Bleomycyna

Bleomycyna jest cytostatycznym lekiem przeciwnowotworowym z grupy antybiotyków, wytwarzanym przez szczep Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, antybiotyki cytotoksyczne). Zgodnie z SmPC mechanizm jej działania nie został jeszcze jednoznacznie wyjaśniony; działa zasadniczo przez powodowanie pęknięć pojedynczej nici w dwuniciowym DNA.

Mechanizm działania

• Pęknięcia nici DNA: głównym sposobem działania jest cięcie DNA. W badaniach laboratoryjnych zależy ono od tlenu i jonów metali: uważa się, że bleomycyna wiąże żelazo, tworząc kompleks, który reaguje z tlenem, wytwarzając wolne rodniki przecinające DNA.
• Hamowanie syntezy: procesem hamowanym głównie jest synteza DNA; w dużych stężeniach hamowana jest również synteza RNA i białek (DrugBank).
• Cykl komórkowy: większość leków przeciwnowotworowych typu antybiotyków działa w dowolnej fazie cyklu komórkowego, natomiast bleomycyna wywiera główne działanie w fazach G2 i M (DrugBank).
• Wpływ na szpik i układ odpornościowy: SmPC wskazuje, że lek wykazuje niewielkie działanie mielosupresyjne lub immunosupresyjne.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: bleomycyna szybko przenika do wszystkich tkanek, w których ulega szybszemu lub wolniejszemu rozkładowi w zależności od tkanki. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi około 25 minut, a objętość dystrybucji około 17,5 l/m². DrugBank podaje wiązanie z białkami osocza wynoszące około 1%.
• Wstrzyknięcie domięśniowe: szczyt stężenia w osoczu jest nieco niższy i występuje około 3 godzin po wstrzyknięciu; parametry eliminacji są takie same jak po podaniu dożylnym.
• Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin. Nerki wydalają większość dawki (klirens nerkowy około 23 ml/min/m²), a 50–70% pojawia się w moczu.
• Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z umiarkowanie ciężką niewydolnością nerek zgłaszano, że w moczu pojawiało się mniej niż 20% dawki (DrugBank). SmPC zaleca zmniejszenie dawek, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min.

Bleomycyna jest wskazana w następujących przypadkach, które SmPC podaje bez dalszych zastrzeżeń:

• Raki płaskonabłonkowe.
• Chłoniaki Hodgkina i nieziarnicze.
• Raki jądra.

Dawka, droga podania i schemat zależą od protokołu ustalonego dla danego nowotworu.

• Nadwrażliwość na bleomycynę (substancję czynną) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężka niewydolność oddechowa.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Skojarzenie z żywą atenuowaną szczepionką, w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu chemioterapii.
• Skojarzenie z brentuksymabem.

Toksyczność płucna jest najważniejszym działaniem niepożądanym bleomycyny. SmPC podaje większość pozostałych reakcji z częstością, której nie można określić na podstawie dostępnych danych.

Bardzo częste (≥1/10): toksyczność płucna, w tym śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc (każde z nich klasyfikowane także jako częste), która może być potencjalnie śmiertelna.

Częste (≥1/100 do <1/10): reakcje nadwrażliwości (takie jak wysypki); nudności; wymioty; zapalenie błon śluzowych.

Częstość nieznana: potencjalnie śmiertelna anafilaksja lub wstrząs anafilaktyczny, reakcje rzekomoanafilaktyczne i idiosynkrazyjne; zmiany skórno-śluzówkowe, które ustępują samoistnie po zakończeniu leczenia, przebarwienia skóry (rumień biczowaty), odwracalne wypadanie włosów (w 10–15% przypadków), toksyczne wysypki skórne; twardzina; brak miesiączki i azoospermia; tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (takie jak zawał mięśnia sercowego i udar niedokrwienny mózgu) oraz żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna), czasem śmiertelne; zespół Raynauda, który może prowadzić do martwicy; biegunka, niedrożność porażenna jelit, owrzodzenia przewodu pokarmowego (dwunastnicy, jelita grubego lub odbytnicy, żołądka), dysfagia, jadłowstręt, ból brzucha lub w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej; potencjalnie śmiertelna mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy) i toksyczność dla szpiku kostnego; martwica w miejscu wstrzyknięcia i reakcje gorączkowe łagodzone przez leki przeciwhistaminowe.

Zwłóknienie płuc jest najważniejszą reakcją. Ma charakter kumulacyjny i zwykle pojawia się po dawce całkowitej 300 mg lub większej, albo wcześniej u pacjentów z grupy ryzyka: w wieku powyżej 70 lat, po wcześniejszej radioterapii płuc, z zaburzoną czynnością nerek, z istniejącą wcześniej chorobą płuc lub narażonych na wysokie stężenie tlenu (na przykład podczas znieczulenia). Toksyczność powoduje objawy w 10% przypadków i jest śmiertelna w 1%. Jest mniej nasilona, gdy bleomycynę podaje się w ciągłym wlewie dożylnym, a niektóre skojarzenia zwiększają ryzyko (protokół M-BACOD, w którym winkrystyna wydaje się zwiększać toksyczność). Konieczne jest regularne monitorowanie kliniczne i czynności płuc, ponieważ zwłóknienie może wyjątkowo wystąpić przy niskich dawkach skumulowanych.

Bleomycyna ma wspólne interakcje, które SmPC podaje dla leków cytotoksycznych w ogóle, oraz kilka własnych.

• Żywe atenuowane szczepionki (przeciwwskazane): ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby poszczepiennej, w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu chemioterapii.
• Brentuksymab (przeciwwskazany): zwiększona toksyczność płucna.
• Fenytoina i fosfenytoina (niezalecane): lek cytotoksyczny może zmniejszać wchłanianie fenytoiny i w ten sposób grozić drgawkami, albo fenytoina może przyspieszać wątrobowy metabolizm leku cytotoksycznego, zwiększając jego toksyczność lub zmniejszając jego działanie.
• Olaparyb: z innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak bleomycyna, może zwiększać ryzyko mielosupresji; stosować ostrożnie.
• Winkrystyna: nasila działanie bleomycyny.
• Inne leki przeciwnowotworowe i tlen: cisplatyna, cyklofosfamid, karmustyna, gemcytabina i taksany, i/lub podawanie tlenu są ważnymi czynnikami, które mogą zwiększać częstość i nasilenie toksyczności płucnej, takiej jak śródmiąższowe zapalenie płuc lub zwłóknienie płuc.
• Flucytozyna: zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej.
• Antagoniści witaminy K: ryzyko zakrzepowe i krwotoczne jest większe w chorobie nowotworowej i możliwa jest interakcja z chemioterapią; kontrolować INR częściej.
• Leki immunosupresyjne (takie jak cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, temsyrolimus, syrolimus): nadmierna immunosupresja z ryzykiem zespołu limfoproliferacyjnego; należy to uwzględnić.
• Leki nefrotoksyczne, takie jak cisplatyna: zaburzają eliminację bleomycyny.

Bleomycyna jest lekiem cytotoksycznym podawanym w szpitalu w postaci wstrzyknięcia lub wlewu pozajelitowego, zgodnie z protokołem ustalonym dla danego nowotworu. 15 mg aktywności bleomycyny odpowiada 15 000 jednostek międzynarodowych (j.m.). SmPC zawiera oddzielne instrukcje przygotowania roztworu do podania dożylnego.

Zalecana dawka

• Zwykła dawka: zazwyczaj 10–20 mg/m² raz lub dwa razy w tygodniu, we wstrzyknięciu dożylnym bezpośrednim lub ciągłym wlewie dożylnym, albo we wstrzyknięciu domięśniowym, a nawet podskórnym.
• Limit skumulowany: do całkowitej dawki skumulowanej 300 mg, której zaleca się nie przekraczać.
• Dostosowanie: dawka, droga podania i częstość wstrzyknięć mogą być zmieniane zgodnie z protokołem ustalonym dla nowotworu. Toksyczność płucna jest mniejsza przy ciągłym wlewie.

Zaburzenia czynności nerek

Dane są ograniczone. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min SmPC zaleca zmniejszenie dawki do następującego odsetka zwykłej dawki:

• 50 ml/min lub więcej: 100%
• 40 do 50 ml/min: 70%
• 30 do 40 ml/min: 60%
• 20 do 30 ml/min: 55%
• 10 do 20 ml/min: 45%
• 5 do 10 ml/min: 40%

Inne szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie podano oddzielnej dawki, ale pacjenci powyżej 70 lat mają większe ryzyko śmiertelnej toksyczności płucnej (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Zaburzenia czynności wątroby i dzieci: w przejrzanych punktach SmPC nie podano szczególnych zaleceń; należy zapoznać się z pełną treścią SmPC.

Toksyczność płucna

Toksyczność płucna jest toksycznością ograniczającą dawkę bleomycyny i zależy od dawki. SmPC podaje następujące ostrzeżenia:

• Stosować ostrożnie u pacjentów z zakażeniem płuc lub wcześniej zaburzoną czynnością płuc oraz u pacjentów, którzy przeszli radioterapię, szczególnie klatki piersiowej.
• Ryzyko śmiertelnej toksyczności płucnej jest zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat), u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób otrzymujących dawki większe niż zalecane, jednoczesne lub wcześniejsze napromienianie płuc, jednoczesne podawanie tlenu lub jednoczesną chemioterapię.
• Wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności płuc. W razie wystąpienia powikłań płucnych (duszność, krótki oddech, suchy kaszel) należy przerwać podawanie bleomycyny i zastosować odpowiednie leczenie.
• Stan tkanki płucnej należy regularnie kontrolować w celu wykrycia ewentualnego ryzyka zwłóknienia. Zapobieganie wymaga regularnego monitorowania klinicznego i czynności oddechowej, a zwłóknienie może wyjątkowo wystąpić przy niskich dawkach skumulowanych.
• Jeśli znieczulenie wymaga wspomagania wentylacji, należy unikać wentylacji czystym tlenem, który zwiększa ryzyko toksyczności płucnej (w szczególności zwłóknienia).

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zgłaszano tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (takie jak zawał mięśnia sercowego i udar niedokrwienny mózgu) oraz żylne (takie jak zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna), czasem śmiertelne, na ogół gdy bleomycynę skojarzono z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zauważą objawy.

Zaburzenia krwi, alergia i toksyczność dla przewodu pokarmowego

• Ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny były zgłaszane u pacjentów otrzymujących bleomycynę z innymi lekami przeciwnowotworowymi.
• W mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespole hemolityczno-mocznicowym) należy natychmiast przerwać podawanie bleomycyny i niezwłocznie rozpocząć leczenie.
• W ciężkich reakcjach alergicznych, rzekomoanafilaktycznych lub idiosynkrazyjnych należy natychmiast przerwać podawanie bleomycyny, ponieważ mogą być śmiertelne.
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności dla przewodu pokarmowego.

Zaburzenia czynności nerek

Stosować ostrożnie, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min. Ściśle monitorować czynność nerek i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Żywe szczepionki

Żywe atenuowane szczepionki są przeciwwskazane w trakcie leczenia bleomycyną. Należy je podać co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem immunosupresyjnym, a szczepienie po bleomycynie nie może się rozpocząć wcześniej niż co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia immunosupresyjnego.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ bleomycyna jest genotoksyczna, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję i unikać ciąży w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję i nie począć dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: przeciwwskazana. Brak istotnych danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazują toksyczny wpływ na reprodukcję.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane. Przenikanie do mleka kobiecego nie jest znane i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia.
• Płodność: dane są ograniczone, a u mężczyzn zgłaszano przypadki azoospermii. Pacjenci obu płci, którzy zamierzają mieć dziecko, powinni przed leczeniem zasięgnąć porady w sprawie zabezpieczenia nasienia i/lub poradnictwa genetycznego.

Substancje pomocnicze

W SmPC nie wymieniono żadnych substancji pomocniczych (punkt 6.1: nie dotyczy).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Niektóre działania niepożądane mogą pośrednio wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Proszek przechowywać w temperaturze 2–8 °C przed rekonstytucją. Po rekonstytucji roztwór można przechowywać przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C. Jako produkt wymagający chłodzenia musi pozostawać w łańcuchu chłodniczym podczas transportu i przechowywania. Fiolki są wykonane z bezbarwnego szkła typu I (6 ml lub 10 ml) z szarym korkiem butylowym i aluminiowym kapslem z nakładką z polipropylenu, w pudełkach po 1 lub 10 fiolek.

3 lata przed rekonstytucją. Po rekonstytucji: 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx). Bleomycyna jest cytotoksycznym lekiem do wstrzykiwań podawanym w szpitalu w ramach protokołu leczenia, dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają. Musi być przechowywana w temperaturze 2–8 °C, dlatego jest transportowana w warunkach łańcucha chłodniczego.