Bleomycin

Bleomycin ist ein zytostatisches Antineoplastikum aus der Familie der Antibiotika, das von einem Stamm von Streptomyces verticillus gebildet wird (ATC L01DC01, zytotoxische Antibiotika). Laut Fachinformation ist sein Wirkmechanismus noch nicht eindeutig geklärt; es wirkt im Wesentlichen, indem es Einzelstrangbrüche in doppelsträngiger DNA verursacht.

Wirkmechanismus

• DNA-Strangbrüche: Die Hauptwirkweise ist die Spaltung der DNA. In Laborstudien hängt dies von Sauerstoff und Metallionen ab: Es wird angenommen, dass Bleomycin Eisen bindet und dabei einen Komplex bildet, der mit Sauerstoff zu freien Radikalen reagiert, die die DNA durchtrennen.
• Synthesehemmung: Hauptsächlich wird die DNA-Synthese gehemmt; in hohen Konzentrationen werden auch die RNA- und die Proteinsynthese unterdrückt (DrugBank).
• Zellzyklus: Die meisten Antitumor-Arzneimittel vom Antibiotikatyp wirken in jeder Phase des Zellzyklus, während Bleomycin seine Hauptwirkungen in der G2- und der M-Phase hat (DrugBank).
• Wirkungen auf Knochenmark und Immunsystem: Die Fachinformation weist darauf hin, dass das Arzneimittel nur eine geringe myelosuppressive oder immunsuppressive Wirkung hat.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Bleomycin verteilt sich rasch in alle Gewebe, wo es je nach Gewebe mehr oder weniger schnell abgebaut wird. Die Verteilungshalbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten und das Verteilungsvolumen etwa 17,5 l/m². DrugBank gibt eine Plasmaproteinbindung von etwa 1 % an.
• Intramuskuläre Injektion: Der Plasmaspitzenwert ist etwas niedriger und tritt etwa 3 Stunden nach der Injektion auf; die Eliminationsparameter sind dieselben wie nach intravenöser Verabreichung.
• Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 4 Stunden. Die Nieren scheiden den größten Teil der Dosis aus (renale Clearance etwa 23 ml/min/m²), und 50–70 % erscheinen im Urin.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit mäßig schwerer Niereninsuffizienz wurde berichtet, dass weniger als 20 % einer Dosis im Urin erschienen (DrugBank). Die Fachinformation empfiehlt reduzierte Dosen, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt.

Bleomycin ist für Folgendes angezeigt, was die Fachinformation ohne nähere Einschränkung aufführt:

• Plattenepithelkarzinome.
• Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome.
• Hodenkarzinome.

Dosis, Verabreichungsweg und Behandlungsschema richten sich nach dem für den jeweiligen Tumor festgelegten Protokoll.

• Überempfindlichkeit gegen Bleomycin (den Wirkstoff) oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwere respiratorische Insuffizienz.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Kombination mit einem attenuierten Lebendimpfstoff, während der Behandlung und für mindestens sechs Monate nach Beendigung der Chemotherapie.
• Kombination mit Brentuximab.

Die Lungentoxizität ist die wichtigste Nebenwirkung von Bleomycin. Die Fachinformation führt die meisten anderen Reaktionen mit einer Häufigkeit auf, die anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann.

Sehr häufig (≥1/10): Lungentoxizität, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung und Lungenfibrose (jeweils auch als häufig eingestuft), die potenziell tödlich sein kann.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Hautausschläge); Übelkeit; Erbrechen; Mukositis.

Nicht bekannt: potenziell tödliche Anaphylaxie oder anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide und idiosynkratische Reaktionen; mukokutane Läsionen, die sich nach Beendigung der Behandlung spontan zurückbilden, Hautpigmentierung (flagellenförmiges Erythem), reversibler Haarausfall (in 10–15 % der Fälle), toxische Hautausschläge; Sklerodermie; Amenorrhö und Azoospermie; arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall) und venöse thromboembolische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), teilweise tödlich; Raynaud-Syndrom, das bis zur Nekrose fortschreiten kann; Diarrhö, paralytischer Ileus, gastrointestinale Ulzera (duodenal, im Dickdarm oder Rektum, im Magen), Dysphagie, Anorexie, Bauch- oder Oberbauchschmerzen, Stomatitis; potenziell tödliche thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämischem Syndrom) und Knochenmarktoxizität; Nekrose an der Injektionsstelle und Fieberreaktionen, die durch Antihistaminika abgeschwächt werden.

Lungenfibrose ist die wichtigste Reaktion. Sie ist kumulativ und tritt üblicherweise nach einer Gesamtdosis von 300 mg oder mehr auf, bei Risikopatienten auch früher: bei Patienten über 70 Jahren, mit früherer Strahlentherapie der Lunge, eingeschränkter Nierenfunktion, vorbestehender Lungenerkrankung oder Exposition gegenüber einer hohen Sauerstoffkonzentration (zum Beispiel während einer Narkose). Die Toxizität verursacht in 10 % der Fälle Symptome und verläuft in 1 % tödlich. Sie ist weniger ausgeprägt, wenn Bleomycin als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht wird, und einige Kombinationen erhöhen das Risiko (das M-BACOD-Protokoll, bei dem Vincristin die Toxizität zu erhöhen scheint). Eine regelmäßige klinische Überwachung und Kontrolle der Lungenfunktion ist erforderlich, da eine Fibrose ausnahmsweise auch bei niedrigen kumulativen Dosen auftreten kann.

Bleomycin teilt die Wechselwirkungen, die die Fachinformation für zytotoxische Arzneimittel im Allgemeinen aufführt, und hat einige eigene.

• Attenuierte Lebendimpfstoffe (kontraindiziert): Risiko einer tödlichen generalisierten Impferkrankung, während der Behandlung und für mindestens sechs Monate nach Beendigung der Chemotherapie.
• Brentuximab (kontraindiziert): erhöhte Lungentoxizität.
• Phenytoin und Fosphenytoin (nicht empfohlen): Das zytotoxische Arzneimittel kann die Resorption von Phenytoin verringern und so das Risiko von Krampfanfällen bergen, oder Phenytoin kann den hepatischen Metabolismus des zytotoxischen Arzneimittels beschleunigen, wodurch dessen Toxizität zunimmt oder dessen Wirkung nachlässt.
• Olaparib: Mit anderen Antitumormitteln wie Bleomycin kann es das Risiko einer Myelosuppression erhöhen; mit Vorsicht anwenden.
• Vincristin: verstärkt die Wirkung von Bleomycin.
• Andere Antitumormittel und Sauerstoff: Cisplatin, Cyclophosphamid, Carmustin, Gemcitabin und Taxane und/oder die Gabe von Sauerstoff sind wichtige Faktoren, die die Häufigkeit und den Schweregrad einer Lungentoxizität wie interstitieller Pneumonie oder Lungenfibrose erhöhen können.
• Flucytosin: erhöhtes Risiko einer hämatologischen Toxizität.
• Vitamin-K-Antagonisten: Das thrombotische und hämorrhagische Risiko ist bei Tumorerkrankungen erhöht, und eine Wechselwirkung mit der Chemotherapie ist möglich; den INR-Wert häufiger kontrollieren.
• Immunsuppressiva (wie Ciclosporin, Everolimus, Tacrolimus, Temsirolimus, Sirolimus): übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko eines lymphoproliferativen Syndroms; ist zu berücksichtigen.
• Nephrotoxische Substanzen wie Cisplatin: beeinträchtigen die Elimination von Bleomycin.

Bleomycin ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das im Krankenhaus als parenterale Injektion oder Infusion nach dem für den jeweiligen Tumor festgelegten Protokoll verabreicht wird. 15 mg Bleomycin-Aktivität entsprechen 15.000 Internationalen Einheiten (I.E.). Die Fachinformation enthält gesonderte Anweisungen zur Zubereitung der Lösung für die intravenöse Anwendung.

Empfohlene Dosis

• Übliche Dosis: im Allgemeinen 10–20 mg/m² ein- oder zweimal pro Woche, als direkte intravenöse Injektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion oder als intramuskuläre oder sogar subkutane Injektion.
• Kumulative Grenze: bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 300 mg, die zu überschreiten nicht ratsam ist.
• Anpassung: Dosis, Verabreichungsweg und Häufigkeit der Injektionen können je nach dem für den Tumor festgelegten Protokoll geändert werden. Die Lungentoxizität ist bei kontinuierlicher Infusion geringer.

Nierenfunktionsstörung

Die Datenlage ist begrenzt. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min empfiehlt die Fachinformation, die Dosis auf den folgenden Prozentsatz der üblichen Dosis zu verringern:

• 50 ml/min oder mehr: 100 %
• 40 bis 50 ml/min: 70 %
• 30 bis 40 ml/min: 60 %
• 20 bis 30 ml/min: 55 %
• 10 bis 20 ml/min: 45 %
• 5 bis 10 ml/min: 40 %

Weitere besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Es wird keine gesonderte Dosis angegeben, aber Patienten über 70 Jahre haben ein höheres Risiko für eine tödliche Lungentoxizität (siehe Besondere Hinweise).
• Leberfunktionsstörung und Kinder: Die geprüften Abschnitte der Fachinformation enthalten keine spezifische Empfehlung; siehe die vollständige Fachinformation.

Lungentoxizität

Die Lungentoxizität ist die dosislimitierende Toxizität von Bleomycin und dosisabhängig. Die Fachinformation enthält folgende Warnhinweise:

• Mit Vorsicht anwenden bei Patienten mit einer Lungeninfektion oder vorbestehend eingeschränkter Lungenfunktion sowie bei Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, insbesondere im Brustbereich.
• Das Risiko einer tödlichen Lungentoxizität ist erhöht bei älteren Patienten (über 70 Jahre), bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosen, eine gleichzeitige oder frühere Bestrahlung der Lunge, gleichzeitig Sauerstoff oder gleichzeitig eine Chemotherapie erhalten.
• Eine engmaschige Überwachung der Lungenfunktion ist erforderlich. Treten pulmonale Komplikationen auf (Dyspnoe, Kurzatmigkeit, trockener Husten), muss Bleomycin unterbrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
• Der Zustand des Lungengewebes sollte regelmäßig kontrolliert werden, um jedes Fibroserisiko zu erkennen. Die Vorbeugung erfordert eine regelmäßige klinische Überwachung und Kontrolle der Lungenfunktion, und eine Fibrose kann ausnahmsweise auch bei niedrigen kumulativen Dosen auftreten.
• Erfordert eine Narkose eine Beatmungsunterstützung, ist eine Beatmung mit reinem Sauerstoff zu vermeiden, da sie das Risiko einer Lungentoxizität (insbesondere einer Fibrose) erhöht.

Thromboembolische Ereignisse

Es wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall) und venöse Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose und Lungenembolie), teilweise tödlich, berichtet, im Allgemeinen wenn Bleomycin mit anderen Krebsmedikamenten kombiniert wurde. Patienten sollten sich sofort an ihre Ärztin oder ihren Arzt wenden, wenn sie Symptome bemerken.

Erkrankungen des Blutes, Allergie und gastrointestinale Toxizität

• Akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom wurden bei Patienten berichtet, die Bleomycin zusammen mit anderen Krebsmedikamenten erhielten.
• Bei thrombotischer Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämischem Syndrom) ist Bleomycin sofort abzusetzen und umgehend eine Behandlung einzuleiten.
• Bei schweren allergischen, anaphylaktoiden oder idiosynkratischen Reaktionen ist Bleomycin sofort abzusetzen, da diese tödlich verlaufen können.
• Gastrointestinale Symptome können frühe Anzeichen einer schweren gastrointestinalen Toxizität sein.

Nierenfunktionsstörung

Mit Vorsicht anwenden, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt. Die Nierenfunktion engmaschig überwachen und die Dosis gegebenenfalls anpassen.

Lebendimpfstoffe

Attenuierte Lebendimpfstoffe sind während der Behandlung mit Bleomycin kontraindiziert. Sie sollten mindestens 4 Wochen vor einer immunsuppressiven Therapie gegeben werden, und eine Impfung nach Bleomycin darf erst mindestens 6 Monate nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie beginnen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Da Bleomycin genotoxisch ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und 6 Monate nach deren Ende eine wirksame Kontrazeption anwenden und eine Schwangerschaft vermeiden. Männer müssen eine wirksame Kontrazeption anwenden und während der Behandlung und 3 Monate nach deren Ende kein Kind zeugen.
• Schwangerschaft: kontraindiziert. Es liegen keine aussagekräftigen Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität.
• Stillzeit: kontraindiziert. Der Übergang in die Muttermilch ist nicht bekannt, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• Fertilität: Die Datenlage ist begrenzt, und bei Männern wurden Fälle von Azoospermie berichtet. Patienten beiderlei Geschlechts, die ein Kind planen, sollten sich vor der Behandlung zur Spermakonservierung und/oder zur genetischen Beratung beraten lassen.

Sonstige Bestandteile

In der Fachinformation sind keine sonstigen Bestandteile aufgeführt (Abschnitt 6.1: nicht zutreffend).

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Einige Nebenwirkungen können die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen indirekt beeinträchtigen.

Das Pulver vor der Rekonstitution bei 2–8 °C lagern. Nach der Rekonstitution kann die Lösung 24 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Als gekühlt zu lagerndes Produkt muss es beim Transport und bei der Lagerung in der Kühlkette bleiben. Die Durchstechflaschen bestehen aus farblosem Typ-I-Glas (6 ml oder 10 ml) mit grauem Butylstopfen und Aluminiumkappe mit Polypropylen-Überkappe, in Packungen zu 1 oder 10 Durchstechflaschen.

3 Jahre vor der Rekonstitution. Nach der Rekonstitution: 24 Stunden bei 2–8 °C.

Verschreibungspflichtig (Rx). Bleomycin ist eine zytotoxische Injektion, die im Krankenhaus im Rahmen eines Behandlungsprotokolls verabreicht wird, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen. Es muss bei 2–8 °C gelagert werden und wird daher unter Kühlkettenbedingungen transportiert.