Bikalutamid

Bikalutamid jest niesteroidowym lekiem przeciwandrogenowym, niewykazującym innej aktywności endokrynnej. Wiąże się z receptorami androgenowymi bez aktywacji ekspresji genów, dzięki czemu hamuje stymulację androgenową, a to hamowanie powoduje regresję guza gruczołu krokowego. Jest racematem, którego aktywność przeciwandrogenowa leży niemal wyłącznie w enancjomerze (R).

Mechanizm działania

• Blokada receptora: bikalutamid współzawodniczy z androgenami o receptor androgenowy i tym samym blokuje działanie androgenów pochodzenia nadnerczowego i jądrowego, które pobudzają wzrost prawidłowej i nowotworowej tkanki gruczołu krokowego. Nie ma powinowactwa do receptorów progestagenowych, estrogenowych ani glikokortykosteroidowych.
• Zespół odstawienia: u niektórych pacjentów przerwanie leczenia może prowadzić do zespołu odstawienia leków przeciwandrogenowych.
• Z analogami LHRH: w dużym badaniu kontrolowanym (mediana obserwacji 95 tygodni) bikalutamid 50 mg z analogiem LHRH i flutamid z analogiem LHRH nie różniły się pod względem czasu do niepowodzenia leczenia.
• Przy dawce 150 mg: w zbiorczej analizie trzech badań kontrolowanych placebo z udziałem 8113 mężczyzn z miejscowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów obiektywna progresja choroby po medianie obserwacji 7,4 roku wystąpiła u 27,4% pacjentów przyjmujących bikalutamid 150 mg i u 30,7% przyjmujących placebo. Zmniejszenie ryzyka było najwyraźniejsze u pacjentów z największym ryzykiem progresji.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: dobrze wchłania się po podaniu doustnym; pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na biodostępność.
• Dystrybucja: w dużym stopniu wiąże się z białkami (96% dla racematu, ponad 99% dla enancjomeru (R)).
• Metabolizm: rozległy, przez utlenianie i glukuronidację. Nieaktywny enancjomer (S) jest usuwany głównie przez glukuronidację; aktywny enancjomer (R) jest w większości utleniany, a następnie glukuronidowany.
• Eliminacja: metabolity są wydalane przez nerki i z żółcią w przybliżeniu w równych ilościach. Enancjomer (S) jest usuwany szybko; enancjomer (R) ma okres półtrwania w osoczu wynoszący około 1 tygodnia, więc codzienne dawkowanie 50 mg powoduje około 10-krotną kumulację.
• Stan stacjonarny: stężenia enancjomeru (R) wynoszą około 9 μg/ml przy 50 mg na dobę i 22 μg/ml przy 150 mg na dobę, a stanowi on 99% krążących enancjomerów.
• Szczególne grupy pacjentów: na kinetykę enancjomeru (R) nie wpływają wiek, niewydolność nerek ani lekka do umiarkowanej niewydolność wątroby; eliminacja jest wolniejsza w ciężkiej niewydolności wątroby.
• Nasienie: przy dawce 150 mg średnie stężenie (R)-bikalutamidu w nasieniu wynosiło 4,9 μg/ml. Ilość, która mogłaby przejść na kobietę podczas stosunku, jest niewielka (około 0,3 μg/kg) i mniejsza niż poziom potrzebny do wywołania zmian u potomstwa zwierząt laboratoryjnych.

• Zaawansowany rak gruczołu krokowego: leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego w skojarzeniu z analogami LHRH lub kastracją chirurgiczną.
• Miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego: u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z wysokim ryzykiem progresji choroby, w monoterapii lub jako leczenie uzupełniające radykalną prostatektomię lub radioterapię.

• Kobiety oraz dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.
• Nadwrażliwość na bikalutamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu lub cyzaprydu.

SmPC wymienia reakcje oddzielnie dla dawki 150 mg na dobę (stosowanej w monoterapii) i 50 mg na dobę (stosowanej z analogiem LHRH lub kastracją). Najczęstsze to ginekomastia i tkliwość piersi przy obu dawkach, astenia oraz uderzenia gorąca przy dawce 50 mg.

Bardzo częste (≥1/10): ginekomastia i tkliwość piersi, astenia (obie dawki); wysypka (150 mg); niedokrwistość, zawroty głowy, ból brzucha, zaparcia, nudności, uderzenia gorąca, krwiomocz i obrzęk (50 mg).

Częste (≥1/100 do <1/10): zwiększenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, senność, niestrawność, wzdęcia, łysienie, ponowny wzrost włosów lub hirsutyzm, sucha skóra, świąd, ból w klatce piersiowej, hepatotoksyczność, żółtaczka, zwiększona aktywność aminotransferaz, zaburzenia erekcji, zmniejszone libido i depresja (obie dawki); niedokrwistość, zawroty głowy, ból brzucha, zaparcia, nudności, krwiomocz, uderzenia gorąca i obrzęk (150 mg); wysypka, zawał mięśnia sercowego (zgłaszano przypadki zakończone zgonem) i niewydolność serca (50 mg).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): śródmiąższowa choroba płuc (zgłaszano przypadki zakończone zgonem); nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): niewydolność wątroby (zgłaszano przypadki zakończone zgonem); reakcja nadwrażliwości na światło.

Częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT.

U większości mężczyzn przyjmujących wyłącznie 150 mg rozwija się ginekomastia lub ból piersi, ciężkie u maksymalnie 5%, i mogą one nie ustąpić po odstawieniu, zwłaszcza po długim leczeniu; przy dawce 50 mg można je zmniejszyć jednoczesną kastracją. Zdarzenia sercowe przy dawce 50 mg pochodzą z badania farmakoepidemiologicznego dotyczącego agonistów LHRH i leków przeciwandrogenowych, w którym ryzyko wydawało się większe przy dawce 50 mg z agonistą LHRH, a nie stwierdzono zwiększenia ryzyka przy samej dawce 150 mg. Zmiany w wątrobie rzadko są ciężkie i często mają charakter przemijający, ustępując lub zmniejszając się podczas dalszego leczenia albo po jego odstawieniu. Zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie INR podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny.

• Analogi LHRH: brak dowodów na interakcję farmakodynamiczną lub farmakokinetyczną.
• Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny (warfaryna): bikalutamid może wypierać warfarynę z miejsc wiązania z białkami i zgłaszano nasilenie działania przeciwzakrzepowego, w niektórych przypadkach z ryzykiem krwawienia. Należy ściśle kontrolować czas protrombinowy i INR oraz rozważyć dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.
• Terfenadyna, astemizol, cyzapryd: przeciwwskazane. W badaniu ekspozycja na wrażliwy substrat CYP3A4 zwiększyła się nawet o 80% po 28 dniach stosowania bikalutamidu, co może mieć znaczenie dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym.
• Cyklosporyna i blokery kanału wapniowego: należy zachować ostrożność; może być konieczne zmniejszenie dawki, zwłaszcza jeśli nasila się działanie lub działania niepożądane. W przypadku cyklosporyny należy ściśle kontrolować stężenia w osoczu i stan kliniczny po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania bikalutamidu.
• Leki hamujące utlenianie, takie jak cymetydyna i ketokonazol: należy zachować ostrożność, ponieważ teoretycznie stężenia bikalutamidu i działania niepożądane mogą się zwiększyć.
• Leki wydłużające odstęp QT: stosowanie z bikalutamidem należy starannie ocenić, ponieważ deprywacja androgenowa również może wydłużać odstęp QT. SmPC wymienia leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę i leki przeciwpsychotyczne.
• Wpływ na enzymy: R-bikalutamid hamuje CYP3A4 in vitro, z mniejszym wpływem na CYP2C9, 2C19 i 2D6; badania kliniczne sugerują, że zakres hamowania prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.
• Pokarm: brak klinicznie istotnego wpływu; lek należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia.

Bikalutamid przyjmują doustnie raz na dobę dorośli mężczyźni, w tym osoby w podeszłym wieku. Tabletki połyka się w całości, popijając niewielką ilością wody.

Zalecana dawka

• Zaawansowany rak gruczołu krokowego: jedna tabletka 50 mg raz na dobę, razem z analogiem LHRH lub kastracją chirurgiczną. Bikalutamid rozpoczyna się 3 dni przed analogiem LHRH lub jednocześnie z kastracją chirurgiczną.
• Miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego: 150 mg raz na dobę (trzy tabletki po 50 mg lub jedna tabletka z osobnej postaci 150 mg), przez co najmniej 2 lata lub do progresji choroby.

Przegląd leczenia

Należy rozważyć zaprzestanie leczenia dawką 150 mg u pacjentów z obiektywną progresją choroby i podwyższonym PSA.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: taka sama dawka jak u innych dorosłych.
• Niewydolność nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki. Brak doświadczenia w ciężkiej niewydolności (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), dlatego należy zachować ostrożność.
• Niewydolność wątroby: bez dostosowania dawki w lekkiej niewydolności. Kumulacja może się nasilać w niewydolności umiarkowanej do ciężkiej, dlatego należy zachować ostrożność.
• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat oraz kobiety: przeciwwskazane.

Czynność wątroby

Bikalutamid jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie, a eliminacja może być wolniejsza w ciężkiej niewydolności wątroby, dlatego w niewydolności umiarkowanej do ciężkiej należy zachować ostrożność. Ciężkie zmiany w wątrobie i niewydolność wątroby obserwowano rzadko, zgłaszano też zgony; w razie ich wystąpienia leczenie należy przerwać. Należy rozważyć okresowe wykonywanie badań czynności wątroby, ponieważ większość zmian oczekuje się w pierwszych 6 miesiącach.

Choroba płuc

Śródmiąższową chorobę płuc obserwowano niezbyt często, zgłaszano zgony. W razie jej wystąpienia leczenie należy przerwać.

Stężenie glukozy we krwi

U mężczyzn leczonych agonistami LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy, która może objawiać się jako cukrzyca lub jako utrata kontroli glikemii w istniejącej cukrzycy. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, gdy bikalutamid jest stosowany w skojarzeniu z agonistami LHRH.

Serce i odstęp QT

U pacjentów z chorobą serca przyjmujących 150 mg należy okresowo kontrolować czynność serca. Terapia deprywacji androgenowej może wydłużać odstęp QT, chociaż nie ustalono związku przyczynowego z Casodex. U pacjentów z wydłużeniem QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia oraz u tych, którzy przyjmują leki mogące wydłużać QT, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić korzyści i ryzyko, w tym ryzyko torsade de pointes.

Leki przeciwzakrzepowe i interakcje enzymatyczne

Działanie przeciwzakrzepowe kumaryn może być nasilone, z wydłużeniem czasu protrombinowego i zwiększeniem INR oraz, w niektórych przypadkach, ryzykiem krwawienia, dlatego zaleca się ścisłą kontrolę i dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego. Bikalutamid hamuje CYP3A4, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków metabolizowanych głównie przez ten enzym.

Plemniki i antykoncepcja

Terapia androgenowa może powodować zmiany morfologiczne plemników. Wpływ bikalutamidu na morfologię plemników nie był oceniany i nie zgłaszano takich zmian po stosowaniu Casodex, jednak pacjenci i ich partnerzy lub partnerki powinni stosować odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia i przez okres po jego zakończeniu określony w SmPC.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża i karmienie piersią: bikalutamid jest przeciwwskazany u kobiet i nie wolno go podawać w czasie ciąży ani karmienia piersią.
• Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano odwracalne zmniejszenie męskiej płodności. U mężczyzn należy zakładać okres zmniejszonej płodności lub niepłodności.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera 61 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, zatem jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Casodex może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Okazjonalnie może wystąpić senność, a pacjenci, u których się ona pojawi, powinni zachować ostrożność.

Tabletek Casodex nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Są dostarczane w blistrach z PVC/Aluminium zawierających po 30 tabletek.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Bikalutamid przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.