Бікалутамід

Бікалутамід — нестероїдний антиандроген, що не має іншої ендокринної активності. Він зв’язується з андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, тому пригнічує андрогенну стимуляцію, і це пригнічення призводить до регресії пухлини передміхурової залози. Це рацемат, антиандрогенна активність якого майже повністю зумовлена (R)-енантіомером.

Механізм дії

• Блокада рецепторів: бікалутамід конкурує з андрогенами за андрогенний рецептор і таким чином блокує дію андрогенів надниркового та яєчкового походження, які стимулюють ріст нормальної та злоякісної тканини передміхурової залози. Він не має спорідненості до рецепторів прогестагенів, естрогенів або глюкокортикоїдів.
• Синдром відміни: у деяких пацієнтів припинення лікування може призводити до розвитку синдрому відміни антиандрогенів.
• З аналогами ЛГРГ: у великому контрольованому дослідженні (медіана спостереження 95 тижнів) бікалутамід 50 мг у поєднанні з аналогом ЛГРГ і флутамід у поєднанні з аналогом ЛГРГ не відрізнялися за часом до неефективності лікування.
• При дозі 150 мг: в об’єднаному аналізі трьох плацебо-контрольованих досліджень за участю 8 113 чоловіків із локалізованим або місцево поширеним неметастатичним раком передміхурової залози об’єктивне прогресування захворювання при медіані спостереження 7,4 року зафіксовано у 27,4 % пацієнтів, які отримували бікалутамід 150 мг, і у 30,7 % пацієнтів, які отримували плацебо. Зниження ризику було найбільш вираженим у пацієнтів із найвищим ризиком прогресування.

Фармакокінетика

• Всмоктування: добре всмоктується після прийому внутрішньо; їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність.
• Розподіл: високий ступінь зв’язування з білками (96 % для рацемату, понад 99 % для (R)-енантіомера).
• Метаболізм: інтенсивний, шляхом окиснення та глюкуронідації. Неактивний (S)-енантіомер виводиться переважно шляхом глюкуронідації; активний (R)-енантіомер здебільшого окиснюється, а потім підлягає глюкуронідації.
• Виведення: метаболіти виводяться нирками та з жовчю приблизно в рівних кількостях. (S)-енантіомер виводиться швидко; період напіввиведення (R)-енантіомера з плазми становить близько 1 тижня, тому щоденний прийом 50 мг призводить до приблизно 10-кратної кумуляції.
• Рівноважний стан: концентрації (R)-енантіомера становлять близько 9 мкг/мл при прийомі 50 мг на добу та 22 мкг/мл при прийомі 150 мг на добу, і на нього припадає 99 % циркулюючих енантіомерів.
• Особливі групи пацієнтів: на кінетику (R)-енантіомера не впливають вік, порушення функції нирок або порушення функції печінки легкого чи середнього ступеня; при тяжкому порушенні функції печінки виведення сповільнене.
• Сперма: при прийомі 150 мг середня концентрація (R)-бікалутаміду в спермі становила 4,9 мкг/мл. Кількість, яка може потрапити до жінки під час статевого акту, невелика (близько 0,3 мкг/кг) і нижча за рівень, необхідний для виникнення змін у потомстві лабораторних тварин.

• Поширений рак передміхурової залози: лікування поширеного раку передміхурової залози в комбінації з аналогами ЛГРГ або хірургічною кастрацією.
• Місцево поширений рак передміхурової залози: у пацієнтів із місцево поширеним раком передміхурової залози з високим ризиком прогресування захворювання, як монотерапія або як ад’ювантна терапія до радикальної простатектомії чи променевої терапії.

• Жінки, а також діти та підлітки віком до 18 років.
• Гіперчутливість до бікалутаміду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування терфенадину, астемізолу або цизаприду.

У SmPC реакції наведено окремо для 150 мг на добу (як монотерапія) і 50 мг на добу (разом з аналогом ЛГРГ або кастрацією). Найчастішими є гінекомастія та болючість молочних залоз при обох дозах, астенія, а також припливи при прийомі 50 мг.

Дуже часті (≥1/10): гінекомастія та болючість молочних залоз, астенія (обидві дози); висип (150 мг); анемія, запаморочення, біль у животі, запор, нудота, припливи, гематурія та набряк (50 мг).

Часті (≥1/100 до <1/10): збільшення маси тіла, зниження апетиту, сонливість, диспепсія, метеоризм, алопеція, повторний ріст волосся або гірсутизм, сухість шкіри, свербіж шкіри, біль у грудній клітці, гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ, еректильна дисфункція, зниження лібідо та депресія (обидві дози); анемія, запаморочення, біль у животі, запор, нудота, гематурія, припливи та набряк (150 мг); висип, інфаркт міокарда (повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком) і серцева недостатність (50 мг).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інтерстиціальне захворювання легень (повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком); гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): печінкова недостатність (повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком); реакція фоточутливості.

Частота невідома: подовження інтервалу QT.

У більшості чоловіків, які приймають лише 150 мг, розвивається гінекомастія або біль у молочних залозах, тяжкі не більш ніж у 5 %, і вони можуть не минути після припинення лікування, особливо після тривалої терапії; при прийомі 50 мг їх можна зменшити одночасною кастрацією. Серцеві події при прийомі 50 мг отримано з фармакоепідеміологічного дослідження агоністів ЛГРГ та антиандрогенів, у якому ризик виявився вищим при прийомі 50 мг разом з агоністом ЛГРГ, при цьому не було даних про підвищення ризику при прийомі лише 150 мг. Зміни з боку печінки рідко бувають тяжкими й часто мають тимчасовий характер, минаючи або зменшуючись при продовженні лікування чи після його припинення. При застосуванні кумаринових антикоагулянтів повідомлялося про збільшення протромбінового часу та МНВ.

• Аналоги ЛГРГ: немає даних про фармакодинамічну чи фармакокінетичну взаємодію.
• Кумаринові антикоагулянти (варфарин): бікалутамід може витісняти варфарин із місць зв’язування з білками, і повідомлялося про посилення антикоагулянтного ефекту, у деяких випадках з ризиком кровотечі. Слід ретельно контролювати протромбіновий час і МНВ та розглянути коригування дози антикоагулянта.
• Терфенадин, астемізол, цизаприд: протипоказані. В одному дослідженні експозиція чутливого субстрату CYP3A4 після 28 днів прийому бікалутаміду зростала до 80 %, що може мати значення для лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом.
• Циклоспорин і блокатори кальцієвих каналів: слід дотримуватися обережності; може знадобитися зниження дози, особливо якщо посилюються ефект або побічні ефекти. У разі циклоспорину слід ретельно контролювати його концентрації в плазмі та клінічний стан на початку або після припинення прийому бікалутаміду.
• Лікарські засоби, що пригнічують окиснення, такі як циметидин і кетоконазол: слід дотримуватися обережності, оскільки теоретично рівні бікалутаміду та побічні ефекти можуть зрости.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: їх застосування з бікалутамідом слід ретельно оцінити, оскільки андрогенна депривація також може подовжувати інтервал QT. У SmPC названо антиаритмічні засоби класу IA (хінідин, дизопірамід), антиаритмічні засоби класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин та антипсихотичні засоби.
• Вплив на ферменти: R-бікалутамід in vitro пригнічує CYP3A4, меншою мірою впливаючи на CYP2C9, 2C19 і 2D6; клінічні дослідження дають змогу припустити, що ступінь пригнічення навряд чи є клінічно значущим.
• Їжа: клінічно значущого впливу немає; приймати в один і той самий час щодня.

Бікалутамід приймають внутрішньо один раз на добу дорослі чоловіки, включно з літніми. Таблетки ковтають цілими, запиваючи невеликою кількістю води.

Рекомендована доза

• Поширений рак передміхурової залози: одна таблетка 50 мг один раз на добу разом з аналогом ЛГРГ або хірургічною кастрацією. Бікалутамід починають приймати за 3 дні до аналога ЛГРГ або одночасно з хірургічною кастрацією.
• Місцево поширений рак передміхурової залози: 150 мг один раз на добу (три таблетки по 50 мг або одна таблетка окремої лікарської форми 150 мг) протягом щонайменше 2 років або до прогресування захворювання.

Перегляд лікування

Припинення лікування дозою 150 мг слід розглянути у пацієнтів з об’єктивним прогресуванням захворювання в поєднанні з підвищеним ПСА.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: та сама доза, що й для інших дорослих.
• Порушення функції нирок: коригування дози не потрібне. Досвіду застосування при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) немає, тому слід дотримуватися обережності.
• Порушення функції печінки: при легкому порушенні коригування не потрібне. При помірному та тяжкому порушенні кумуляція може посилюватися, тому слід дотримуватися обережності.
• Діти та підлітки віком до 18 років, а також жінки: протипоказано.

Функція печінки

Бікалутамід інтенсивно метаболізується в печінці, а виведення при тяжкому порушенні функції печінки може бути сповільненим, тому при помірному та тяжкому порушенні слід дотримуватися обережності. Тяжкі зміни з боку печінки та печінкова недостатність спостерігалися рідко, при цьому повідомлялося про смертельні випадки; у разі їх виникнення лікування слід припинити. Слід розглянути періодичне проведення функціональних проб печінки, оскільки більшість змін очікується протягом перших 6 місяців.

Захворювання легень

Інтерстиціальне захворювання легень спостерігалося нечасто, повідомлялося про смертельні випадки. У разі його виникнення лікування слід припинити.

Глюкоза в крові

У чоловіків, які отримували агоністи ЛГРГ, спостерігалося зниження толерантності до глюкози, яке може проявлятися як діабет або як втрата глікемічного контролю при наявному діабеті. При поєднанні бікалутаміду з агоністами ЛГРГ слід розглянути контроль рівня глюкози в крові.

Серце та інтервал QT

У пацієнтів із захворюванням серця, які приймають 150 мг, слід періодично контролювати функцію серця. Андрогенна деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT, хоча причинно-наслідкового зв’язку з Casodex не встановлено. У пацієнтів із подовженням QT в анамнезі або факторами ризику його розвитку, а також у тих, хто приймає лікарські засоби, які можуть подовжувати QT, перед початком лікування слід оцінити співвідношення користі та ризику, включно з ризиком розвитку тахікардії типу «пірует».

Антикоагулянти та взаємодії на рівні ферментів

Антикоагулянтний ефект кумаринів може посилюватися, зі збільшенням протромбінового часу та МНВ і в деяких випадках ризиком кровотечі, тому рекомендуються ретельний контроль і коригування дози антикоагулянта. Бікалутамід пригнічує CYP3A4, тому необхідна обережність при застосуванні лікарських засобів, що метаболізуються переважно цим ферментом.

Сперматозоїди та контрацепція

Андрогенна терапія може спричиняти морфологічні зміни сперматозоїдів. Вплив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювався, і про такі зміни при застосуванні Casodex не повідомлялося, проте пацієнтам та їхнім партнерам слід використовувати належну контрацепцію під час лікування та протягом зазначеного в SmPC періоду після нього.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність і грудне вигодовування: бікалутамід протипоказаний жінкам і не повинен застосовуватися під час вагітності чи грудного вигодовування.
• Фертильність: у дослідженнях на тваринах спостерігалося оборотне зниження чоловічої фертильності. У чоловіків слід виходити з того, що існує період зниженої фертильності або безпліддя.

Лактоза та натрій

Кожна таблетка містить 61 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією препарат приймати не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тому по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Casodex може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Іноді можлива сонливість, і пацієнтам, у яких вона виникає, слід дотримуватися обережності.

Таблетки Casodex не зберігати при температурі понад 30 °C. Вони постачаються в блістерах із ПВХ/алюмінію по 30 таблеток.

5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Бікалутамід приймають удома, тому його постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.