Bicalutamid

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne weitere endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren, ohne die Genexpression zu aktivieren, und hemmt daher die androgene Stimulation; diese Hemmung bewirkt die Rückbildung des Prostatatumors. Es ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität fast ausschließlich im (R)-Enantiomer liegt.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Bicalutamid konkurriert mit Androgenen um den Androgenrezeptor und blockiert so die Wirkung von Androgenen adrenalen und testikulären Ursprungs, die das Wachstum von normalem und malignem Prostatagewebe stimulieren. Es hat keine Affinität zu Gestagen-, Östrogen- oder Glukokortikoidrezeptoren.
• Entzugssyndrom: Bei einigen Patienten kann das Absetzen der Behandlung zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.
• Mit LHRH-Analoga: In einer großen kontrollierten Studie (mediane Nachbeobachtung 95 Wochen) unterschieden sich Bicalutamid 50 mg plus ein LHRH-Analogon und Flutamid plus ein LHRH-Analogon nicht in der Zeit bis zum Therapieversagen.
• Bei 150 mg: In einer gepoolten Analyse von drei placebokontrollierten Studien mit 8.113 Männern mit lokalisiertem oder lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom trat nach einer medianen Nachbeobachtung von 7,4 Jahren bei 27,4 % unter Bicalutamid 150 mg und bei 30,7 % unter Placebo eine objektive Krankheitsprogression auf. Die Risikoreduktion war bei Patienten mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach oraler Gabe gut resorbiert; Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.
• Verteilung: Stark proteingebunden (96 % beim Racemat, über 99 % beim (R)-Enantiomer).
• Metabolismus: Umfangreich, durch Oxidation und Glucuronidierung. Das inaktive (S)-Enantiomer wird hauptsächlich durch Glucuronidierung eliminiert; das aktive (R)-Enantiomer wird überwiegend oxidiert und anschließend glucuronidiert.
• Elimination: Die Metaboliten werden über die Nieren und die Galle in etwa gleichen Mengen ausgeschieden. Das (S)-Enantiomer wird schnell eliminiert; das (R)-Enantiomer hat eine Plasmaeliminationshalbwertszeit von etwa 1 Woche, sodass die tägliche Gabe von 50 mg zu einer etwa 10-fachen Akkumulation führt.
• Fließgleichgewicht: Die Konzentrationen des (R)-Enantiomers betragen bei täglich 50 mg etwa 9 μg/ml und bei täglich 150 mg 22 μg/ml; es macht 99 % der zirkulierenden Enantiomere aus.
• Besondere Patientengruppen: Die Kinetik des (R)-Enantiomers wird nicht von Alter, Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz beeinflusst; bei schwerer Leberinsuffizienz ist die Elimination langsamer.
• Sperma: Unter 150 mg betrug die mittlere (R)-Bicalutamid-Konzentration im Sperma 4,9 μg/ml. Die Menge, die beim Geschlechtsverkehr auf eine Frau übergehen könnte, ist gering (etwa 0,3 μg/kg) und niedriger als der Wert, der notwendig ist, um bei den Nachkommen von Labortieren Veränderungen hervorzurufen.

• Fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Behandlung des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit LHRH-Analoga oder chirurgischer Kastration.
• Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit hohem Risiko einer Krankheitsprogression, entweder allein oder als Adjuvans zur radikalen Prostatektomie oder Strahlentherapie.

• Frauen sowie Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
• Überempfindlichkeit gegen Bicalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid.

Die Fachinformation führt die Reaktionen getrennt für 150 mg täglich (bei alleiniger Anwendung) und 50 mg täglich (bei Anwendung mit einem LHRH-Analogon oder Kastration) auf. Am häufigsten sind Gynäkomastie und Brustspannen bei beiden Dosierungen, Asthenie sowie Hitzewallungen unter 50 mg.

Sehr häufig (≥1/10): Gynäkomastie und Brustspannen, Asthenie (beide Dosierungen); Hautausschlag (150 mg); Anämie, Schwindel, Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Hitzewallungen, Hämaturie und Ödeme (50 mg).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Gewichtszunahme, verminderter Appetit, Schläfrigkeit, Dyspepsie, Flatulenz, Alopezie, Haarneuwuchs oder Hirsutismus, trockene Haut, Pruritus, Brustkorbschmerzen, Hepatotoxizität, Gelbsucht, erhöhte Transaminasen, erektile Dysfunktion, verminderte Libido und Depression (beide Dosierungen); Anämie, Schwindel, Bauchschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Hämaturie, Hitzewallungen und Ödeme (150 mg); Hautausschlag, Myokardinfarkt (Todesfälle berichtet) und Herzinsuffizienz (50 mg).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Interstitielle Lungenerkrankung (Todesfälle berichtet); Überempfindlichkeit, Angioödem, Urtikaria.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Leberversagen (Todesfälle berichtet); Photosensibilitätsreaktion.

Nicht bekannt: Verlängerung des QT-Intervalls.

Die meisten Männer unter 150 mg allein entwickeln eine Gynäkomastie oder Brustschmerzen, die bei bis zu 5 % schwer ausgeprägt sind; sie bilden sich nach dem Absetzen möglicherweise nicht zurück, besonders nach langer Behandlung; unter 50 mg können sie durch eine gleichzeitige Kastration verringert werden. Die Herzereignisse unter 50 mg stammen aus einer pharmakoepidemiologischen Studie zu LHRH-Agonisten und Antiandrogenen, in der das Risiko unter 50 mg plus einem LHRH-Agonisten höher erschien und kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko unter 150 mg allein bestand. Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und oft vorübergehend; sie bilden sich unter fortgesetzter Behandlung oder nach dem Absetzen zurück oder bessern sich. Unter Cumarin-Antikoagulanzien wurden Anstiege von Prothrombinzeit und INR berichtet.

• LHRH-Analoga: Kein Hinweis auf eine pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkung.
• Cumarin-Antikoagulanzien (Warfarin): Bicalutamid kann Warfarin aus den Proteinbindungsstellen verdrängen, und eine verstärkte gerinnungshemmende Wirkung wurde berichtet, in einigen Fällen mit Blutungsrisiko. Prothrombinzeit und INR sollten engmaschig überwacht und eine Dosisanpassung des Antikoagulans erwogen werden.
• Terfenadin, Astemizol, Cisaprid: Kontraindiziert. In einer Studie stieg die Exposition gegenüber einem empfindlichen CYP3A4-Substrat nach 28 Tagen Bicalutamid um bis zu 80 % an, was für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite von Bedeutung sein könnte.
• Ciclosporin und Calciumkanalblocker: Vorsicht ist geboten; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein, insbesondere wenn Wirkung oder Nebenwirkungen zunehmen. Bei Ciclosporin sollten Plasmakonzentrationen und klinischer Zustand engmaschig überwacht werden, wenn Bicalutamid begonnen oder abgesetzt wird.
• Arzneimittel, die die Oxidation hemmen, wie Cimetidin und Ketoconazol: Vorsicht ist geboten, da theoretisch die Bicalutamid-Spiegel und die Nebenwirkungen ansteigen könnten.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Die Anwendung zusammen mit Bicalutamid sollte sorgfältig abgewogen werden, weil auch ein Androgenentzug das QT-Intervall verlängern kann. Die Fachinformation nennt Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• Enzymeffekte: R-Bicalutamid hemmt CYP3A4 in vitro, mit geringeren Effekten auf CYP2C9, 2C19 und 2D6; klinische Studien deuten darauf hin, dass das Ausmaß der Hemmung wahrscheinlich nicht klinisch bedeutsam ist.
• Nahrung: Kein klinisch signifikanter Einfluss; die Einnahme sollte jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Bicalutamid wird von erwachsenen Männern, einschließlich älterer Männer, einmal täglich eingenommen. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Wasser geschluckt.

Empfohlene Dosis

• Fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Eine 50-mg-Tablette einmal täglich, zusammen mit einem LHRH-Analogon oder einer chirurgischen Kastration. Die Behandlung mit Bicalutamid beginnt 3 Tage vor dem LHRH-Analogon oder zeitgleich mit der chirurgischen Kastration.
• Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom: 150 mg einmal täglich (drei 50-mg-Tabletten oder eine Tablette der separaten 150-mg-Darreichungsform), für mindestens 2 Jahre oder bis zur Progression der Erkrankung.

Überprüfung der Behandlung

Ein Absetzen der Behandlung mit 150 mg sollte bei Patienten mit objektiver Krankheitsprogression zusammen mit einem erhöhten PSA-Wert erwogen werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Gleiche Dosis wie bei anderen Erwachsenen.
• Niereninsuffizienz: Keine Dosisanpassung. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) liegen keine Erfahrungen vor, daher ist Vorsicht geboten.
• Leberinsuffizienz: Keine Anpassung bei leichter Leberinsuffizienz. Bei mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz kann die Akkumulation zunehmen, daher ist Vorsicht geboten.
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sowie Frauen: Kontraindiziert.

Leberfunktion

Bicalutamid wird in der Leber umfassend metabolisiert, und die Elimination kann bei schwerer Leberinsuffizienz verlangsamt sein, daher ist bei mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz Vorsicht geboten. Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden selten beobachtet, und es wurden Todesfälle berichtet; die Behandlung sollte beim Auftreten abgebrochen werden. Regelmäßige Leberfunktionstests sollten erwogen werden, da die meisten Veränderungen in den ersten 6 Monaten zu erwarten sind.

Lungenerkrankung

Eine interstitielle Lungenerkrankung wurde gelegentlich beobachtet, wobei Todesfälle berichtet wurden. Die Behandlung sollte beim Auftreten abgebrochen werden.

Blutzucker

Bei Männern, die mit LHRH-Agonisten behandelt wurden, wurde eine verminderte Glucosetoleranz beobachtet, die sich als Diabetes oder als Verlust der glykämischen Kontrolle bei bestehendem Diabetes äußern kann. Eine Überwachung des Blutzuckers sollte erwogen werden, wenn Bicalutamid mit LHRH-Agonisten kombiniert wird.

Herz und QT-Intervall

Bei Patienten mit Herzerkrankung, die 150 mg einnehmen, sollte die Herzfunktion regelmäßig überwacht werden. Eine Androgenentzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern, wobei ein ursächlicher Zusammenhang mit Casodex nicht nachgewiesen wurde. Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren dafür sowie bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern könnten, sollten vor Behandlungsbeginn Nutzen und Risiko, einschließlich des Risikos für Torsade de pointes, abgewogen werden.

Antikoagulanzien und Enzym-Wechselwirkungen

Die gerinnungshemmende Wirkung von Cumarinen kann verstärkt werden, mit höherer Prothrombinzeit und höherem INR und in einigen Fällen einem Blutungsrisiko; daher werden eine engmaschige Überwachung und eine Dosisanpassung des Antikoagulans empfohlen. Bicalutamid hemmt CYP3A4, daher ist bei Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden, Vorsicht geboten.

Spermien und Empfängnisverhütung

Eine Androgentherapie kann morphologische Veränderungen der Spermien verursachen. Die Wirkung von Bicalutamid auf die Spermienmorphologie wurde nicht untersucht, und für Casodex wurden keine solchen Veränderungen berichtet, doch sollten Patienten und ihre Partnerinnen oder Partner während der Behandlung und für den in der Fachinformation angegebenen Zeitraum danach eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft und Stillzeit: Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht gegeben werden.
• Fertilität: In Tierstudien wurde eine reversible Verminderung der männlichen Fertilität beobachtet. Bei Männern ist von einer Phase verminderter Fertilität oder Infertilität auszugehen.

Lactose und Natrium

Jede Tablette enthält 61 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Casodex kann die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Gelegentlich kann Schläfrigkeit auftreten, und betroffene Patienten sollten vorsichtig sein.

Casodex-Tabletten nicht über 30 °C lagern. Sie werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen zu 30 Tabletten geliefert.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Bicalutamid wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.