Bicalutamide

Bicalutamide is een niet-steroïdaal anti-androgeen zonder andere endocriene activiteit. Het bindt aan androgeenreceptoren zonder de genexpressie te activeren, remt dus de androgene stimulatie, en deze remming laat de prostaattumor regresseren. Het is een racemaat waarvan de anti-androgene activiteit vrijwel geheel in het (R)-enantiomeer ligt.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: bicalutamide concurreert met androgenen om de androgeenreceptor en blokkeert zo de werking van androgenen van bijnier- en testiculaire oorsprong, die de groei van normaal en kwaadaardig prostaatweefsel stimuleren. Het heeft geen affiniteit voor progestageen-, oestrogeen- of glucocorticoïdreceptoren.
• Onttrekkingssyndroom: bij sommige patiënten kan het stoppen van de behandeling leiden tot een anti-androgeen onttrekkingssyndroom.
• Met LHRH-analogen: in een grote gecontroleerde studie (mediane follow-up 95 weken) verschilden bicalutamide 50 mg plus een LHRH-analoog en flutamide plus een LHRH-analoog niet in de tijd tot falen van de behandeling.
• Bij 150 mg: in een gepoolde analyse van drie placebogecontroleerde onderzoeken bij 8.113 mannen met gelokaliseerde of lokaal gevorderde niet-gemetastaseerde prostaatkanker trad objectieve ziekteprogressie na een mediane follow-up van 7,4 jaar op bij 27,4% met bicalutamide 150 mg en bij 30,7% met placebo. De risicoreductie was het duidelijkst bij patiënten met het hoogste risico op progressie.

Farmacokinetiek

• Absorptie: goed geabsorbeerd na orale toediening; voedsel heeft geen klinisch significant effect op de biologische beschikbaarheid.
• Distributie: sterk eiwitgebonden (96% voor het racemaat, meer dan 99% voor het (R)-enantiomeer).
• Metabolisme: uitgebreid, door oxidatie en glucuronidering. Het inactieve (S)-enantiomeer wordt hoofdzakelijk geklaard door glucuronidering; het actieve (R)-enantiomeer wordt grotendeels geoxideerd en vervolgens geglucuronideerd.
• Eliminatie: metabolieten worden in ruwweg gelijke hoeveelheden via de nieren en de gal uitgescheiden. Het (S)-enantiomeer wordt snel geklaard; het (R)-enantiomeer heeft een plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1 week, waardoor dagelijkse dosering van 50 mg tot ongeveer 10-voudige accumulatie leidt.
• Steady state: de concentraties van het (R)-enantiomeer bedragen ongeveer 9 μg/ml bij 50 mg per dag en 22 μg/ml bij 150 mg per dag, en het vormt 99% van de circulerende enantiomeren.
• Speciale populaties: de kinetiek van het (R)-enantiomeer wordt niet beïnvloed door leeftijd, nierfunctiestoornis of lichte tot matige leverfunctiestoornis; de eliminatie is trager bij ernstige leverfunctiestoornis.
• Sperma: bij 150 mg was de gemiddelde concentratie van (R)-bicalutamide in sperma 4,9 μg/ml. De hoeveelheid die tijdens geslachtsgemeenschap op een vrouw kan overgaan is klein (ongeveer 0,3 μg/kg) en lager dan het niveau dat nodig is om veranderingen te veroorzaken bij het nageslacht van proefdieren.

• Gevorderde prostaatkanker: behandeling van gevorderde prostaatkanker in combinatie met LHRH-analogen of chirurgische castratie.
• Lokaal gevorderde prostaatkanker: bij patiënten met lokaal gevorderde prostaatkanker met een hoog risico op ziekteprogressie, hetzij als monotherapie hetzij als adjuvans bij radicale prostatectomie of radiotherapie.

• Vrouwen, en kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
• Overgevoeligheid voor bicalutamide of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van terfenadine, astemizol of cisapride.

De SmPC vermeldt de reacties afzonderlijk voor 150 mg per dag (als monotherapie) en 50 mg per dag (met een LHRH-analoog of castratie). De meest voorkomende zijn gynaecomastie en gevoelige borsten bij beide doses, asthenie en opvliegers bij 50 mg.

Zeer vaak (≥1/10): gynaecomastie en gevoelige borsten, asthenie (beide doses); huiduitslag (150 mg); anemie, duizeligheid, buikpijn, constipatie, misselijkheid, opvliegers, hematurie en oedeem (50 mg).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gewichtstoename, verminderde eetlust, slaperigheid, dyspepsie, flatulentie, alopecia, haargroei of hirsutisme, droge huid, pruritus, pijn op de borst, hepatotoxiciteit, geelzucht, verhoogde transaminasen, erectiestoornis, verminderd libido en depressie (beide doses); anemie, duizeligheid, buikpijn, constipatie, misselijkheid, hematurie, opvliegers en oedeem (150 mg); huiduitslag, myocardinfarct (fatale gevallen gemeld) en hartfalen (50 mg).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): interstitiële longziekte (fatale gevallen gemeld); overgevoeligheid, angio-oedeem, urticaria.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): leverfalen (fatale gevallen gemeld); fotosensitiviteitsreactie.

Niet bekend: verlenging van het QT-interval.

De meeste mannen die alleen 150 mg gebruiken ontwikkelen gynaecomastie of pijn in de borsten, ernstig bij maximaal 5%, en deze klachten kunnen na het stoppen aanhouden, vooral na langdurige behandeling; bij 50 mg kunnen ze worden verminderd door gelijktijdige castratie. De hartgebeurtenissen bij 50 mg komen uit een farmaco-epidemiologisch onderzoek naar LHRH-agonisten en anti-androgenen, waarin het risico hoger leek bij 50 mg plus een LHRH-agonist en er geen aanwijzing was voor een verhoogd risico met alleen 150 mg. Leverafwijkingen zijn zelden ernstig en vaak voorbijgaand, en verdwijnen of verbeteren bij voortgezette behandeling of na het stoppen. Bij coumarine-anticoagulantia zijn verhogingen van de protrombinetijd en de INR gemeld.

• LHRH-analogen: geen aanwijzing voor een farmacodynamische of farmacokinetische interactie.
• Coumarine-anticoagulantia (warfarine): bicalutamide kan warfarine van eiwitbindingsplaatsen verdringen, en een versterkt anticoagulerend effect is gemeld, in sommige gevallen met een risico op bloedingen. De protrombinetijd en de INR moeten nauwlettend worden gecontroleerd en een aanpassing van de dosis van het anticoagulans moet worden overwogen.
• Terfenadine, astemizol, cisapride: gecontra-indiceerd. In een onderzoek nam de blootstelling aan een gevoelig CYP3A4-substraat na 28 dagen bicalutamide met maximaal 80% toe, wat van belang kan zijn voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte.
• Ciclosporine en calciumkanaalblokkers: voorzichtigheid is geboden; een dosisverlaging kan nodig zijn, vooral als het effect of de bijwerkingen toenemen. Bij ciclosporine moeten de plasmaconcentraties en de klinische toestand nauwlettend worden gecontroleerd wanneer met bicalutamide wordt begonnen of gestopt.
• Geneesmiddelen die oxidatie remmen, zoals cimetidine en ketoconazol: voorzichtigheid is geboden, aangezien in theorie de bicalutamidespiegels en de bijwerkingen kunnen toenemen.
• QT-verlengende geneesmiddelen: gebruik met bicalutamide moet zorgvuldig worden beoordeeld, omdat androgeendeprivatie ook het QT-interval kan verlengen. De SmPC noemt klasse IA-antiaritmica (kinidine, disopyramide), klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica.
• Enzymeffecten: R-bicalutamide remt CYP3A4 in vitro, met kleinere effecten op CYP2C9, 2C19 en 2D6; klinische studies wijzen erop dat de omvang van de remming waarschijnlijk niet klinisch belangrijk is.
• Voedsel: geen klinisch significant effect; neem het elke dag op hetzelfde tijdstip in.

Bicalutamide wordt eenmaal daags oraal ingenomen door volwassen mannen, ook door ouderen. De tabletten worden heel doorgeslikt met een beetje water.

Aanbevolen dosis

• Gevorderde prostaatkanker: één tablet van 50 mg eenmaal daags, samen met een LHRH-analoog of chirurgische castratie. Met bicalutamide wordt 3 dagen vóór het LHRH-analoog gestart of gelijktijdig met de chirurgische castratie.
• Lokaal gevorderde prostaatkanker: 150 mg eenmaal daags (drie tabletten van 50 mg, of één tablet van de afzonderlijke presentatie van 150 mg), gedurende ten minste 2 jaar of tot de ziekte progressie vertoont.

Beoordeling van de behandeling

Stoppen van de behandeling met 150 mg moet worden overwogen bij patiënten met objectieve ziekteprogressie samen met een verhoogd PSA.

Speciale populaties

• Ouderen: dezelfde dosis als bij andere volwassenen.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing. Er is geen ervaring bij ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min), dus voorzichtigheid is geboden.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis. Accumulatie kan toenemen bij matige tot ernstige stoornis, dus voorzichtigheid is geboden.
• Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, en vrouwen: gecontra-indiceerd.

Leverfunctie

Bicalutamide wordt uitgebreid in de lever gemetaboliseerd en de eliminatie kan trager zijn bij ernstige leverfunctiestoornis, dus voorzichtigheid is geboden bij matige tot ernstige stoornis. Ernstige leverafwijkingen en leverfalen zijn zelden waargenomen en er zijn sterfgevallen gemeld; de behandeling moet worden stopgezet als ze optreden. Periodieke leverfunctietests moeten worden overwogen, aangezien de meeste afwijkingen in de eerste 6 maanden worden verwacht.

Longziekte

Interstitiële longziekte is soms waargenomen, met gemelde sterfgevallen. De behandeling moet worden stopgezet als deze optreedt.

Bloedglucose

Verminderde glucosetolerantie is waargenomen bij mannen die met LHRH-agonisten werden behandeld, wat zich kan uiten als diabetes of als verlies van glykemische controle bij bestaande diabetes. Controle van de bloedglucose moet worden overwogen wanneer bicalutamide met LHRH-agonisten wordt gecombineerd.

Hart en QT-interval

De hartfunctie moet periodiek worden gecontroleerd bij patiënten met hartziekte die 150 mg gebruiken. Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen, hoewel er geen causaal verband met Casodex is vastgesteld. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van QT-verlenging of risicofactoren daarvoor, en bij degenen die geneesmiddelen gebruiken die het QT kunnen verlengen, moeten vóór aanvang het voordeel en het risico, inclusief het risico op torsade de pointes, worden beoordeeld.

Anticoagulantia en enzyminteracties

Het anticoagulerende effect van coumarines kan worden versterkt, met een hogere protrombinetijd en INR en in sommige gevallen een bloedingsrisico, dus nauwlettende controle en dosisaanpassing van het anticoagulans worden aanbevolen. Bicalutamide remt CYP3A4, dus voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die voornamelijk door dit enzym worden gemetaboliseerd.

Sperma en anticonceptie

Androgeentherapie kan morfologische veranderingen in sperma veroorzaken. Het effect van bicalutamide op de spermamorfologie is niet beoordeeld en met Casodex zijn dergelijke veranderingen niet gemeld, maar patiënten en hun partners moeten tijdens de behandeling en gedurende de periode daarna die de SmPC specificeert adequate anticonceptie gebruiken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap en borstvoeding: bicalutamide is gecontra-indiceerd bij vrouwen en mag niet worden gegeven tijdens zwangerschap of borstvoeding.
• Vruchtbaarheid: in dierstudies werd een omkeerbare vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen. Bij mannen moet worden uitgegaan van een periode van verminderde vruchtbaarheid of onvruchtbaarheid.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat 61 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen het niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Casodex kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Af en toe kan slaperigheid optreden en de getroffen patiënten moeten voorzichtig zijn.

Casodex-tabletten niet bewaren boven 30 °C. Ze worden geleverd in PVC/aluminium blisters van 30 tabletten.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx). Bicalutamide wordt thuis ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.