Bicalutamide

Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo privo di altre attività endocrine. Si lega ai recettori androgenici senza attivare l’espressione genica, per cui inibisce la stimolazione androgenica, e tale inibizione determina la regressione del tumore prostatico. È un racemo la cui attività antiandrogenica risiede quasi interamente nell’enantiomero (R).

Meccanismo d’azione

• Blocco recettoriale: il bicalutamide compete con gli androgeni per il recettore androgenico e blocca così l’azione degli androgeni di origine surrenalica e testicolare, che stimolano la crescita del tessuto prostatico normale e maligno. Non ha affinità per i recettori dei progestinici, degli estrogeni o dei glucocorticoidi.
• Sindrome da sospensione: in alcuni pazienti, l’interruzione del trattamento può portare a una sindrome da sospensione degli antiandrogeni.
• Con analoghi dell’LHRH: in un ampio studio controllato (follow-up mediano di 95 settimane), bicalutamide 50 mg più un analogo dell’LHRH e flutamide più un analogo dell’LHRH non hanno mostrato differenze nel tempo al fallimento del trattamento.
• A 150 mg: in un’analisi aggregata di tre studi controllati con placebo su 8.113 uomini con carcinoma prostatico localizzato o localmente avanzato non metastatico, la progressione obiettiva della malattia dopo un follow-up mediano di 7,4 anni si è verificata nel 27,4% con bicalutamide 150 mg e nel 30,7% con placebo. La riduzione del rischio era più evidente nei pazienti a più alto rischio di progressione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: ben assorbito dopo somministrazione orale; il cibo non ha effetti clinicamente significativi sulla biodisponibilità.
• Distribuzione: altamente legato alle proteine (96% per il racemo, oltre il 99% per l’enantiomero (R)).
• Metabolismo: esteso, per ossidazione e glucuronidazione. L’enantiomero (S), inattivo, viene eliminato principalmente per glucuronidazione; l’enantiomero (R), attivo, viene in gran parte ossidato e poi glucuronidato.
• Eliminazione: i metaboliti vengono eliminati attraverso i reni e la bile in quantità approssimativamente uguali. L’enantiomero (S) viene eliminato rapidamente; l’enantiomero (R) ha un’emivita di eliminazione plasmatica di circa 1 settimana, per cui la somministrazione giornaliera di 50 mg causa un accumulo di circa 10 volte.
• Stato stazionario: le concentrazioni dell’enantiomero (R) sono di circa 9 μg/ml con 50 mg al giorno e di 22 μg/ml con 150 mg al giorno, e rappresenta il 99% degli enantiomeri circolanti.
• Popolazioni speciali: la cinetica dell’enantiomero (R) non è influenzata dall’età, dall’insufficienza renale o dall’insufficienza epatica da lieve a moderata; l’eliminazione è più lenta nell’insufficienza epatica grave.
• Liquido seminale: con 150 mg, la concentrazione media di (R)-bicalutamide nel liquido seminale è stata di 4,9 μg/ml. La quantità che potrebbe passare a una donna durante un rapporto è piccola (circa 0,3 μg/kg) e inferiore al livello necessario per causare modificazioni nella prole di animali da laboratorio.

• Carcinoma prostatico avanzato: trattamento del carcinoma prostatico avanzato in associazione ad analoghi dell’LHRH o alla castrazione chirurgica.
• Carcinoma prostatico localmente avanzato: in pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia, da solo o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia.

• Donne, e bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.
• Ipersensibilità a bicalutamide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride.

L’RCP elenca le reazioni separatamente per 150 mg al giorno (in monoterapia) e 50 mg al giorno (con un analogo dell’LHRH o la castrazione). Le più frequenti sono la ginecomastia e la tensione mammaria con entrambe le dosi, l’astenia e le vampate di calore con 50 mg.

Molto comuni (≥1/10): ginecomastia e tensione mammaria, astenia (entrambe le dosi); eruzione cutanea (150 mg); anemia, capogiro, dolore addominale, stipsi, nausea, vampate di calore, ematuria ed edema (50 mg).

Comuni (≥1/100, <1/10): aumento di peso, diminuzione dell’appetito, sonnolenza, dispepsia, flatulenza, alopecia, ricrescita dei peli o irsutismo, cute secca, prurito, dolore toracico, epatotossicità, ittero, aumento delle transaminasi, disfunzione erettile, diminuzione della libido e depressione (entrambe le dosi); anemia, capogiro, dolore addominale, stipsi, nausea, ematuria, vampate di calore ed edema (150 mg); eruzione cutanea, infarto del miocardio (segnalati casi fatali) e insufficienza cardiaca (50 mg).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): malattia polmonare interstiziale (segnalati casi fatali); ipersensibilità, angioedema, orticaria.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): insufficienza epatica (segnalati casi fatali); reazione di fotosensibilità.

Non nota: prolungamento dell’intervallo QT.

La maggior parte degli uomini trattati con 150 mg in monoterapia sviluppa ginecomastia o dolore al seno, grave fino al 5%, che può non risolversi dopo la sospensione, soprattutto dopo un trattamento prolungato; con 50 mg può essere ridotta dalla castrazione concomitante. Gli eventi cardiaci con 50 mg derivano da uno studio farmacoepidemiologico sugli agonisti dell’LHRH e sugli antiandrogeni, in cui il rischio è apparso più alto con 50 mg più un agonista dell’LHRH e non vi erano evidenze di un aumento del rischio con 150 mg in monoterapia. Le alterazioni epatiche sono raramente gravi e spesso transitorie, e si risolvono o migliorano proseguendo il trattamento o dopo la sospensione. Con gli anticoagulanti cumarinici sono stati segnalati aumenti del tempo di protrombina e dell’INR.

• Analoghi dell’LHRH: nessuna evidenza di interazione farmacodinamica o farmacocinetica.
• Anticoagulanti cumarinici (warfarin): il bicalutamide può spiazzare il warfarin dai siti di legame proteico ed è stato segnalato un aumento dell’effetto anticoagulante, in alcuni casi con rischio di sanguinamento. Il tempo di protrombina e l’INR devono essere monitorati attentamente e deve essere valutato un aggiustamento della dose dell’anticoagulante.
• Terfenadina, astemizolo, cisapride: controindicati. In uno studio, l’esposizione a un substrato sensibile del CYP3A4 è aumentata fino all’80% dopo 28 giorni di bicalutamide, il che potrebbe avere rilievo per i medicinali con indice terapeutico ristretto.
• Ciclosporina e calcio-antagonisti: usare cautela; può essere necessaria una riduzione della dose, in particolare se l’effetto o gli effetti indesiderati aumentano. Per la ciclosporina, le concentrazioni plasmatiche e lo stato clinico devono essere monitorati attentamente quando si inizia o si interrompe bicalutamide.
• Medicinali che inibiscono l’ossidazione, come cimetidina e ketoconazolo: usare cautela, poiché in teoria i livelli di bicalutamide e gli effetti indesiderati potrebbero aumentare.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: l’uso con bicalutamide deve essere valutato attentamente, perché anche la deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. L’RCP cita gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici.
• Effetti enzimatici: l’R-bicalutamide inibisce il CYP3A4 in vitro, con effetti minori su CYP2C9, 2C19 e 2D6; gli studi clinici suggeriscono che l’entità dell’inibizione difficilmente sia clinicamente importante.
• Cibo: nessun effetto clinicamente significativo; assumere alla stessa ora ogni giorno.

Bicalutamide viene assunto per via orale una volta al giorno da uomini adulti, compresi gli anziani. Le compresse si deglutiscono intere con un po’ d’acqua.

Dose raccomandata

• Carcinoma prostatico avanzato: una compressa da 50 mg una volta al giorno, insieme a un analogo dell’LHRH o alla castrazione chirurgica. Bicalutamide viene iniziato 3 giorni prima dell’analogo dell’LHRH o contemporaneamente alla castrazione chirurgica.
• Carcinoma prostatico localmente avanzato: 150 mg una volta al giorno (tre compresse da 50 mg, oppure una compressa della presentazione separata da 150 mg), per almeno 2 anni o fino alla progressione della malattia.

Revisione del trattamento

Si deve considerare l’interruzione del trattamento con 150 mg nei pazienti con progressione obiettiva della malattia insieme a un PSA elevato.

Popolazioni speciali

• Anziani: stessa dose degli altri adulti.
• Insufficienza renale: nessun aggiustamento della dose. Non vi è esperienza nell’insufficienza grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), quindi si deve usare cautela.
• Insufficienza epatica: nessun aggiustamento nell’insufficienza lieve. L’accumulo può aumentare nell’insufficienza da moderata a grave, quindi si deve usare cautela.
• Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, e donne: controindicato.

Funzionalità epatica

Bicalutamide è ampiamente metabolizzato nel fegato e l’eliminazione può essere più lenta nell’insufficienza epatica grave, quindi si deve usare cautela nell’insufficienza da moderata a grave. Alterazioni epatiche gravi e insufficienza epatica sono state osservate raramente e sono stati segnalati decessi; il trattamento deve essere interrotto se si verificano. Si deve considerare l’esecuzione periodica di test di funzionalità epatica, poiché la maggior parte delle alterazioni è attesa nei primi 6 mesi.

Malattia polmonare

La malattia polmonare interstiziale è stata osservata non comunemente, con decessi segnalati. Il trattamento deve essere interrotto se si verifica.

Glicemia

Negli uomini trattati con agonisti dell’LHRH è stata osservata una riduzione della tolleranza al glucosio, che può manifestarsi come diabete o come perdita del controllo glicemico nel diabete preesistente. Quando bicalutamide viene associato ad agonisti dell’LHRH si deve considerare il monitoraggio della glicemia.

Cuore e intervallo QT

La funzione cardiaca deve essere monitorata periodicamente nei pazienti con malattia cardiaca che assumono 150 mg. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, sebbene non sia stato stabilito alcun nesso causale con Casodex. Nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT o con fattori di rischio per esso, e in quelli che assumono medicinali che potrebbero prolungare il QT, prima di iniziare devono essere valutati il beneficio e il rischio, compreso il rischio di torsione di punta.

Anticoagulanti e interazioni enzimatiche

L’effetto anticoagulante dei cumarinici può essere potenziato, con un aumento del tempo di protrombina e dell’INR e, in alcuni casi, un rischio di sanguinamento, per cui sono consigliati un monitoraggio attento e un aggiustamento della dose dell’anticoagulante. Bicalutamide inibisce il CYP3A4, quindi è necessaria cautela con i medicinali metabolizzati principalmente da questo enzima.

Spermatozoi e contraccezione

La terapia androgenica può causare modificazioni morfologiche degli spermatozoi. L’effetto di bicalutamide sulla morfologia degli spermatozoi non è stato valutato e non sono state segnalate tali modificazioni con Casodex, ma i pazienti e i loro partner devono usare una contraccezione adeguata durante il trattamento e per il periodo successivo specificato dall’RCP.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza e allattamento: bicalutamide è controindicato nelle donne e non deve essere somministrato durante la gravidanza o l’allattamento.
• Fertilità: negli studi sugli animali è stata osservata una riduzione reversibile della fertilità maschile. Negli uomini si deve presumere un periodo di fertilità ridotta o di infertilità.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene 61 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Casodex può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Può occasionalmente comparire sonnolenza e i pazienti interessati devono prestare attenzione.

Non conservare le compresse di Casodex a temperatura superiore a 30 °C. Sono confezionate in blister di PVC/alluminio da 30 compresse.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Bicalutamide viene assunto a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.