Bleomycine

Bleomycine is een cytostatisch antineoplastisch middel uit de familie van de antibiotica, geproduceerd door een stam van Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, cytotoxische antibiotica). Volgens de SmPC is het werkingsmechanisme nog niet duidelijk opgehelderd; het werkt in wezen door enkelstrengsbreuken in dubbelstrengs-DNA te veroorzaken.

Werkingsmechanisme

• DNA-strengbreuken: de belangrijkste werking is splitsing van het DNA. In laboratoriumonderzoek is dit afhankelijk van zuurstof en metaalionen: er wordt aangenomen dat bleomycine ijzer bindt en een complex vormt dat met zuurstof reageert tot vrije radicalen die het DNA doorknippen.
• Remming van de synthese: de DNA-synthese is het proces dat vooral wordt geremd; bij hoge concentraties worden ook de RNA- en de eiwitsynthese onderdrukt (DrugBank).
• Celcyclus: de meeste antitumorgeneesmiddelen van het antibioticatype werken in elke fase van de celcyclus, terwijl bleomycine zijn belangrijkste effecten heeft in de G2- en M-fase (DrugBank).
• Effecten op het beenmerg en het immuunsysteem: de SmPC vermeldt dat het geneesmiddel weinig myelosuppressieve of immunosuppressieve werking heeft.

Farmacokinetiek

• Distributie: bleomycine verspreidt zich snel naar alle weefsels, waar het naargelang het weefsel meer of minder snel wordt afgebroken. De distributiehalfwaardetijd is ongeveer 25 minuten en het distributievolume ongeveer 17,5 l/m². DrugBank vermeldt een plasma-eiwitbinding van ongeveer 1%.
• Intramusculaire injectie: de plasmapiek is iets lager en treedt ongeveer 3 uur na de injectie op; de eliminatieparameters zijn dezelfde als na intraveneuze toediening.
• Eliminatie: de eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 4 uur. De nieren scheiden het grootste deel van de dosis uit (renale klaring ongeveer 23 ml/min/m²), en 50–70% komt in de urine terecht.
• Nierfunctiestoornis: bij patiënten met matig ernstige nierinsufficiëntie werd gemeld dat minder dan 20% van een dosis in de urine werd aangetroffen (DrugBank). De SmPC beveelt verlaagde doses aan wanneer de creatinineklaring lager is dan 50 ml/min.

Bleomycine is geïndiceerd voor het volgende, dat de SmPC zonder nadere kwalificatie vermeldt:

• Plaveiselcelcarcinomen.
• Hodgkin- en non-hodgkinlymfomen.
• Testiscarcinomen.

De dosis, de toedieningsweg en het schema volgen het protocol dat voor de betreffende tumor is vastgesteld.

• Overgevoeligheid voor bleomycine (de werkzame stof) of voor een van de hulpstoffen.
• Ernstige respiratoire insufficiëntie.
• Zwangerschap of borstvoeding.
• Combinatie met een levend verzwakt vaccin, tijdens de behandeling en gedurende ten minste zes maanden nadat de chemotherapie is gestopt.
• Combinatie met brentuximab.

Longtoxiciteit is de belangrijkste bijwerking van bleomycine. De SmPC vermeldt de meeste andere reacties met een frequentie die niet kan worden geschat op basis van de beschikbare gegevens.

Zeer vaak (≥1/10): longtoxiciteit, waaronder interstitiële longziekte en longfibrose (die elk ook als vaak zijn ingedeeld), die potentieel dodelijk kan zijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): overgevoeligheidsreacties (zoals huiduitslag); misselijkheid; braken; mucositis.

Niet bekend: potentieel dodelijke anafylaxie of anafylactische shock, anafylactoïde en idiosyncratische reacties; mucocutane laesies die spontaan verdwijnen wanneer de behandeling wordt gestopt, huidpigmentatie (flagellaat erytheem), reversibel haarverlies (in 10–15% van de gevallen), toxische huiduitslag; sclerodermie; amenorroe en azoöspermie; arteriële trombo-embolische voorvallen (zoals myocardinfarct en ischemische beroerte) en veneuze trombo-embolische voorvallen (diepe veneuze trombose, longembolie), soms dodelijk; syndroom van Raynaud dat kan overgaan in necrose; diarree, paralytische ileus, gastro-intestinale zweren (duodenaal, van de dikke darm of rectaal, gastrisch), dysfagie, anorexie, buik- of bovenbuikpijn, stomatitis; potentieel dodelijke trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch-uremisch syndroom) en beenmergtoxiciteit; necrose op de injectieplaats en koortsreacties die door antihistaminica worden verzwakt.

Longfibrose is de belangrijkste reactie. Deze is cumulatief en treedt gewoonlijk op na een totale dosis van 300 mg of meer, of eerder bij patiënten met een verhoogd risico: patiënten ouder dan 70 jaar, met eerdere radiotherapie van de long, verminderde nierfunctie, bestaande longziekte of blootstelling aan een hoge zuurstofconcentratie (bijvoorbeeld tijdens anesthesie). De toxiciteit veroorzaakt symptomen in 10% van de gevallen en is in 1% dodelijk. Ze is minder uitgesproken wanneer bleomycine als continue intraveneuze infusie wordt gegeven, en sommige combinaties verhogen het risico (het M-BACOD-protocol, waarin vincristine de toxiciteit lijkt te verhogen). Regelmatige klinische controle en controle van de longfunctie is nodig, aangezien fibrose bij uitzondering kan optreden bij lage cumulatieve doses.

Bleomycine deelt de interacties die de SmPC voor cytotoxische geneesmiddelen in het algemeen vermeldt, en heeft er enkele van zichzelf.

• Levend verzwakte vaccins (gecontra-indiceerd): risico op fatale gegeneraliseerde vaccinziekte, tijdens de behandeling en gedurende ten minste zes maanden nadat de chemotherapie is gestopt.
• Brentuximab (gecontra-indiceerd): verhoogde longtoxiciteit.
• Fenytoïne en fosfenytoïne (niet aanbevolen): het cytotoxische middel kan de absorptie van fenytoïne verminderen en zo het risico op convulsies geven, of fenytoïne kan het hepatische metabolisme van het cytotoxische middel versnellen, waardoor de toxiciteit ervan toeneemt of het effect ervan afneemt.
• Olaparib: met andere antitumormiddelen zoals bleomycine kan het het risico op myelosuppressie verhogen; voorzichtig gebruiken.
• Vincristine: versterkt de werking van bleomycine.
• Andere antitumormiddelen en zuurstof: cisplatine, cyclofosfamide, carmustine, gemcitabine en taxanen, en/of de toediening van zuurstof, zijn belangrijke factoren die de incidentie en de ernst van longtoxiciteit zoals interstitiële pneumonie of longfibrose kunnen verhogen.
• Flucytosine: verhoogd risico op hematologische toxiciteit.
• Vitamine K-antagonisten: het trombotische en hemorragische risico is hoger bij tumorziekte en een interactie met chemotherapie is mogelijk; controleer de INR vaker.
• Immunosuppressiva (zoals ciclosporine, everolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus): excessieve immunosuppressie met risico op lymfoproliferatief syndroom; hiermee moet rekening worden gehouden.
• Nefrotoxische middelen zoals cisplatine: verstoren de eliminatie van bleomycine.

Bleomycine is een cytotoxisch geneesmiddel dat in het ziekenhuis wordt toegediend als parenterale injectie of infusie, volgens het protocol dat voor de betreffende tumor is vastgesteld. 15 mg bleomycine-activiteit komt overeen met 15.000 internationale eenheden (IE). De SmPC geeft aparte instructies voor het bereiden van de oplossing voor intraveneus gebruik.

Aanbevolen dosis

• Gebruikelijke dosis: over het algemeen 10–20 mg/m² één- of tweemaal per week, door directe intraveneuze injectie of continue intraveneuze infusie, of door intramusculaire of zelfs subcutane injectie.
• Cumulatieve limiet: tot een totale cumulatieve dosis van 300 mg, die het raadzaam is niet te overschrijden.
• Aanpassing: de dosis, de toedieningsweg en de frequentie van de injecties kunnen worden gewijzigd volgens het protocol dat voor de tumor is vastgesteld. De longtoxiciteit is lager bij continue infusie.

Nierfunctiestoornis

De gegevens zijn beperkt. Bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 ml/min beveelt de SmPC aan de dosis te verlagen tot het volgende percentage van de gebruikelijke dosis:

• 50 ml/min of meer: 100%
• 40 tot 50 ml/min: 70%
• 30 tot 40 ml/min: 60%
• 20 tot 30 ml/min: 55%
• 10 tot 20 ml/min: 45%
• 5 tot 10 ml/min: 40%

Andere speciale patiëntengroepen

• Ouderen: er wordt geen aparte dosis gegeven, maar patiënten ouder dan 70 jaar hebben een hoger risico op fatale longtoxiciteit (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Leverfunctiestoornis en kinderen: de onderzochte rubrieken van de SmPC geven geen specifieke aanbeveling; raadpleeg de volledige SmPC.

Longtoxiciteit

Longtoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit van bleomycine en is dosisafhankelijk. De SmPC geeft de volgende waarschuwingen:

• Voorzichtig gebruiken bij patiënten met een longinfectie of een reeds bestaande verminderde longfunctie, en bij patiënten die radiotherapie hebben gehad, met name op de borst.
• Het risico op fatale longtoxiciteit is verhoogd bij oudere patiënten (ouder dan 70 jaar), bij patiënten met een nierfunctiestoornis en bij patiënten die hogere dan de aanbevolen doses, gelijktijdige of eerdere bestraling van de long, gelijktijdig zuurstof of gelijktijdig chemotherapie krijgen.
• Nauwlettende controle van de longfunctie is vereist. Als er longcomplicaties optreden (dyspneu, kortademigheid, droge hoest), moet bleomycine worden onderbroken en moet passende behandeling worden gegeven.
• De toestand van het longweefsel moet regelmatig worden gecontroleerd om een eventueel risico op fibrose op te sporen. Preventie vereist regelmatige klinische controle en controle van de ademhalingsfunctie, en fibrose kan bij uitzondering optreden bij lage cumulatieve doses.
• Als anesthesie beademingsondersteuning vereist, moet beademing met zuivere zuurstof worden vermeden, omdat dit het risico op longtoxiciteit (met name fibrose) verhoogt.

Trombo-embolische voorvallen

Er zijn arteriële trombo-embolische voorvallen (zoals myocardinfarct en ischemische beroerte) en veneuze voorvallen (zoals diepe veneuze trombose en longembolie), soms fataal, gemeld, over het algemeen wanneer bleomycine werd gecombineerd met andere kankergeneesmiddelen. Patiënten moeten onmiddellijk contact opnemen met hun arts als ze symptomen opmerken.

Bloedaandoeningen, allergie en gastro-intestinale toxiciteit

• Acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld bij patiënten die bleomycine kregen met andere kankergeneesmiddelen.
• Bij trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch-uremisch syndroom) moet bleomycine onmiddellijk worden gestopt en moet snel met behandeling worden begonnen.
• Bij ernstige allergische, anafylactoïde of idiosyncratische reacties moet bleomycine onmiddellijk worden gestopt, aangezien deze fataal kunnen zijn.
• Gastro-intestinale symptomen kunnen vroege tekenen zijn van ernstige gastro-intestinale toxiciteit.

Nierfunctiestoornis

Voorzichtig gebruiken wanneer de creatinineklaring lager is dan 50 ml/min. Controleer de nierfunctie nauwlettend en pas de dosis zo nodig aan.

Levende vaccins

Levend verzwakte vaccins zijn gecontra-indiceerd tijdens behandeling met bleomycine. Ze moeten ten minste 4 weken vóór immunosuppressieve therapie worden gegeven, en vaccinatie na bleomycine mag pas beginnen ten minste 6 maanden nadat de immunosuppressieve therapie is gestopt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: omdat bleomycine genotoxisch is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken en zwangerschap vermijden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden nadat deze is gestopt. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken en geen kind verwekken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden nadat deze is gestopt.
• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Er zijn geen zinvolle gegevens bij zwangere vrouwen, en dierstudies tonen reproductietoxiciteit aan.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd. De uitscheiding in moedermelk is niet bekend en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
• Vruchtbaarheid: de gegevens zijn beperkt, en bij mannen zijn gevallen van azoöspermie gemeld. Patiënten van beide geslachten die een kind willen krijgen, moeten vóór de behandeling advies inwinnen over het bewaren van sperma en/of genetische counseling.

Hulpstoffen

In de SmPC worden geen hulpstoffen vermeld (rubriek 6.1: niet van toepassing).

Effect op de rijvaardigheid

Sommige bijwerkingen kunnen indirect de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.

Bewaar het poeder bij 2–8 °C vóór reconstitutie. Na reconstitutie kan de oplossing 24 uur bij 2–8 °C worden bewaard. Als gekoeld product moet het tijdens transport en opslag in de koude keten blijven. De flacons zijn van kleurloos type I-glas (6 ml of 10 ml) met een grijze butylstop en een aluminium dop met een afdekdop van polypropyleen, in dozen van 1 of 10 flacons.

3 jaar vóór reconstitutie. Na reconstitutie: 24 uur bij 2–8 °C.

Alleen op recept (Rx). Bleomycine is een cytotoxische injectie die in het ziekenhuis wordt toegediend binnen een behandelprotocol, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Het moet bij 2–8 °C worden bewaard en wordt daarom onder koudeketenomstandigheden vervoerd.