Блеоміцин

Блеоміцин — цитостатичний протипухлинний засіб групи антибіотиків, що продукується штамом Streptomyces verticillus (ATC L01DC01, цитотоксичні антибіотики). Згідно з SmPC, механізм його дії досі чітко не з’ясовано; він діє переважно, спричиняючи одноланцюгові розриви дволанцюгової ДНК.

Механізм дії

• Розриви ланцюгів ДНК: основний спосіб дії — розщеплення ДНК. У лабораторних дослідженнях це залежить від кисню та іонів металів: вважається, що блеоміцин зв’язує залізо, утворюючи комплекс, який реагує з киснем з утворенням вільних радикалів, що розрізають ДНК.
• Пригнічення синтезу: переважно пригнічується синтез ДНК; у високих концентраціях пригнічується також синтез РНК і білків (DrugBank).
• Клітинний цикл: більшість протипухлинних препаратів антибіотичного типу діють у будь-якій фазі клітинного циклу, тоді як основна дія блеоміцину припадає на фази G2 і M (DrugBank).
• Вплив на кістковий мозок та імунітет: у SmPC зазначено, що препарат має слабкий мієлосупресивний або імуносупресивний ефект.

Фармакокінетика

• Розподіл: блеоміцин швидко розподіляється в усіх тканинах, де розкладається швидше або повільніше залежно від тканини. Період напіврозподілу становить близько 25 хвилин, а об’єм розподілу — близько 17,5 л/м². DrugBank наводить зв’язування з білками плазми близько 1%.
• Внутрішньом’язова ін’єкція: пік концентрації в плазмі дещо нижчий і настає приблизно через 3 години після ін’єкції; параметри виведення такі самі, як після внутрішньовенного введення.
• Виведення: період напіввиведення становить близько 4 годин. Нирки виводять більшу частину дози (нирковий кліренс близько 23 мл/хв/м²), і 50–70% виявляється в сечі.
• Порушення функції нирок: у пацієнтів з помірно тяжкою нирковою недостатністю повідомлялося, що з сечею виводилося менше 20% дози (DrugBank). SmPC рекомендує знижувати дози, коли кліренс креатиніну нижчий за 50 мл/хв.

Блеоміцин показаний у таких випадках, які SmPC перелічує без додаткових уточнень:

• Плоскоклітинні карциноми.
• Лімфоми Ходжкіна та неходжкінські лімфоми.
• Карциноми яєчка.

Доза, шлях введення та схема визначаються протоколом, ухваленим для відповідної пухлини.

• Гіперчутливість до блеоміцину (діючої речовини) або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжка дихальна недостатність.
• Вагітність або грудне вигодовування.
• Поєднання з живою атенуйованою вакциною під час лікування та впродовж щонайменше шести місяців після припинення хіміотерапії.
• Поєднання з брентуксимабом.

Легенева токсичність — найважливіший побічний ефект блеоміцину. Більшість інших реакцій SmPC перелічує з частотою, яку неможливо оцінити за наявними даними.

Дуже часті (≥1/10): легенева токсичність, включно з інтерстиційним захворюванням легень і фіброзом легень (кожне з яких також віднесено до частих), яка може бути потенційно смертельною.

Часті (≥1/100 до <1/10): реакції гіперчутливості (наприклад, висип); нудота; блювання; мукозит.

Частота невідома: потенційно смертельні анафілаксія або анафілактичний шок, анафілактоїдні та ідіосинкразичні реакції; слизово-шкірні ураження, що спонтанно регресують після припинення лікування, пігментація шкіри (флагелятна еритема), оборотне випадіння волосся (у 10–15% випадків), токсичні шкірні висипання; склеродермія; аменорея та азооспермія; артеріальні тромбоемболічні явища (такі як інфаркт міокарда та ішемічний інсульт) і венозні тромбоемболічні явища (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії), іноді з летальним наслідком; синдром Рейно, який може прогресувати до некрозу; діарея, паралітична кишкова непрохідність, виразки шлунково-кишкового тракту (дванадцятипалої, товстої чи прямої кишки, шлунка), дисфагія, анорексія, біль у животі або в епігастрії, стоматит; потенційно смертельна тромботична мікроангіопатія (включно з гемолітико-уремічним синдромом) і кістковомозкова токсичність; некроз у місці ін’єкції та гарячкові реакції, які послаблюються антигістамінними препаратами.

Фіброз легень — найважливіша реакція. Він має кумулятивний характер і зазвичай виникає після загальної дози 300 мг або більше, або раніше в пацієнтів групи ризику: віком понад 70 років, із попередньою променевою терапією легень, порушеною функцією нирок, раніше наявним захворюванням легень або впливом високої концентрації кисню (наприклад, під час анестезії). Токсичність спричиняє симптоми в 10% випадків і є смертельною в 1%. Вона менш виражена, коли блеоміцин вводять у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії, а деякі комбінації підвищують ризик (протокол M-BACOD, у якому вінкристин, схоже, посилює токсичність). Необхідний регулярний клінічний контроль і контроль функції легень, оскільки фіброз у виняткових випадках може виникати й при низьких кумулятивних дозах.

Блеоміцин має ті взаємодії, які SmPC наводить для цитотоксичних препаратів загалом, а також деякі власні.

• Живі атенуйовані вакцини (протипоказані): ризик смертельного генералізованого вакцинального захворювання під час лікування та впродовж щонайменше шести місяців після припинення хіміотерапії.
• Брентуксимаб (протипоказаний): підвищена легенева токсичність.
• Фенітоїн і фосфенітоїн (не рекомендуються): цитотоксичний препарат може знижувати всмоктування фенітоїну й таким чином створювати ризик судом, або фенітоїн може прискорювати печінковий метаболізм цитотоксичного препарату, підвищуючи його токсичність або знижуючи його ефект.
• Олапариб: з іншими протипухлинними засобами, такими як блеоміцин, може підвищувати ризик мієлосупресії; застосовувати з обережністю.
• Вінкристин: посилює дію блеоміцину.
• Інші протипухлинні засоби та кисень: цисплатин, циклофосфамід, кармустин, гемцитабін і таксани та/або введення кисню є важливими чинниками, які можуть підвищувати частоту й тяжкість легеневої токсичності, такої як інтерстиційна пневмонія або фіброз легень.
• Флуцитозин: підвищений ризик гематологічної токсичності.
• Антагоністи вітаміну K: тромботичний і геморагічний ризик вищий при пухлинних захворюваннях, і можлива взаємодія з хіміотерапією; частіше контролювати МНВ.
• Імунодепресанти (такі як циклоспорин, еверолімус, такролімус, темсиролімус, сиролімус): надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферативного синдрому; слід враховувати.
• Нефротоксичні засоби, такі як цисплатин: порушують виведення блеоміцину.

Блеоміцин — цитотоксичний препарат, який вводять у вигляді парентеральної ін’єкції або інфузії в лікарні за протоколом, ухваленим для відповідної пухлини. 15 мг активності блеоміцину відповідають 15 000 міжнародним одиницям (МО). SmPC містить окремі вказівки щодо приготування розчину для внутрішньовенного застосування.

Рекомендована доза

• Звичайна доза: як правило, 10–20 мг/м² один або два рази на тиждень шляхом прямої внутрішньовенної ін’єкції або безперервної внутрішньовенної інфузії, або внутрішньом’язової чи навіть підшкірної ін’єкції.
• Кумулятивна межа: до загальної кумулятивної дози 300 мг, яку бажано не перевищувати.
• Адаптація: доза, шлях введення та частота ін’єкцій можуть змінюватися відповідно до протоколу, ухваленого для пухлини. Легенева токсичність нижча при безперервній інфузії.

Порушення функції нирок

Дані обмежені. У пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв SmPC рекомендує знижувати дозу до такого відсотка від звичайної дози:

• 50 мл/хв і більше: 100%
• від 40 до 50 мл/хв: 70%
• від 30 до 40 мл/хв: 60%
• від 20 до 30 мл/хв: 55%
• від 10 до 20 мл/хв: 45%
• від 5 до 10 мл/хв: 40%

Інші особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: окрема доза не вказана, але в пацієнтів віком понад 70 років вищий ризик смертельної легеневої токсичності (див. Особливі застереження).
• Порушення функції печінки та діти: у переглянутих розділах SmPC немає конкретних рекомендацій; зверніться до повного тексту SmPC.

Легенева токсичність

Легенева токсичність є дозолімітуючою токсичністю блеоміцину та залежить від дози. SmPC наводить такі попередження:

• Застосовувати з обережністю в пацієнтів з інфекцією легень або раніше порушеною функцією легень, а також у пацієнтів, яким проводили променеву терапію, особливо на ділянку грудної клітки.
• Ризик смертельної легеневої токсичності підвищений у пацієнтів літнього віку (понад 70 років), у пацієнтів з порушенням функції нирок і в тих, хто отримує дози вищі за рекомендовані, супутнє або попереднє опромінення легень, супутній кисень або супутню хіміотерапію.
• Потрібен ретельний контроль функції легень. У разі виникнення легеневих ускладнень (задишка, нестача повітря, сухий кашель) блеоміцин необхідно перервати та призначити відповідне лікування.
• Стан легеневої тканини слід регулярно перевіряти, щоб виявити будь-який ризик фіброзу. Профілактика потребує регулярного клінічного контролю та контролю функції дихання, а фіброз у виняткових випадках може виникати й при низьких кумулятивних дозах.
• Якщо анестезія потребує вентиляційної підтримки, слід уникати вентиляції чистим киснем, який підвищує ризик легеневої токсичності (зокрема фіброзу).

Тромбоемболічні явища

Повідомлялося про артеріальні тромбоемболічні явища (такі як інфаркт міокарда та ішемічний інсульт) і венозні (такі як тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії), іноді з летальним наслідком, як правило, при поєднанні блеоміцину з іншими протипухлинними препаратами. Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо вони помітять симптоми.

Порушення з боку крові, алергія та шлунково-кишкова токсичність

• У пацієнтів, які отримували блеоміцин разом з іншими протипухлинними засобами, повідомлялося про гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром.
• При тромботичній мікроангіопатії (включно з гемолітико-уремічним синдромом) слід негайно припинити введення блеоміцину та терміново розпочати лікування.
• При тяжких алергічних, анафілактоїдних або ідіосинкразичних реакціях слід негайно припинити введення блеоміцину, оскільки вони можуть бути смертельними.
• Шлунково-кишкові симптоми можуть бути ранніми ознаками тяжкої шлунково-кишкової токсичності.

Порушення функції нирок

Застосовувати з обережністю, коли кліренс креатиніну нижчий за 50 мл/хв. Ретельно контролювати функцію нирок і за потреби коригувати дозу.

Живі вакцини

Живі атенуйовані вакцини протипоказані під час лікування блеоміцином. Їх слід вводити щонайменше за 4 тижні до імуносупресивної терапії, а вакцинацію після блеоміцину не можна починати раніше ніж через 6 місяців після припинення імуносупресивної терапії.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: оскільки блеоміцин є генотоксичним, жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію та уникати вагітності під час лікування і протягом 6 місяців після його припинення. Чоловіки повинні використовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування і протягом 3 місяців після його припинення.
• Вагітність: протипоказано. Значущих даних щодо вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах демонструють репродуктивну токсичність.
• Грудне вигодовування: протипоказано. Проникнення в грудне молоко невідоме, і ризик для немовляти не можна виключити.
• Фертильність: дані обмежені, у чоловіків повідомлялося про випадки азооспермії. Пацієнтам обох статей, які планують мати дитину, слід до лікування отримати консультацію щодо збереження сперми та/або генетичне консультування.

Допоміжні речовини

У SmPC допоміжні речовини не зазначені (розділ 6.1: не застосовується).

Вплив на керування транспортними засобами

Деякі побічні ефекти можуть опосередковано впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Порошок зберігати при 2–8 °C до відновлення. Після відновлення розчин можна зберігати 24 години при 2–8 °C. Як охолоджуваний препарат він має залишатися в холодовому ланцюзі під час транспортування та зберігання. Флакони — з безбарвного скла типу I (6 мл або 10 мл) із сірою бутиловою пробкою та алюмінієвим ковпачком із поліпропіленовою захисною кришкою, у коробках по 1 або 10 флаконів.

3 роки до відновлення. Після відновлення: 24 години при 2–8 °C.

Лише за рецептом (Rx). Блеоміцин — цитотоксичний препарат для ін’єкцій, що вводиться в лікарні в рамках протоколу лікування, тому його постачають до лікарні чи клініки, яка його вводить. Його необхідно зберігати при 2–8 °C, тому він перевозиться в умовах холодового ланцюга.