Блеомицин

Блеомицин — цитостатическое противоопухолевое средство из группы антибиотиков, вырабатываемое штаммом Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, цитотоксические антибиотики). Согласно SmPC, механизм его действия до сих пор чётко не выяснен; он действует главным образом, вызывая одноцепочечные разрывы в двухцепочечной ДНК.

Механизм действия

• Разрывы цепей ДНК: основной способ действия — расщепление ДНК. В лабораторных исследованиях это зависит от кислорода и ионов металлов: считается, что блеомицин связывает железо, образуя комплекс, который реагирует с кислородом с образованием свободных радикалов, разрезающих ДНК.
• Подавление синтеза: в основном подавляется синтез ДНК; в высоких концентрациях подавляется также синтез РНК и белков (DrugBank).
• Клеточный цикл: большинство противоопухолевых препаратов антибиотического типа действуют в любой фазе клеточного цикла, тогда как основное действие блеомицина приходится на фазы G2 и M (DrugBank).
• Влияние на костный мозг и иммунитет: в SmPC отмечено, что препарат оказывает слабое миелосупрессивное или иммуносупрессивное действие.

Фармакокинетика

• Распределение: блеомицин быстро распределяется во всех тканях, где разрушается быстрее или медленнее в зависимости от ткани. Период полураспределения составляет около 25 минут, а объём распределения — около 17,5 л/м². DrugBank приводит связывание с белками плазмы около 1%.
• Внутримышечная инъекция: пик концентрации в плазме несколько ниже и наступает примерно через 3 часа после инъекции; параметры выведения такие же, как после внутривенного введения.
• Выведение: период полувыведения составляет около 4 часов. Почки выводят большую часть дозы (почечный клиренс около 23 мл/мин/м²), и 50–70% обнаруживается в моче.
• Нарушение функции почек: у пациентов с умеренно тяжёлой почечной недостаточностью сообщалось, что с мочой выводилось менее 20% дозы (DrugBank). SmPC рекомендует снижать дозы при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин.

Блеомицин показан в следующих случаях, которые SmPC перечисляет без дополнительных уточнений:

• Плоскоклеточные карциномы.
• Лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы.
• Карциномы яичка.

Доза, путь введения и схема определяются протоколом, принятым для соответствующей опухоли.

• Гиперчувствительность к блеомицину (действующему веществу) или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжёлая дыхательная недостаточность.
• Беременность или грудное вскармливание.
• Сочетание с живой аттенуированной вакциной во время лечения и в течение как минимум шести месяцев после прекращения химиотерапии.
• Сочетание с брентуксимабом.

Лёгочная токсичность — наиболее важный побочный эффект блеомицина. Большинство других реакций SmPC перечисляет с частотой, которую нельзя оценить по имеющимся данным.

Очень частые (≥1/10): лёгочная токсичность, включая интерстициальное заболевание лёгких и фиброз лёгких (каждое из которых также отнесено к частым), которая может быть потенциально смертельной.

Частые (≥1/100 до <1/10): реакции гиперчувствительности (например, сыпь); тошнота; рвота; мукозит.

Частота неизвестна: потенциально смертельные анафилаксия или анафилактический шок, анафилактоидные и идиосинкразические реакции; слизисто-кожные поражения, которые самопроизвольно регрессируют после прекращения лечения, пигментация кожи (флагеллятная эритема), обратимое выпадение волос (в 10–15% случаев), токсическая кожная сыпь; склеродермия; аменорея и азооспермия; артериальные тромбоэмболические явления (такие как инфаркт миокарда и ишемический инсульт) и венозные тромбоэмболические явления (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии), иногда со смертельным исходом; синдром Рейно, который может прогрессировать до некроза; диарея, паралитическая кишечная непроходимость, язвы желудочно-кишечного тракта (двенадцатиперстной, толстой или прямой кишки, желудка), дисфагия, анорексия, боль в животе или в эпигастрии, стоматит; потенциально смертельная тромботическая микроангиопатия (включая гемолитико-уремический синдром) и костномозговая токсичность; некроз в месте инъекции и лихорадочные реакции, которые ослабляются антигистаминными препаратами.

Фиброз лёгких — наиболее важная реакция. Он носит кумулятивный характер и обычно возникает после общей дозы 300 мг и более, либо раньше у пациентов группы риска: старше 70 лет, с предшествующей лучевой терапией лёгких, нарушенной функцией почек, ранее существовавшим заболеванием лёгких или воздействием высокой концентрации кислорода (например, во время анестезии). Токсичность вызывает симптомы в 10% случаев и заканчивается смертельным исходом в 1%. Она менее выражена, когда блеомицин вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, а некоторые сочетания повышают риск (протокол M-BACOD, в котором винкристин, по-видимому, усиливает токсичность). Необходим регулярный клинический контроль и контроль функции лёгких, поскольку фиброз в исключительных случаях может возникать и при низких кумулятивных дозах.

Блеомицин имеет те взаимодействия, которые SmPC указывает для цитотоксических препаратов в целом, а также некоторые собственные.

• Живые аттенуированные вакцины (противопоказаны): риск смертельного генерализованного вакцинального заболевания во время лечения и в течение как минимум шести месяцев после прекращения химиотерапии.
• Брентуксимаб (противопоказан): повышенная лёгочная токсичность.
• Фенитоин и фосфенитоин (не рекомендуются): цитотоксический препарат может снижать всасывание фенитоина и тем самым создавать риск судорог, либо фенитоин может ускорять печёночный метаболизм цитотоксического препарата, повышая его токсичность или снижая его эффект.
• Олапариб: с другими противоопухолевыми средствами, такими как блеомицин, может повышать риск миелосупрессии; применять с осторожностью.
• Винкристин: усиливает действие блеомицина.
• Другие противоопухолевые средства и кислород: цисплатин, циклофосфамид, кармустин, гемцитабин и таксаны и/или введение кислорода являются важными факторами, которые могут повышать частоту и тяжесть лёгочной токсичности, такой как интерстициальная пневмония или фиброз лёгких.
• Флуцитозин: повышенный риск гематологической токсичности.
• Антагонисты витамина K: тромботический и геморрагический риск выше при опухолевых заболеваниях, и возможно взаимодействие с химиотерапией; чаще контролировать МНО.
• Иммунодепрессанты (такие как циклоспорин, эверолимус, такролимус, темсиролимус, сиролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома; следует учитывать.
• Нефротоксичные препараты, такие как цисплатин: нарушают выведение блеомицина.

Блеомицин — цитотоксический препарат, который вводят в виде парентеральной инъекции или инфузии в больнице по протоколу, принятому для соответствующей опухоли. 15 мг активности блеомицина соответствуют 15 000 международным единицам (МЕ). SmPC содержит отдельные указания по приготовлению раствора для внутривенного применения.

Рекомендуемая доза

• Обычная доза: как правило, 10–20 мг/м² один или два раза в неделю путём прямой внутривенной инъекции или непрерывной внутривенной инфузии либо внутримышечной или даже подкожной инъекции.
• Кумулятивный предел: до общей кумулятивной дозы 300 мг, которую рекомендуется не превышать.
• Адаптация: доза, путь введения и частота инъекций могут изменяться в соответствии с протоколом, принятым для опухоли. Лёгочная токсичность ниже при непрерывной инфузии.

Нарушение функции почек

Данные ограничены. У пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин SmPC рекомендует снижать дозу до следующего процента от обычной дозы:

• 50 мл/мин и более: 100%
• от 40 до 50 мл/мин: 70%
• от 30 до 40 мл/мин: 60%
• от 20 до 30 мл/мин: 55%
• от 10 до 20 мл/мин: 45%
• от 5 до 10 мл/мин: 40%

Другие особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: отдельная доза не указана, но у пациентов старше 70 лет выше риск смертельной лёгочной токсичности (см. Особые указания).
• Нарушение функции печени и дети: в просмотренных разделах SmPC нет специальных рекомендаций; обратитесь к полному тексту SmPC.

Лёгочная токсичность

Лёгочная токсичность является дозолимитирующей токсичностью блеомицина и зависит от дозы. SmPC содержит следующие предупреждения:

• Применять с осторожностью у пациентов с инфекцией лёгких или ранее нарушенной функцией лёгких, а также у пациентов, которым проводилась лучевая терапия, особенно на область грудной клетки.
• Риск смертельной лёгочной токсичности повышен у пожилых пациентов (старше 70 лет), у пациентов с нарушением функции почек и у получающих дозы выше рекомендованных, сопутствующее или предшествующее облучение лёгких, сопутствующий кислород или сопутствующую химиотерапию.
• Требуется тщательный контроль функции лёгких. При возникновении лёгочных осложнений (одышка, нехватка воздуха, сухой кашель) блеомицин необходимо прервать и назначить соответствующее лечение.
• Состояние лёгочной ткани следует регулярно проверять для выявления любого риска фиброза. Профилактика требует регулярного клинического контроля и контроля функции дыхания, а фиброз в исключительных случаях может возникать и при низких кумулятивных дозах.
• Если для анестезии требуется вентиляционная поддержка, следует избегать вентиляции чистым кислородом, который повышает риск лёгочной токсичности (в частности, фиброза).

Тромбоэмболические явления

Сообщалось об артериальных тромбоэмболических явлениях (таких как инфаркт миокарда и ишемический инсульт) и венозных (таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии), иногда со смертельным исходом, как правило при сочетании блеомицина с другими противоопухолевыми препаратами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они заметят симптомы.

Нарушения со стороны крови, аллергия и желудочно-кишечная токсичность

• У пациентов, получавших блеомицин с другими противоопухолевыми средствами, сообщалось об остром миелоидном лейкозе и миелодиспластическом синдроме.
• При тромботической микроангиопатии (включая гемолитико-уремический синдром) следует немедленно прекратить введение блеомицина и срочно начать лечение.
• При тяжёлых аллергических, анафилактоидных или идиосинкразических реакциях следует немедленно прекратить введение блеомицина, так как они могут закончиться смертью.
• Желудочно-кишечные симптомы могут быть ранними признаками тяжёлой желудочно-кишечной токсичности.

Нарушение функции почек

Применять с осторожностью при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин. Тщательно контролировать функцию почек и при необходимости корректировать дозу.

Живые вакцины

Живые аттенуированные вакцины противопоказаны во время лечения блеомицином. Их следует вводить как минимум за 4 недели до иммуносупрессивной терапии, а вакцинацию после блеомицина нельзя начинать раньше чем через 6 месяцев после прекращения иммуносупрессивной терапии.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку блеомицин генотоксичен, женщины с сохранённой репродуктивной способностью должны использовать эффективную контрацепцию и избегать беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Мужчины должны использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после его прекращения.
• Беременность: противопоказано. Значимых данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показывают репродуктивную токсичность.
• Грудное вскармливание: противопоказано. Проникновение в грудное молоко неизвестно, и риск для младенца исключить нельзя.
• Фертильность: данные ограничены, у мужчин сообщалось о случаях азооспермии. Пациентам обоего пола, планирующим иметь ребёнка, следует до лечения получить консультацию о сохранении спермы и/или генетическое консультирование.

Вспомогательные вещества

В SmPC вспомогательные вещества не указаны (раздел 6.1: неприменимо).

Влияние на управление транспортными средствами

Некоторые побочные эффекты могут косвенно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Порошок хранить при 2–8 °C до восстановления. После восстановления раствор можно хранить 24 часа при 2–8 °C. Как охлаждаемый препарат он должен оставаться в холодовой цепи при транспортировке и хранении. Флаконы — из бесцветного стекла типа I (6 мл или 10 мл) с серой бутиловой пробкой и алюминиевым колпачком с полипропиленовой защитной крышкой, в коробках по 1 или 10 флаконов.

3 года до восстановления. После восстановления: 24 часа при 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx). Блеомицин — цитотоксический препарат для инъекций, вводимый в больнице в рамках протокола лечения, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит. Его необходимо хранить при 2–8 °C, поэтому он перевозится в условиях холодовой цепи.