Bléomycine

La bléomycine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques, produit par une souche de Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, antibiotiques cytotoxiques). Le RCP indique que son mécanisme d’action n’est pas encore clairement élucidé ; elle agit essentiellement en provoquant des cassures simple-brin dans l’ADN double-brin.

Mécanisme d’action

• Cassures des brins d’ADN : le principal mode d’action est le clivage de l’ADN. Dans les études de laboratoire, il dépend de l’oxygène et des ions métalliques : on pense que la bléomycine fixe le fer et forme un complexe qui réagit avec l’oxygène pour produire des radicaux libres qui coupent l’ADN.
• Inhibition de la synthèse : la synthèse de l’ADN est le processus principalement inhibé ; à fortes concentrations, la synthèse de l’ARN et celle des protéines sont également supprimées (DrugBank).
• Cycle cellulaire : la plupart des médicaments antitumoraux de type antibiotique agissent à n’importe quelle phase du cycle cellulaire, alors que la bléomycine exerce ses principaux effets pendant les phases G2 et M (DrugBank).
• Effets sur la moelle et l’immunité : le RCP note que le médicament a peu d’effet myélosuppresseur ou immunosuppresseur.

Pharmacocinétique

• Distribution : la bléomycine diffuse rapidement dans tous les tissus, où elle est dégradée plus ou moins rapidement selon le tissu. La demi-vie de distribution est d’environ 25 minutes et le volume de distribution d’environ 17,5 l/m². DrugBank indique une liaison aux protéines plasmatiques d’environ 1 %.
• Injection intramusculaire : le pic plasmatique est un peu plus faible et survient environ 3 heures après l’injection ; les paramètres d’élimination sont les mêmes qu’après administration intraveineuse.
• Élimination : la demi-vie d’élimination est d’environ 4 heures. Les reins éliminent la majeure partie de la dose (clairance rénale d’environ 23 ml/min/m²), et 50–70 % se retrouvent dans les urines.
• Insuffisance rénale : chez les patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère, il a été rapporté que moins de 20 % d’une dose se retrouvaient dans les urines (DrugBank). Le RCP recommande de réduire les doses lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.

La bléomycine est indiquée dans les cas suivants, que le RCP énumère sans autre précision :

• Carcinomes épidermoïdes.
• Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
• Carcinomes testiculaires.

La dose, la voie et le schéma suivent le protocole décidé pour la tumeur concernée.

• Hypersensibilité à la bléomycine (la substance active) ou à l’un des excipients.
• Insuffisance respiratoire sévère.
• Grossesse ou allaitement.
• Association avec un vaccin vivant atténué, pendant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.
• Association avec le brentuximab.

La toxicité pulmonaire est l’effet indésirable le plus important de la bléomycine. Le RCP indique la plupart des autres réactions avec une fréquence qui ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

Très fréquents (≥1/10) : toxicité pulmonaire, y compris pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire (chacune étant aussi classée parmi les effets fréquents), pouvant être potentiellement mortelle.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : réactions d’hypersensibilité (telles que des éruptions cutanées) ; nausées ; vomissements ; mucite.

Fréquence indéterminée : anaphylaxie ou choc anaphylactique potentiellement mortels, réactions anaphylactoïdes et idiosyncrasiques ; lésions cutanéomuqueuses qui régressent spontanément à l’arrêt du traitement, pigmentation cutanée (érythème flagellé), chute de cheveux réversible (dans 10–15 % des cas), éruptions cutanées toxiques ; sclérodermie ; aménorrhée et azoospermie ; événements thromboemboliques artériels (tels qu’infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ischémique) et événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), parfois mortels ; syndrome de Raynaud pouvant évoluer vers une nécrose ; diarrhée, iléus paralytique, ulcères gastro-intestinaux (duodénaux, du gros intestin ou rectaux, gastriques), dysphagie, anorexie, douleurs abdominales ou épigastriques, stomatite ; microangiopathie thrombotique potentiellement mortelle (y compris syndrome hémolytique et urémique) et toxicité médullaire ; nécrose au site d’injection et réactions fébriles que les antihistaminiques atténuent.

La fibrose pulmonaire est la réaction la plus importante. Elle est cumulative et apparaît habituellement après une dose totale de 300 mg ou plus, ou plus tôt chez les patients à risque : ceux de plus de 70 ans, ayant eu une radiothérapie pulmonaire antérieure, une fonction rénale altérée, une maladie pulmonaire préexistante, ou exposés à une forte concentration d’oxygène (par exemple au cours d’une anesthésie). La toxicité provoque des symptômes dans 10 % des cas et est mortelle dans 1 %. Elle est moins marquée lorsque la bléomycine est administrée en perfusion intraveineuse continue, et certaines associations augmentent le risque (le protocole M-BACOD, dans lequel la vincristine semble augmenter la toxicité). Une surveillance clinique et de la fonction pulmonaire régulière est nécessaire, car une fibrose peut exceptionnellement survenir à de faibles doses cumulées.

La bléomycine partage les interactions que le RCP indique pour les médicaments cytotoxiques en général, et en a quelques-unes qui lui sont propres.

• Vaccins vivants atténués (contre-indiqués) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle, pendant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.
• Brentuximab (contre-indiqué) : augmentation de la toxicité pulmonaire.
• Phénytoïne et fosphénytoïne (déconseillées) : le cytotoxique peut diminuer l’absorption de la phénytoïne et ainsi exposer à un risque de convulsions, ou la phénytoïne peut accélérer le métabolisme hépatique du cytotoxique, augmentant sa toxicité ou diminuant son effet.
• Olaparib : avec d’autres antitumoraux tels que la bléomycine, il peut augmenter le risque de myélosuppression ; à utiliser avec précaution.
• Vincristine : renforce l’activité de la bléomycine.
• Autres antitumoraux et oxygène : le cisplatine, le cyclophosphamide, la carmustine, la gemcitabine et les taxanes, et/ou l’administration d’oxygène, sont des facteurs importants pouvant augmenter l’incidence et la sévérité de la toxicité pulmonaire, telle que la pneumopathie interstitielle ou la fibrose pulmonaire.
• Flucytosine : augmentation du risque de toxicité hématologique.
• Antivitamines K : le risque thrombotique et hémorragique est plus élevé dans les maladies tumorales et une interaction avec la chimiothérapie est possible ; contrôler l’INR plus fréquemment.
• Immunosuppresseurs (tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le tacrolimus, le temsirolimus, le sirolimus) : immunosuppression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif ; à prendre en compte.
• Agents néphrotoxiques tels que le cisplatine : altèrent l’élimination de la bléomycine.

La bléomycine est un médicament cytotoxique administré par injection ou perfusion parentérale à l’hôpital, selon le protocole décidé pour la tumeur concernée. 15 mg d’activité de bléomycine correspondent à 15 000 unités internationales (UI). Le RCP donne des instructions distinctes pour la préparation de la solution à usage intraveineux.

Dose recommandée

• Dose habituelle : généralement 10–20 mg/m² une à deux fois par semaine, par injection intraveineuse directe ou perfusion intraveineuse continue, ou par injection intramusculaire, voire sous-cutanée.
• Limite cumulée : jusqu’à une dose cumulée totale de 300 mg, qu’il est conseillé de ne pas dépasser.
• Adaptation : la dose, la voie et la fréquence des injections peuvent être modifiées selon le protocole décidé pour la tumeur. La toxicité pulmonaire est moindre avec la perfusion continue.

Insuffisance rénale

Les données sont limitées. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min, le RCP recommande de réduire la dose au pourcentage suivant de la dose habituelle :

• 50 ml/min ou plus : 100 %
• 40 à 50 ml/min : 70 %
• 30 à 40 ml/min : 60 %
• 20 à 30 ml/min : 55 %
• 10 à 20 ml/min : 45 %
• 5 à 10 ml/min : 40 %

Autres populations particulières

• Sujets âgés : aucune dose distincte n’est donnée, mais les patients de plus de 70 ans ont un risque plus élevé de toxicité pulmonaire mortelle (voir Précautions particulières).
• Insuffisance hépatique et enfants : les rubriques du RCP examinées ne donnent aucune recommandation spécifique ; se reporter au RCP complet.

Toxicité pulmonaire

La toxicité pulmonaire est la toxicité dose-limitante de la bléomycine et elle est dose-dépendante. Le RCP donne ces mises en garde :

• À utiliser avec prudence chez les patients présentant une infection pulmonaire ou une fonction pulmonaire préalablement altérée, et chez les patients ayant reçu une radiothérapie, en particulier thoracique.
• Le risque de toxicité pulmonaire mortelle est augmenté chez les patients âgés (plus de 70 ans), chez les patients atteints d’insuffisance rénale, et chez ceux recevant des doses supérieures aux doses recommandées, une irradiation pulmonaire concomitante ou antérieure, de l’oxygène concomitant ou une chimiothérapie concomitante.
• Une surveillance étroite de la fonction pulmonaire est nécessaire. En cas de complications pulmonaires (dyspnée, essoufflement, toux sèche), la bléomycine doit être interrompue et un traitement approprié instauré.
• L’état du tissu pulmonaire doit être vérifié régulièrement afin de détecter tout risque de fibrose. La prévention nécessite une surveillance clinique et de la fonction respiratoire régulière, et une fibrose peut exceptionnellement survenir à de faibles doses cumulées.
• Si l’anesthésie nécessite une assistance ventilatoire, éviter la ventilation à l’oxygène pur, qui augmente le risque de toxicité pulmonaire (fibrose en particulier).

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques artériels (tels qu’infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ischémique) et veineux (tels que thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), parfois mortels, ont été rapportés, généralement lorsque la bléomycine était associée à d’autres médicaments anticancéreux. Les patients doivent contacter immédiatement leur médecin s’ils remarquent des symptômes.

Troubles sanguins, allergie et toxicité gastro-intestinale

• Une leucémie aiguë myéloïde et un syndrome myélodysplasique ont été rapportés chez des patients ayant reçu de la bléomycine avec d’autres agents anticancéreux.
• En cas de microangiopathie thrombotique (y compris syndrome hémolytique et urémique), arrêter immédiatement la bléomycine et instaurer rapidement un traitement.
• En cas de réactions allergiques, anaphylactoïdes ou idiosyncrasiques graves, arrêter immédiatement la bléomycine, car elles peuvent être mortelles.
• Les symptômes gastro-intestinaux peuvent être des signes précoces d’une toxicité gastro-intestinale grave.

Insuffisance rénale

À utiliser avec prudence lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min. Surveiller étroitement la fonction rénale et adapter la dose si nécessaire.

Vaccins vivants

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués pendant le traitement par la bléomycine. Ils doivent être administrés au moins 4 semaines avant un traitement immunosuppresseur, et la vaccination après la bléomycine ne doit pas commencer avant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement immunosuppresseur.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : la bléomycine étant génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter toute grossesse pendant le traitement et pendant 6 mois après son arrêt. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace et ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant 3 mois après son arrêt.
• Grossesse : contre-indiquée. Il n’existe pas de données pertinentes chez la femme enceinte, et les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction.
• Allaitement : contre-indiqué. Le passage dans le lait maternel est inconnu et un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.
• Fertilité : les données sont limitées, et des cas d’azoospermie ont été rapportés chez l’homme. Les patients des deux sexes qui envisagent d’avoir un enfant doivent demander conseil sur la conservation du sperme et/ou un conseil génétique avant le traitement.

Excipients

Aucun excipient n’est mentionné dans le RCP (rubrique 6.1 : sans objet).

Effet sur la conduite

Certains effets indésirables peuvent affecter indirectement l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Conserver la poudre à 2–8 °C avant reconstitution. Après reconstitution, la solution peut être conservée pendant 24 heures à 2–8 °C. Produit réfrigéré, il doit rester dans la chaîne du froid pendant le transport et le stockage. Les flacons sont en verre incolore de type I (6 ml ou 10 ml), avec un bouchon en butyle gris et une capsule en aluminium avec une surcapsule en polypropylène, en boîtes de 1 ou 10 flacons.

3 ans avant reconstitution. Après reconstitution : 24 heures à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La bléomycine est une injection cytotoxique administrée à l’hôpital dans le cadre d’un protocole de traitement ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Elle doit être conservée à 2–8 °C, elle voyage donc dans des conditions de chaîne du froid.