Bicalutamida

La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo sin otra actividad endocrina. Se une a los receptores androgénicos sin activar la expresión génica, por lo que inhibe el estímulo androgénico, y esta inhibición hace que el tumor prostático regrese. Es un racemato cuya actividad antiandrogénica reside casi por completo en el enantiómero (R).

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor: la bicalutamida compite con los andrógenos por el receptor androgénico y bloquea así la acción de los andrógenos de origen suprarrenal y testicular, que estimulan el crecimiento del tejido prostático normal y maligno. No tiene afinidad por los receptores de progestágenos, estrógenos ni glucocorticoides.
• Síndrome de retirada: en algunos pacientes, la suspensión del tratamiento puede dar lugar a un síndrome de retirada de antiandrógenos.
• Con análogos de la LHRH: en un gran estudio controlado (seguimiento mediano de 95 semanas), la bicalutamida 50 mg más un análogo de la LHRH y la flutamida más un análogo de la LHRH no difirieron en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento.
• Con 150 mg: en un análisis conjunto de tres ensayos controlados con placebo en 8.113 hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado no metastásico, la progresión objetiva de la enfermedad tras un seguimiento mediano de 7,4 años se produjo en el 27,4 % con bicalutamida 150 mg y en el 30,7 % con placebo. La reducción del riesgo fue más clara en los pacientes con mayor riesgo de progresión.

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe bien tras la administración oral; los alimentos no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad.
• Distribución: elevada unión a proteínas (96 % para el racemato, más del 99 % para el enantiómero (R)).
• Metabolismo: extenso, por oxidación y glucuronidación. El enantiómero (S), inactivo, se aclara principalmente por glucuronidación; el enantiómero (R), activo, se oxida en su mayor parte y luego se glucuronida.
• Eliminación: los metabolitos se eliminan por vía renal y biliar en cantidades aproximadamente iguales. El enantiómero (S) se aclara rápidamente; el enantiómero (R) tiene una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 1 semana, por lo que la administración diaria de 50 mg provoca una acumulación de unas 10 veces.
• Estado estacionario: las concentraciones del enantiómero (R) son de unos 9 μg/ml con 50 mg diarios y de 22 μg/ml con 150 mg diarios, y representa el 99 % de los enantiómeros circulantes.
• Poblaciones especiales: la cinética del enantiómero (R) no se ve afectada por la edad, la insuficiencia renal ni la insuficiencia hepática leve a moderada; la eliminación es más lenta en la insuficiencia hepática grave.
• Semen: con 150 mg, la concentración media de (R)-bicalutamida en el semen fue de 4,9 μg/ml. La cantidad que podría pasar a una mujer durante el coito es pequeña (unos 0,3 μg/kg) e inferior al nivel necesario para causar cambios en la descendencia de animales de laboratorio.

• Cáncer de próstata avanzado: tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos de la LHRH o castración quirúrgica.
• Cáncer de próstata localmente avanzado: en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con alto riesgo de progresión de la enfermedad, bien en monoterapia o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia.

• Mujeres, y niños y adolescentes menores de 18 años.
• Hipersensibilidad a la bicalutamida o a alguno de los excipientes.
• Uso concomitante de terfenadina, astemizol o cisaprida.

La ficha técnica enumera las reacciones por separado para 150 mg al día (en monoterapia) y 50 mg al día (con un análogo de la LHRH o castración). Las más frecuentes son la ginecomastia y la sensibilidad mamaria con ambas dosis, la astenia y los sofocos con 50 mg.

Muy frecuentes (≥1/10): ginecomastia y sensibilidad mamaria, astenia (ambas dosis); exantema (150 mg); anemia, mareo, dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, sofocos, hematuria y edema (50 mg).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): aumento de peso, disminución del apetito, somnolencia, dispepsia, flatulencia, alopecia, rebrote del pelo o hirsutismo, piel seca, prurito, dolor torácico, hepatotoxicidad, ictericia, aumento de las transaminasas, disfunción eréctil, disminución de la libido y depresión (ambas dosis); anemia, mareo, dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, hematuria, sofocos y edema (150 mg); exantema, infarto de miocardio (se han notificado casos mortales) e insuficiencia cardíaca (50 mg).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): enfermedad pulmonar intersticial (se han notificado casos mortales); hipersensibilidad, angioedema, urticaria.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): insuficiencia hepática (se han notificado casos mortales); reacción de fotosensibilidad.

Frecuencia no conocida: prolongación del intervalo QT.

La mayoría de los hombres que toman 150 mg en monoterapia desarrollan ginecomastia o dolor mamario, grave hasta en un 5 %, que puede no resolverse tras la suspensión, especialmente después de un tratamiento prolongado; con 50 mg puede reducirse mediante la castración concomitante. Los eventos cardíacos con 50 mg proceden de un estudio farmacoepidemiológico de agonistas de la LHRH y antiandrógenos, en el que el riesgo pareció mayor con 50 mg más un agonista de la LHRH y no hubo evidencia de un mayor riesgo con 150 mg en monoterapia. Las alteraciones hepáticas rara vez son graves y a menudo son transitorias, y se resuelven o mejoran al continuar el tratamiento o tras suspenderlo. Se han notificado aumentos del tiempo de protrombina y del INR con los anticoagulantes cumarínicos.

• Análogos de la LHRH: sin evidencia de interacción farmacodinámica ni farmacocinética.
• Anticoagulantes cumarínicos (warfarina): la bicalutamida puede desplazar a la warfarina de los lugares de unión a proteínas, y se ha notificado un aumento del efecto anticoagulante, en algunos casos con riesgo de hemorragia. Deben vigilarse estrechamente el tiempo de protrombina y el INR y considerarse un ajuste de la dosis del anticoagulante.
• Terfenadina, astemizol, cisaprida: contraindicados. En un estudio, la exposición a un sustrato sensible del CYP3A4 aumentó hasta un 80 % tras 28 días de bicalutamida, lo que podría ser relevante para medicamentos con un margen terapéutico estrecho.
• Ciclosporina y antagonistas del calcio: precaución; puede ser necesaria una reducción de la dosis, en particular si aumentan el efecto o los efectos adversos. En el caso de la ciclosporina, deben vigilarse estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico al iniciar o suspender la bicalutamida.
• Medicamentos que inhiben la oxidación, como la cimetidina y el ketoconazol: precaución, ya que en teoría podrían aumentar los niveles de bicalutamida y los efectos adversos.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: debe evaluarse con cuidado su uso con bicalutamida, porque la privación de andrógenos también puede prolongar el intervalo QT. La ficha técnica menciona los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida), los antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos.
• Efectos enzimáticos: la R-bicalutamida inhibe el CYP3A4 in vitro, con efectos menores sobre el CYP2C9, 2C19 y 2D6; los estudios clínicos sugieren que es poco probable que la magnitud de la inhibición tenga importancia clínica.
• Alimentos: sin efecto clínicamente significativo; tomar a la misma hora cada día.

La bicalutamida se toma por vía oral una vez al día por hombres adultos, incluidos los ancianos. Los comprimidos se tragan enteros con un poco de agua.

Dosis recomendada

• Cáncer de próstata avanzado: un comprimido de 50 mg una vez al día, junto con un análogo de la LHRH o castración quirúrgica. La bicalutamida se inicia 3 días antes del análogo de la LHRH o al mismo tiempo que la castración quirúrgica.
• Cáncer de próstata localmente avanzado: 150 mg una vez al día (tres comprimidos de 50 mg, o un comprimido de la presentación independiente de 150 mg), durante al menos 2 años o hasta que la enfermedad progrese.

Revisión del tratamiento

Debe considerarse suspender el tratamiento con 150 mg en los pacientes con progresión objetiva de la enfermedad junto con un PSA elevado.

Poblaciones especiales

• Ancianos: misma dosis que otros adultos.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis. No hay experiencia en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), por lo que se debe tener precaución.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve. La acumulación puede aumentar en la insuficiencia moderada a grave, por lo que se debe tener precaución.
• Niños y adolescentes menores de 18 años, y mujeres: contraindicado.

Función hepática

La bicalutamida se metaboliza extensamente en el hígado y la eliminación puede ser más lenta en la insuficiencia hepática grave, por lo que se debe tener precaución en la insuficiencia moderada a grave. Se han observado raramente alteraciones hepáticas graves e insuficiencia hepática, y se han notificado muertes; el tratamiento debe suspenderse si se producen. Debe considerarse la realización de pruebas periódicas de la función hepática, ya que se espera que la mayoría de las alteraciones aparezcan en los primeros 6 meses.

Enfermedad pulmonar

Se ha observado enfermedad pulmonar intersticial de forma poco frecuente, con muertes notificadas. El tratamiento debe suspenderse si se produce.

Glucosa en sangre

Se ha observado una reducción de la tolerancia a la glucosa en hombres tratados con agonistas de la LHRH, que puede manifestarse como diabetes o como pérdida del control glucémico en la diabetes existente. Debe considerarse la monitorización de la glucemia cuando se combina la bicalutamida con agonistas de la LHRH.

Corazón e intervalo QT

Debe vigilarse periódicamente la función cardíaca en los pacientes con cardiopatía que toman 150 mg. El tratamiento de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT, aunque no se ha establecido una relación causal con Casodex. En los pacientes con antecedentes de prolongación del QT o con factores de riesgo de ella, y en los que toman medicamentos que podrían prolongar el QT, deben evaluarse el beneficio y el riesgo, incluido el riesgo de torsade de pointes, antes de iniciar el tratamiento.

Anticoagulantes e interacciones enzimáticas

El efecto anticoagulante de las cumarinas puede potenciarse, con aumento del tiempo de protrombina y del INR y, en algunos casos, riesgo de hemorragia, por lo que se aconsejan una vigilancia estrecha y un ajuste de la dosis del anticoagulante. La bicalutamida inhibe el CYP3A4, por lo que se necesita precaución con los medicamentos que se metabolizan principalmente por esta enzima.

Espermatozoides y anticoncepción

La terapia androgénica puede causar cambios morfológicos en los espermatozoides. No se ha evaluado el efecto de la bicalutamida sobre la morfología de los espermatozoides y no se han notificado tales cambios con Casodex, pero los pacientes y sus parejas deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante el período posterior que especifica la ficha técnica.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo y lactancia: la bicalutamida está contraindicada en mujeres y no debe administrarse durante el embarazo ni la lactancia.
• Fertilidad: en estudios en animales se observó una reducción reversible de la fertilidad masculina. En los hombres debe suponerse un período de fertilidad reducida o de infertilidad.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene 61 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Casodex puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Ocasionalmente puede producirse somnolencia, y los pacientes afectados deben tener precaución.

No conservar los comprimidos de Casodex a temperatura superior a 30 °C. Se presentan en blísteres de PVC/aluminio de 30 comprimidos.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). La bicalutamida se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.