Bicalutamide

Le bicalutamide est un anti-androgène non stéroïdien dénué de toute autre activité endocrine. Il se lie aux récepteurs androgéniques sans activer l’expression génique, de sorte qu’il inhibe la stimulation androgénique, et cette inhibition entraîne la régression de la tumeur prostatique. C’est un racémique dont l’activité anti-androgénique réside presque entièrement dans l’énantiomère (R).

Mécanisme d’action

• Blocage des récepteurs : le bicalutamide entre en compétition avec les androgènes pour le récepteur des androgènes et bloque ainsi l’action des androgènes d’origine surrénalienne et testiculaire, qui stimulent la croissance du tissu prostatique normal et malin. Il n’a aucune affinité pour les récepteurs de la progestérone, des œstrogènes ou des glucocorticoïdes.
• Syndrome de sevrage : chez certains patients, l’arrêt du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage des anti-androgènes.
• Avec les analogues de la LHRH : dans une large étude contrôlée (suivi médian de 95 semaines), le bicalutamide 50 mg associé à un analogue de la LHRH et le flutamide associé à un analogue de la LHRH n’ont pas différé quant au délai jusqu’à l’échec du traitement.
• À 150 mg : dans une analyse groupée de trois essais contrôlés contre placebo portant sur 8 113 hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé ou localement avancé non métastatique, une progression objective de la maladie après un suivi médian de 7,4 ans est survenue chez 27,4 % des patients sous bicalutamide 150 mg et chez 30,7 % sous placebo. La réduction du risque était la plus nette chez les patients présentant le risque de progression le plus élevé.

Pharmacocinétique

• Absorption : bien absorbé après administration orale ; les aliments n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité.
• Distribution : fortement lié aux protéines (96 % pour le racémique, plus de 99 % pour l’énantiomère (R)).
• Métabolisme : important, par oxydation et glucuronoconjugaison. L’énantiomère (S), inactif, est éliminé principalement par glucuronoconjugaison ; l’énantiomère (R), actif, est surtout oxydé puis glucuronoconjugué.
• Élimination : les métabolites sont éliminés par les reins et la bile en quantités à peu près égales. L’énantiomère (S) est éliminé rapidement ; l’énantiomère (R) a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 1 semaine, de sorte qu’une dose quotidienne de 50 mg entraîne une accumulation d’environ 10 fois.
• État d’équilibre : les concentrations de l’énantiomère (R) sont d’environ 9 μg/ml sous 50 mg par jour et de 22 μg/ml sous 150 mg par jour, et il représente 99 % des énantiomères circulants.
• Populations particulières : la cinétique de l’énantiomère (R) n’est pas modifiée par l’âge, l’insuffisance rénale ni l’insuffisance hépatique légère à modérée ; l’élimination est plus lente en cas d’insuffisance hépatique sévère.
• Sperme : sous 150 mg, la concentration moyenne de (R)-bicalutamide dans le sperme était de 4,9 μg/ml. La quantité susceptible de passer chez une femme lors d’un rapport sexuel est faible (environ 0,3 μg/kg) et inférieure au niveau nécessaire pour provoquer des modifications chez la descendance d’animaux de laboratoire.

• Cancer de la prostate avancé : traitement du cancer de la prostate avancé en association avec des analogues de la LHRH ou la castration chirurgicale.
• Cancer de la prostate localement avancé : chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé à haut risque de progression de la maladie, soit en monothérapie, soit en traitement adjuvant à la prostatectomie radicale ou à la radiothérapie.

• Femmes, ainsi qu’enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• Hypersensibilité au bicalutamide ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante de terfénadine, d’astémizole ou de cisapride.

Le RCP énumère les réactions séparément pour 150 mg par jour (en monothérapie) et 50 mg par jour (avec un analogue de la LHRH ou la castration). Les plus fréquentes sont la gynécomastie et la tension mammaire aux deux doses, l’asthénie et les bouffées de chaleur avec 50 mg.

Très fréquents (≥1/10) : gynécomastie et tension mammaire, asthénie (les deux doses) ; éruption cutanée (150 mg) ; anémie, sensations vertigineuses, douleur abdominale, constipation, nausées, bouffées de chaleur, hématurie et œdème (50 mg).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : prise de poids, diminution de l’appétit, somnolence, dyspepsie, flatulence, alopécie, repousse des cheveux ou hirsutisme, peau sèche, prurit, douleur thoracique, hépatotoxicité, ictère, augmentation des transaminases, dysfonction érectile, diminution de la libido et dépression (les deux doses) ; anémie, sensations vertigineuses, douleur abdominale, constipation, nausées, hématurie, bouffées de chaleur et œdème (150 mg) ; éruption cutanée, infarctus du myocarde (cas d’évolution fatale rapportés) et insuffisance cardiaque (50 mg).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumopathie interstitielle (cas d’évolution fatale rapportés) ; hypersensibilité, angio-œdème, urticaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : insuffisance hépatique (cas d’évolution fatale rapportés) ; réaction de photosensibilité.

Fréquence indéterminée : allongement de l’intervalle QT.

La plupart des hommes sous 150 mg en monothérapie développent une gynécomastie ou des douleurs mammaires, sévères chez 5 % d’entre eux au plus, qui peuvent ne pas disparaître à l’arrêt, surtout après un traitement prolongé ; sous 50 mg, elles peuvent être réduites par une castration concomitante. Les événements cardiaques sous 50 mg proviennent d’une étude pharmaco-épidémiologique portant sur les agonistes de la LHRH et les anti-androgènes, dans laquelle le risque semblait plus élevé avec 50 mg associé à un agoniste de la LHRH, sans signe d’augmentation du risque avec 150 mg en monothérapie. Les anomalies hépatiques sont rarement sévères et souvent transitoires, et elles disparaissent ou s’améliorent à la poursuite du traitement ou à son arrêt. Des augmentations du temps de prothrombine et de l’INR ont été rapportées avec les anticoagulants coumariniques.

• Analogues de la LHRH : aucun signe d’interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique.
• Anticoagulants coumariniques (warfarine) : le bicalutamide peut déplacer la warfarine de ses sites de liaison aux protéines, et une augmentation de l’effet anticoagulant a été rapportée, dans certains cas avec un risque hémorragique. Le temps de prothrombine et l’INR doivent être surveillés de près et un ajustement de la dose de l’anticoagulant envisagé.
• Terfénadine, astémizole, cisapride : contre-indiqués. Dans une étude, l’exposition à un substrat sensible du CYP3A4 a augmenté jusqu’à 80 % après 28 jours de bicalutamide, ce qui pourrait avoir de l’importance pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.
• Ciclosporine et inhibiteurs calciques : prudence ; une réduction de la dose peut être nécessaire, en particulier si l’effet ou les effets indésirables augmentent. Pour la ciclosporine, les concentrations plasmatiques et l’état clinique doivent être surveillés de près lors de l’instauration ou de l’arrêt du bicalutamide.
• Médicaments qui inhibent l’oxydation, tels que la cimétidine et le kétoconazole : prudence, car en théorie les concentrations de bicalutamide et les effets indésirables pourraient augmenter.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : leur association avec le bicalutamide doit être évaluée avec soin, car la privation androgénique peut aussi allonger l’intervalle QT. Le RCP cite les antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques.
• Effets enzymatiques : le R-bicalutamide inhibe le CYP3A4 in vitro, avec des effets moindres sur les CYP2C9, 2C19 et 2D6 ; les études cliniques suggèrent que l’ampleur de l’inhibition a peu de chances d’être cliniquement importante.
• Aliments : aucun effet cliniquement significatif ; à prendre à la même heure chaque jour.

Le bicalutamide est pris par voie orale, une fois par jour, par les hommes adultes, y compris les personnes âgées. Les comprimés sont avalés entiers avec un peu d’eau.

Dose recommandée

• Cancer de la prostate avancé : un comprimé à 50 mg une fois par jour, avec un analogue de la LHRH ou la castration chirurgicale. Le bicalutamide est débuté 3 jours avant l’analogue de la LHRH ou en même temps que la castration chirurgicale.
• Cancer de la prostate localement avancé : 150 mg une fois par jour (trois comprimés à 50 mg, ou un comprimé de la présentation distincte à 150 mg), pendant au moins 2 ans ou jusqu’à la progression de la maladie.

Réévaluation du traitement

L’arrêt du traitement à 150 mg doit être envisagé chez les patients présentant une progression objective de la maladie associée à une élévation du PSA.

Populations particulières

• Sujets âgés : même dose que chez les autres adultes.
• Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique. Il n’existe pas d’expérience en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ; la prudence s’impose donc.
• Insuffisance hépatique : aucune adaptation en cas d’insuffisance légère. L’accumulation peut augmenter en cas d’insuffisance modérée à sévère ; la prudence s’impose donc.
• Enfants et adolescents de moins de 18 ans, et femmes : contre-indiqué.

Fonction hépatique

Le bicalutamide est largement métabolisé dans le foie et son élimination peut être plus lente en cas d’insuffisance hépatique sévère ; la prudence s’impose donc en cas d’insuffisance modérée à sévère. Des anomalies hépatiques sévères et une insuffisance hépatique ont été rarement observées, et des décès ont été rapportés ; le traitement doit être arrêté si elles surviennent. Des tests périodiques de la fonction hépatique doivent être envisagés, car la plupart des anomalies sont attendues au cours des 6 premiers mois.

Maladie pulmonaire

Une pneumopathie interstitielle a été observée de façon peu fréquente, avec des décès rapportés. Le traitement doit être arrêté si elle survient.

Glycémie

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez des hommes traités par des agonistes de la LHRH, pouvant se manifester par un diabète ou par une perte du contrôle glycémique chez des patients déjà diabétiques. Une surveillance de la glycémie doit être envisagée lorsque le bicalutamide est associé à des agonistes de la LHRH.

Cœur et intervalle QT

La fonction cardiaque doit être surveillée périodiquement chez les patients atteints d’une maladie cardiaque et recevant 150 mg. Le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, bien qu’aucun lien de causalité avec Casodex n’ait été établi. Chez les patients ayant des antécédents d’allongement du QT ou des facteurs de risque de celui-ci, et chez ceux qui prennent des médicaments susceptibles d’allonger le QT, le rapport bénéfice/risque, y compris le risque de torsades de pointes, doit être évalué avant le début du traitement.

Anticoagulants et interactions enzymatiques

L’effet anticoagulant des coumariniques peut être potentialisé, avec un temps de prothrombine et un INR plus élevés et, dans certains cas, un risque hémorragique ; une surveillance étroite et un ajustement de la dose de l’anticoagulant sont donc conseillés. Le bicalutamide inhibe le CYP3A4 ; la prudence est donc nécessaire avec les médicaments principalement métabolisés par cette enzyme.

Spermatozoïdes et contraception

Le traitement androgénique peut provoquer des modifications morphologiques des spermatozoïdes. L’effet du bicalutamide sur la morphologie des spermatozoïdes n’a pas été évalué et aucune modification de ce type n’a été rapportée avec Casodex, mais les patients et leurs partenaires doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant la période qui le suit que précise le RCP.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse et allaitement : le bicalutamide est contre-indiqué chez les femmes et ne doit pas être administré pendant la grossesse ou l’allaitement.
• Fertilité : une réduction réversible de la fertilité masculine a été observée dans des études chez l’animal. Chez l’homme, une période de fertilité réduite ou d’infertilité doit être supposée.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient 61 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement dépourvu de sodium.

Effet sur la conduite

Casodex peut altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Une somnolence peut survenir occasionnellement, et les patients concernés doivent être prudents.

Ne pas conserver les comprimés de Casodex à une température supérieure à 30 °C. Ils sont présentés en plaquettes PVC/aluminium de 30 comprimés.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le bicalutamide se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui assure le traitement, sur prescription.