Bleomicina

La bleomicina es un antineoplásico citostático de la familia de los antibióticos, producido por una cepa de Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, antibióticos citotóxicos). La ficha técnica indica que su mecanismo de acción aún no está claramente aclarado; actúa esencialmente provocando roturas de cadena sencilla en el ADN bicatenario.

Mecanismo de acción

• Roturas de cadena del ADN: el modo de acción principal es la escisión del ADN. En estudios de laboratorio esto depende del oxígeno y de iones metálicos: se cree que la bleomicina se une al hierro y forma un complejo que reacciona con el oxígeno para producir radicales libres que cortan el ADN.
• Inhibición de la síntesis: el proceso que se inhibe principalmente es la síntesis de ADN; a concentraciones altas también se suprimen la síntesis de ARN y la de proteínas (DrugBank).
• Ciclo celular: la mayoría de los antitumorales de tipo antibiótico actúan en cualquier fase del ciclo celular, mientras que la bleomicina ejerce sus principales efectos en las fases G2 y M (DrugBank).
• Efectos sobre la médula y el sistema inmunitario: la ficha técnica señala que el medicamento tiene poco efecto mielosupresor o inmunosupresor.

Farmacocinética

• Distribución: la bleomicina se distribuye rápidamente por todos los tejidos, donde se degrada con mayor o menor rapidez según el tejido. La semivida de distribución es de unos 25 minutos y el volumen de distribución de unos 17,5 l/m². DrugBank indica una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 1 %.
• Inyección intramuscular: el pico plasmático es algo menor y se produce unas 3 horas después de la inyección; los parámetros de eliminación son los mismos que tras la administración intravenosa.
• Eliminación: la semivida de eliminación es de unas 4 horas. Los riñones eliminan la mayor parte de la dosis (aclaramiento renal de unos 23 ml/min/m²), y el 50–70 % aparece en la orina.
• Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderadamente grave, se notificó que menos del 20 % de una dosis aparecía en la orina (DrugBank). La ficha técnica recomienda reducir las dosis cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/min.

La bleomicina está indicada en lo siguiente, que la ficha técnica enumera sin más especificaciones:

• Carcinomas de células escamosas.
• Linfomas de Hodgkin y no Hodgkin.
• Carcinomas testiculares.

La dosis, la vía y la pauta siguen el protocolo decidido para el tumor en cuestión.

• Hipersensibilidad a la bleomicina (el principio activo) o a alguno de los excipientes.
• Insuficiencia respiratoria grave.
• Embarazo o lactancia.
• Combinación con una vacuna viva atenuada, durante el tratamiento y durante al menos seis meses después de finalizar la quimioterapia.
• Combinación con brentuximab.

La toxicidad pulmonar es el efecto adverso más importante de la bleomicina. La ficha técnica enumera la mayoría de las demás reacciones con una frecuencia que no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Muy frecuentes (≥1/10): toxicidad pulmonar, incluidas la enfermedad pulmonar intersticial y la fibrosis pulmonar (cada una clasificada también como frecuente), que puede ser potencialmente mortal.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): reacciones de hipersensibilidad (como erupciones cutáneas); náuseas; vómitos; mucositis.

Frecuencia no conocida: anafilaxia o shock anafiláctico potencialmente mortales, reacciones anafilactoides e idiosincrásicas; lesiones mucocutáneas que remiten espontáneamente al suspender el tratamiento, pigmentación de la piel (eritema flagelado), caída reversible del cabello (en el 10–15 % de los casos), erupciones cutáneas tóxicas; esclerodermia; amenorrea y azoospermia; acontecimientos tromboembólicos arteriales (como infarto de miocardio e ictus isquémico) y acontecimientos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar), en ocasiones mortales; síndrome de Raynaud que puede evolucionar a necrosis; diarrea, íleo paralítico, úlceras gastrointestinales (duodenales, de intestino grueso o rectales, gástricas), disfagia, anorexia, dolor abdominal o epigástrico, estomatitis; microangiopatía trombótica potencialmente mortal (incluido el síndrome hemolítico urémico) y toxicidad de la médula ósea; necrosis en el lugar de inyección y reacciones febriles que los antihistamínicos atenúan.

La fibrosis pulmonar es la reacción más importante. Es acumulativa y suele aparecer tras una dosis total de 300 mg o más, o antes en pacientes de riesgo: los mayores de 70 años, con radioterapia pulmonar previa, función renal alterada, enfermedad pulmonar preexistente o exposición a una concentración elevada de oxígeno (por ejemplo, durante la anestesia). La toxicidad causa síntomas en el 10 % de los casos y es mortal en el 1 %. Es menos marcada cuando la bleomicina se administra en perfusión intravenosa continua, y algunas combinaciones aumentan el riesgo (el protocolo M-BACOD, en el que la vincristina parece aumentar la toxicidad). Es necesaria una vigilancia clínica y de la función pulmonar periódica, ya que la fibrosis puede aparecer excepcionalmente con dosis acumuladas bajas.

La bleomicina comparte las interacciones que la ficha técnica enumera para los medicamentos citotóxicos en general, y tiene algunas propias.

• Vacunas vivas atenuadas (contraindicadas): riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal, durante el tratamiento y durante al menos seis meses después de finalizar la quimioterapia.
• Brentuximab (contraindicado): aumento de la toxicidad pulmonar.
• Fenitoína y fosfenitoína (no recomendadas): el citotóxico puede reducir la absorción de la fenitoína y con ello arriesgar convulsiones, o la fenitoína puede acelerar el metabolismo hepático del citotóxico, aumentando su toxicidad o reduciendo su efecto.
• Olaparib: con otros antitumorales como la bleomicina puede aumentar el riesgo de mielosupresión; utilizar con precaución.
• Vincristina: potencia la actividad de la bleomicina.
• Otros antitumorales y oxígeno: el cisplatino, la ciclofosfamida, la carmustina, la gemcitabina y los taxanos, y/o la administración de oxígeno, son factores importantes que pueden aumentar la incidencia y la gravedad de la toxicidad pulmonar, como la neumonía intersticial o la fibrosis pulmonar.
• Flucitosina: aumento del riesgo de toxicidad hematológica.
• Antagonistas de la vitamina K: el riesgo trombótico y hemorrágico es mayor en la enfermedad tumoral y es posible una interacción con la quimioterapia; controlar el INR con más frecuencia.
• Inmunosupresores (como ciclosporina, everolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus): inmunosupresión excesiva con riesgo de síndrome linfoproliferativo; debe tenerse en cuenta.
• Agentes nefrotóxicos como el cisplatino: alteran la eliminación de la bleomicina.

La bleomicina es un medicamento citotóxico que se administra por inyección o perfusión parenteral en el hospital, siguiendo el protocolo decidido para el tumor en cuestión. 15 mg de actividad de bleomicina corresponden a 15.000 unidades internacionales (UI). La ficha técnica da instrucciones separadas para preparar la solución para uso intravenoso.

Dosis recomendada

• Dosis habitual: generalmente 10–20 mg/m² una o dos veces por semana, mediante inyección intravenosa directa o perfusión intravenosa continua, o mediante inyección intramuscular o incluso subcutánea.
• Límite acumulado: hasta una dosis acumulada total de 300 mg, que es aconsejable no superar.
• Adaptación: la dosis, la vía y la frecuencia de las inyecciones pueden modificarse según el protocolo decidido para el tumor. La toxicidad pulmonar es menor con la perfusión continua.

Insuficiencia renal

Los datos son limitados. En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min, la ficha técnica recomienda reducir la dosis al siguiente porcentaje de la dosis habitual:

• 50 ml/min o más: 100 %
• 40 a 50 ml/min: 70 %
• 30 a 40 ml/min: 60 %
• 20 a 30 ml/min: 55 %
• 10 a 20 ml/min: 45 %
• 5 a 10 ml/min: 40 %

Otras poblaciones especiales

• Ancianos: no se indica una dosis aparte, pero los pacientes mayores de 70 años tienen un mayor riesgo de toxicidad pulmonar mortal (véase Precauciones especiales).
• Insuficiencia hepática y niños: los apartados revisados de la ficha técnica no dan ninguna recomendación específica; consulte la ficha técnica completa.

Toxicidad pulmonar

La toxicidad pulmonar es la toxicidad limitante de la dosis de la bleomicina y depende de la dosis. La ficha técnica da estas advertencias:

• Utilizar con precaución en pacientes con una infección pulmonar o con una función pulmonar previamente alterada, y en pacientes que hayan recibido radioterapia, en particular torácica.
• El riesgo de toxicidad pulmonar mortal aumenta en pacientes de edad avanzada (mayores de 70 años), en pacientes con insuficiencia renal y en los que reciben dosis superiores a las recomendadas, irradiación pulmonar concomitante o previa, oxígeno concomitante o quimioterapia concomitante.
• Se requiere una vigilancia estrecha de la función pulmonar. Si aparecen complicaciones pulmonares (disnea, falta de aliento, tos seca), debe interrumpirse la bleomicina y administrarse el tratamiento adecuado.
• El estado del tejido pulmonar debe comprobarse periódicamente para detectar cualquier riesgo de fibrosis. La prevención requiere una vigilancia clínica y de la función respiratoria periódica, y la fibrosis puede aparecer excepcionalmente con dosis acumuladas bajas.
• Si la anestesia requiere soporte ventilatorio, evitar la ventilación con oxígeno puro, que aumenta el riesgo de toxicidad pulmonar (fibrosis en particular).

Acontecimientos tromboembólicos

Se han notificado acontecimientos tromboembólicos arteriales (como infarto de miocardio e ictus isquémico) y venosos (como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar), en ocasiones mortales, generalmente cuando la bleomicina se combinó con otros medicamentos contra el cáncer. Los pacientes deben ponerse en contacto con su médico de inmediato si notan síntomas.

Trastornos de la sangre, alergia y toxicidad gastrointestinal

• Se han notificado leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico en pacientes tratados con bleomicina junto con otros fármacos contra el cáncer.
• En la microangiopatía trombótica (incluido el síndrome hemolítico urémico), suspender inmediatamente la bleomicina e iniciar sin demora el tratamiento.
• En reacciones alérgicas, anafilactoides o idiosincrásicas graves, suspender inmediatamente la bleomicina, ya que pueden ser mortales.
• Los síntomas gastrointestinales pueden ser signos precoces de una toxicidad gastrointestinal grave.

Insuficiencia renal

Utilizar con precaución cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 50 ml/min. Vigilar estrechamente la función renal y ajustar la dosis si procede.

Vacunas vivas

Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas durante el tratamiento con bleomicina. Deben administrarse al menos 4 semanas antes del tratamiento inmunosupresor, y la vacunación tras la bleomicina no debe comenzar hasta que hayan transcurrido al menos 6 meses desde que se suspendió el tratamiento inmunosupresor.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: dado que la bleomicina es genotóxica, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y no engendrar un hijo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a su finalización.
• Embarazo: contraindicada. No hay datos relevantes en mujeres embarazadas, y los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción.
• Lactancia: contraindicada. Se desconoce el paso a la leche materna y no puede excluirse un riesgo para el lactante.
• Fertilidad: los datos son limitados y se han notificado casos de azoospermia en hombres. Los pacientes de ambos sexos que deseen tener un hijo deben solicitar asesoramiento sobre la preservación del esperma y/o asesoramiento genético antes del tratamiento.

Excipientes

La ficha técnica no enumera ningún excipiente (sección 6.1: no procede).

Efecto sobre la conducción

Algunos efectos adversos pueden afectar indirectamente a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Conservar el polvo a 2–8 °C antes de la reconstitución. Tras la reconstitución, la solución puede conservarse durante 24 horas a 2–8 °C. Al ser un producto refrigerado, debe mantenerse en la cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento. Los viales son de vidrio incoloro de tipo I (6 ml o 10 ml) con tapón de butilo gris y cápsula de aluminio con tapa de polipropileno, en cajas de 1 o 10 viales.

3 años antes de la reconstitución. Tras la reconstitución: 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx). La bleomicina es una inyección citotóxica que se administra en el hospital dentro de un protocolo de tratamiento, por lo que se suministra al hospital o clínica que la administra. Debe conservarse a 2–8 °C, por lo que viaja en condiciones de cadena de frío.