Бикалутамид

Бикалутамид — нестероидный антиандроген, не обладающий другой эндокринной активностью. Он связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, поэтому подавляет андрогенную стимуляцию, и это подавление вызывает регрессию опухоли предстательной железы. Это рацемат, антиандрогенная активность которого почти полностью обусловлена (R)-энантиомером.

Механизм действия

• Блокада рецепторов: бикалутамид конкурирует с андрогенами за андрогенный рецептор и тем самым блокирует действие андрогенов надпочечникового и яичкового происхождения, которые стимулируют рост нормальной и злокачественной ткани предстательной железы. Он не обладает сродством к рецепторам прогестагенов, эстрогенов или глюкокортикоидов.
• Синдром отмены: у некоторых пациентов прекращение лечения может приводить к развитию синдрома отмены антиандрогенов.
• С аналогами ЛГРГ: в крупном контролируемом исследовании (медиана наблюдения 95 недель) бикалутамид 50 мг в сочетании с аналогом ЛГРГ и флутамид в сочетании с аналогом ЛГРГ не различались по времени до неэффективности лечения.
• При дозе 150 мг: в объединенном анализе трех плацебо-контролируемых исследований с участием 8 113 мужчин с локализованным или местнораспространенным неметастатическим раком предстательной железы объективное прогрессирование заболевания при медиане наблюдения 7,4 года отмечалось у 27,4 % пациентов, получавших бикалутамид 150 мг, и у 30,7 % пациентов, получавших плацебо. Снижение риска было наиболее выраженным у пациентов с наибольшим риском прогрессирования.

Фармакокинетика

• Всасывание: хорошо всасывается после приема внутрь; пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность.
• Распределение: в высокой степени связывается с белками (96 % для рацемата, более 99 % для (R)-энантиомера).
• Метаболизм: интенсивный, путем окисления и глюкуронидации. Неактивный (S)-энантиомер выводится главным образом путем глюкуронидации; активный (R)-энантиомер в основном окисляется, а затем подвергается глюкуронидации.
• Выведение: метаболиты выводятся почками и с желчью примерно в равных количествах. (S)-энантиомер выводится быстро; период полувыведения (R)-энантиомера из плазмы составляет около 1 недели, поэтому ежедневный прием 50 мг приводит к примерно 10-кратной кумуляции.
• Равновесное состояние: концентрации (R)-энантиомера составляют около 9 мкг/мл при приеме 50 мг в сутки и 22 мкг/мл при приеме 150 мг в сутки, и на него приходится 99 % циркулирующих энантиомеров.
• Особые группы пациентов: на кинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек или нарушение функции печени легкой и средней степени; при тяжелом нарушении функции печени выведение замедлено.
• Сперма: при приеме 150 мг средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме составляла 4,9 мкг/мл. Количество, которое может перейти к женщине при половом акте, невелико (около 0,3 мкг/кг) и ниже уровня, необходимого для возникновения изменений у потомства лабораторных животных.

• Распространенный рак предстательной железы: лечение распространенного рака предстательной железы в комбинации с аналогами ЛГРГ или хирургической кастрацией.
• Местнораспространенный рак предстательной железы: у пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы с высоким риском прогрессирования заболевания, в монотерапии или в качестве адъювантной терапии к радикальной простатэктомии или лучевой терапии.

• Женщины, а также дети и подростки младше 18 лет.
• Гиперчувствительность к бикалутамиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение терфенадина, астемизола или цизаприда.

В SmPC реакции перечислены отдельно для 150 мг в сутки (в монотерапии) и 50 мг в сутки (в сочетании с аналогом ЛГРГ или кастрацией). Наиболее частыми являются гинекомастия и болезненность молочных желез при обеих дозах, астения, а также приливы при приеме 50 мг.

Очень частые (≥1/10): гинекомастия и болезненность молочных желез, астения (обе дозы); сыпь (150 мг); анемия, головокружение, боль в животе, запор, тошнота, приливы, гематурия и отек (50 мг).

Частые (≥1/100 до <1/10): увеличение массы тела, снижение аппетита, сонливость, диспепсия, метеоризм, алопеция, повторный рост волос или гирсутизм, сухость кожи, кожный зуд, боль в грудной клетке, гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз, эректильная дисфункция, снижение либидо и депрессия (обе дозы); анемия, головокружение, боль в животе, запор, тошнота, гематурия, приливы и отек (150 мг); сыпь, инфаркт миокарда (сообщалось о случаях со смертельным исходом) и сердечная недостаточность (50 мг).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): интерстициальное заболевание легких (сообщалось о случаях со смертельным исходом); гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): печеночная недостаточность (сообщалось о случаях со смертельным исходом); реакция фоточувствительности.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT.

У большинства мужчин, принимающих только 150 мг, развивается гинекомастия или боль в молочных железах, тяжелая не более чем у 5 %, и она может не пройти после прекращения лечения, особенно после длительной терапии; при приеме 50 мг ее можно уменьшить одновременной кастрацией. Сердечные явления при приеме 50 мг получены из фармакоэпидемиологического исследования агонистов ЛГРГ и антиандрогенов, в котором риск оказался выше при приеме 50 мг в сочетании с агонистом ЛГРГ, при этом не было данных о повышении риска при приеме только 150 мг. Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто носят временный характер, проходя или уменьшаясь при продолжении лечения либо после его прекращения. При применении кумариновых антикоагулянтов сообщалось об увеличении протромбинового времени и МНО.

• Аналоги ЛГРГ: нет данных о фармакодинамическом или фармакокинетическом взаимодействии.
• Кумариновые антикоагулянты (варфарин): бикалутамид может вытеснять варфарин из мест связывания с белками, и сообщалось об усилении антикоагулянтного эффекта, в некоторых случаях с риском кровотечения. Следует тщательно контролировать протромбиновое время и МНО и рассмотреть коррекцию дозы антикоагулянта.
• Терфенадин, астемизол, цизаприд: противопоказаны. В одном исследовании экспозиция чувствительного субстрата CYP3A4 после 28 дней приема бикалутамида возрастала до 80 %, что может иметь значение для лекарственных средств с узким терапевтическим индексом.
• Циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов: соблюдать осторожность; может потребоваться снижение дозы, особенно при усилении эффекта или побочных эффектов. При применении циклоспорина следует тщательно контролировать его концентрации в плазме и клиническое состояние при начале или прекращении приема бикалутамида.
• Лекарственные средства, ингибирующие окисление, такие как циметидин и кетоконазол: соблюдать осторожность, так как теоретически уровни бикалутамида и побочные эффекты могут возрасти.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: их применение с бикалутамидом следует тщательно оценить, поскольку андрогенная депривация также может удлинять интервал QT. В SmPC названы антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические препараты.
• Влияние на ферменты: R-бикалутамид in vitro ингибирует CYP3A4, в меньшей степени влияя на CYP2C9, 2C19 и 2D6; клинические исследования позволяют предположить, что степень ингибирования вряд ли клинически значима.
• Пища: клинически значимого влияния нет; принимать в одно и то же время каждый день.

Бикалутамид принимают внутрь один раз в сутки взрослые мужчины, включая пожилых. Таблетки проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды.

Рекомендуемая доза

• Распространенный рак предстательной железы: одна таблетка 50 мг один раз в сутки совместно с аналогом ЛГРГ или хирургической кастрацией. Бикалутамид начинают принимать за 3 дня до аналога ЛГРГ или одновременно с хирургической кастрацией.
• Местнораспространенный рак предстательной железы: 150 мг один раз в сутки (три таблетки по 50 мг или одна таблетка отдельной лекарственной формы 150 мг) в течение не менее 2 лет или до прогрессирования заболевания.

Пересмотр лечения

Прекращение лечения дозой 150 мг следует рассмотреть у пациентов с объективным прогрессированием заболевания в сочетании с повышенным ПСА.

Особые группы пациентов

• Пожилые: та же доза, что и у других взрослых.
• Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется. Опыта применения при тяжелом нарушении (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) нет, поэтому следует соблюдать осторожность.
• Нарушение функции печени: при легком нарушении коррекции не требуется. При среднетяжелом и тяжелом нарушении кумуляция может усиливаться, поэтому следует соблюдать осторожность.
• Дети и подростки младше 18 лет, а также женщины: противопоказано.

Функция печени

Бикалутамид интенсивно метаболизируется в печени, а выведение при тяжелом нарушении функции печени может быть замедлено, поэтому при среднетяжелом и тяжелом нарушении следует соблюдать осторожность. Тяжелые изменения со стороны печени и печеночная недостаточность наблюдались редко, при этом сообщалось о смертельных исходах; при их возникновении лечение следует прекратить. Следует рассмотреть периодическое проведение функциональных проб печени, так как большинство изменений ожидается в первые 6 месяцев.

Заболевание легких

Интерстициальное заболевание легких наблюдалось нечасто, сообщалось о смертельных исходах. В случае его возникновения лечение следует прекратить.

Глюкоза крови

У мужчин, получавших агонисты ЛГРГ, наблюдалось снижение толерантности к глюкозе, которое может проявляться как диабет или как потеря гликемического контроля при уже имеющемся диабете. При сочетании бикалутамида с агонистами ЛГРГ следует рассмотреть контроль уровня глюкозы в крови.

Сердце и интервал QT

У пациентов с заболеванием сердца, принимающих 150 мг, следует периодически контролировать функцию сердца. Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT, хотя причинно-следственная связь с Casodex не установлена. У пациентов с удлинением QT в анамнезе или факторами риска его развития, а также у принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять QT, перед началом лечения следует оценить соотношение пользы и риска, включая риск развития тахикардии типа «пируэт».

Антикоагулянты и взаимодействия на уровне ферментов

Антикоагулянтный эффект кумаринов может усиливаться, с повышением протромбинового времени и МНО и в некоторых случаях риском кровотечения, поэтому рекомендуются тщательный контроль и коррекция дозы антикоагулянта. Бикалутамид ингибирует CYP3A4, поэтому необходима осторожность при применении лекарственных средств, метаболизируемых преимущественно этим ферментом.

Сперматозоиды и контрацепция

Андрогенная терапия может вызывать морфологические изменения сперматозоидов. Влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивалось, и о таких изменениях при применении Casodex не сообщалось, однако пациентам и их партнерам следует использовать надежную контрацепцию во время лечения и в течение указанного в SmPC периода после него.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность и грудное вскармливание: бикалутамид противопоказан женщинам и не должен назначаться во время беременности или грудного вскармливания.
• Фертильность: в исследованиях на животных наблюдалось обратимое снижение мужской фертильности. У мужчин следует исходить из того, что существует период сниженной фертильности или бесплодия.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит 61 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Casodex может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Иногда возможна сонливость, и пациентам, у которых она возникает, следует соблюдать осторожность.

Таблетки Casodex не хранить при температуре выше 30 °C. Они поставляются в блистерах из ПВХ/алюминия по 30 таблеток.

5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Бикалутамид принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.