Beksaroten

Beksaroten jest syntetycznym retinoidem, który działa przez wybiórcze wiązanie się z trzema receptorami X dla retinoidów (RXR-alfa, RXR-beta i RXR-gamma) i ich aktywację. Receptory te wykazują aktywność biologiczną odmienną od aktywności receptorów kwasu retinowego (RAR). Dokładny mechanizm działania w skórnym chłoniaku T-komórkowym (CTCL) nie jest znany.

Mechanizm działania

• Aktywacja receptorów: po aktywacji RXR działają jako czynniki transkrypcyjne regulujące różnicowanie i proliferację komórek, apoptozę oraz uwrażliwienie na insulinę.
• Partnerzy heterodimerów: RXR mogą tworzyć pary z innymi receptorami ważnymi dla funkcji komórki (DrugBank wymienia receptory kwasu retinowego, receptor witaminy D, receptor hormonów tarczycy i receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów), dzięki czemu aktywność biologiczna beksarotenu jest bardziej zróżnicowana niż związków aktywujących RAR.
• Działanie przeciwnowotworowe w badaniach laboratoryjnych: in vitro beksaroten hamuje wzrost linii komórek nowotworowych pochodzenia hematopoetycznego i płaskonabłonkowego; in vivo powodował regresję nowotworu w niektórych modelach zwierzęcych, a w innych zapobiegał indukcji nowotworów.
• Odpowiedź kliniczna: kapsułki beksarotenu badano u 193 pacjentów z CTCL, z których 93 miało chorobę w stadium zaawansowanym, oporną na wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe. Wśród 61 pacjentów otrzymujących dawkę początkową 300 mg/m²/dobę odsetek odpowiedzi ogólnych według całościowej oceny lekarza wyniósł 51% (31/61), przy odsetku klinicznych całkowitych odpowiedzi 3%; według złożonego wyniku obejmującego pięć objawów klinicznych wyniósł 31% (19/61), przy odsetku klinicznych całkowitych odpowiedzi 7% (4/61).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: farmakokinetyka jest liniowa do 650 mg/m². Ekspozycja w osoczu (AUC i Cmax) była istotnie wyższa po posiłku zawierającym tłuszcz niż po roztworze glukozy, dlatego kapsułki przyjmuje się z jedzeniem. Nie obserwowano długotrwałej kumulacji, a przy zalecanej dawce początkowej parametry po podaniu jednorazowym i po podawaniu wielokrotnym były podobne.
• Dystrybucja: ponad 99% wiąże się z białkami osocza; wychwyt przez narządy i tkanki nie był oceniany.
• Metabolizm: metabolity w osoczu obejmują 6- i 7-hydroksy-beksaroten oraz 6- i 7-okso-beksaroten. In vitro glukuronidacja jest jednym z szlaków metabolicznych, a CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P450 tworzącym metabolity oksydacyjne. Metabolity mają niewielki wpływ na profil aktywacji receptorów retinoidowych.
• Eliminacja: końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi zazwyczaj od jednej do trzech godzin. Ani beksaroten, ani jego metabolity nie pojawiają się w moczu w istotnych ilościach (szacowany klirens nerkowy poniżej 1 ml/minutę; wydalanie z moczem poniżej 1% dawki).
• Szczególne grupy pacjentów: w analizach populacyjnych wiek i płeć nie miały statystycznie istotnego wpływu na ekspozycję; klirens pozorny zwiększa się wraz z masą ciała (pacjenci o masie ciała od 26 do 145 kg); farmakokinetyka była podobna u pacjentów rasy czarnej i kaukaskiej, a dane dotyczące innych ras są niewystarczające.

• Skórny chłoniak T-komórkowy (CTCL): leczenie zmian skórnych zaawansowanego CTCL u dorosłych pacjentów opornych na co najmniej jedno leczenie ogólnoustrojowe.

Generyczny beksaroten w kapsułkach miękkich 75 mg dopuszczony do obrotu w Hiszpanii ma takie samo wskazanie.

• Nadwrażliwość na beksaroten lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży.
• Zapalenie trzustki w wywiadzie.
• Niekontrolowana hipercholesterolemia lub niekontrolowana hipertriglicerydemia.
• Hiperwitaminoza A.
• Niekontrolowana choroba tarczycy.
• Niewydolność wątroby.
• Trwające zakażenie ogólnoustrojowe.

Bezpieczeństwo oceniano u 193 pacjentów z CTCL, którzy przyjmowali beksaroten do 118 tygodni, oraz u 420 pacjentów z innymi nowotworami. U 109 pacjentów z CTCL leczonych zalecaną dawką początkową 300 mg/m²/dobę najczęściej zgłaszanymi reakcjami były hiperlipemia (głównie zwiększone stężenie trójglicerydów, 74%), niedoczynność tarczycy (29%), hipercholesterolemia (28%), ból głowy (27%), leukopenia (20%), świąd (20%), astenia (19%), wysypka (16%), złuszczające zapalenie skóry (15%) i ból (12%). Poniższe wykazy odpowiadają tabeli z SmPC, w której reakcje pogrupowano jako bardzo częste, częste lub niezbyt częste.

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia; niedoczynność tarczycy; hiperlipemia, hipercholesterolemia; złuszczające zapalenie skóry, świąd, wysypka; ból, ból głowy, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): reakcja przypominająca chłoniaka, limfadenopatia, niedokrwistość hipochromiczna; zaburzenie tarczycy; zwiększenie masy ciała, zwiększenie AspAT (SGOT), AlAT (SGPT), dehydrogenazy mleczanowej i kreatyniny, hipoproteinemia; zawroty głowy, niedoczulica, bezsenność; suchość oczu, zaburzenie oka; głuchota; obrzęk obwodowy; wymioty, biegunka, nudności, anoreksja, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zapalenie warg, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcia; owrzodzenie skóry, łysienie, przerost skóry, guzek skórny, trądzik, pocenie się, sucha skóra, zaburzenie skóry; ból kości, bóle stawów, bóle mięśni; reakcja alergiczna, zakażenie, dreszcze, ból brzucha, zmiana stężenia hormonów.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): dyskrazja krwi, plamica, zaburzenie krzepnięcia, wydłużenie czasu krzepnięcia, niedokrwistość, małopłytkowość, nadpłytkowość, eozynofilia, leukocytoza, limfocytoza; nadczynność tarczycy; dna moczanowa, bilirubinemia, zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości; ataksja, neuropatia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, przeczulica, depresja, pobudzenie; zaćma, niedowidzenie, ubytek w polu widzenia, uszkodzenie rogówki, nieprawidłowe widzenie, zapalenie brzegów powiek, zapalenie spojówek; zaburzenie ucha; tachykardia; krwotok, nadciśnienie tętnicze, obrzęk, rozszerzenie naczyń, żylaki; zapalenie trzustki, zaburzenie wątroby, zaburzenie żołądkowo-jelitowe; wydzielina surowicza, opryszczka pospolita, wysypka krostkowa, przebarwienie skóry, zaburzenie włosów, zaburzenie paznokci; miastenia; albuminuria, nieprawidłowa czynność nerek; nowotwór, gorączka, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie pasożytnicze, zaburzenie błon śluzowych, ból pleców, nieprawidłowy wynik badania laboratoryjnego.

Większość reakcji obserwowano częściej przy dawkach powyżej 300 mg/m²/dobę i zazwyczaj ustępowały one bez następstw po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Wśród 810 pacjentów leczonych beksarotenem, w tym pacjentów bez nowotworu, trzy ciężkie reakcje zakończyły się zgonem: ostre zapalenie trzustki, krwiak podtwardówkowy i niewydolność wątroby. W SmPC wymieniono również dalsze reakcje zgłaszane przy wyższych dawkach lub w nowotworach innych niż CTCL.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Beksaroten jest metabolizowany przez CYP3A4 i sam może indukować CYP3A4, w tym własny metabolizm.

• Gemfibrozyl: znacznie zwiększa stężenie beksarotenu w osoczu w nieznanym mechanizmie; nie zaleca się takiego skojarzenia. Atorwastatyna i lewotyroksyna nie zmieniały stężenia beksarotenu.
• Inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna): mogą teoretycznie zwiększać stężenie beksarotenu. Sok grejpfrutowy może działać tak samo.
• Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, deksametazon, fenobarbital): mogą teoretycznie zmniejszać stężenie beksarotenu.
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: ostrożność w przypadku leków immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus) oraz leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak cyklofosfamid, etopozyd, finasteryd, ifosfamid, tamoksyfen i alkaloidy barwinka. Zwłaszcza przy dawkach powyżej 300 mg/m²/dobę beksaroten może zmniejszać stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4, takich jak tamoksyfen.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: beksaroten może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego wymagana jest również niezawodna niehormonalna metoda.
• Leki przeciwcukrzycowe: beksaroten może nasilać działanie insuliny, leków pobudzających wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika) oraz leków uwrażliwiających na insulinę (tiazolidynodiony), powodując hipoglikemię.
• Witamina A: ze względu na pokrewieństwo z witaminą A suplementy witaminy A należy ograniczyć do 15 000 j.m./dobę.
• Badania laboratoryjne: wartości CA125 u pacjentek z rakiem jajnika mogą być podwyższone podczas leczenia beksarotenem.
• Pokarm: kapsułki należy przyjmować z jedzeniem, tak jak w badaniach klinicznych.

Leczenie beksarotenem powinno być rozpoczynane i prowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z CTCL. Kapsułki przyjmuje się jako pojedynczą dawkę doustną raz na dobę z posiłkiem i nie wolno ich żuć.

Zalecana dawka

Dawka początkowa wynosi 300 mg/m² na dobę. Liczba kapsułek po 75 mg w zależności od powierzchni ciała (BSA) wynosi:

• BSA 0,88–1,12 m²: 300 mg/dobę (4 kapsułki)
• BSA 1,13–1,37 m²: 375 mg/dobę (5 kapsułek)
• BSA 1,38–1,62 m²: 450 mg/dobę (6 kapsułek)
• BSA 1,63–1,87 m²: 525 mg/dobę (7 kapsułek)
• BSA 1,88–2,12 m²: 600 mg/dobę (8 kapsułek)
• BSA 2,13–2,37 m²: 675 mg/dobę (9 kapsułek)
• BSA 2,38–2,62 m²: 750 mg/dobę (10 kapsułek)

Modyfikacje dawki

• Dawkę można zmniejszyć z 300 mg/m²/dobę do 200 mg/m²/dobę, a następnie do 100 mg/m²/dobę, lub czasowo wstrzymać, jeśli wymaga tego toksyczność. Gdy toksyczność jest opanowana, dawkę można ostrożnie ponownie zwiększyć.
• Przy odpowiednim monitorowaniu klinicznym u niektórych pacjentów korzystne mogą być dawki powyżej 300 mg/m²/dobę; dawek powyżej 650 mg/m²/dobę nie oceniano w CTCL.
• Zwiększone stężenie trójglicerydów na czczo wymaga leczenia hipolipemizującego oraz, w razie potrzeby, takiego samego stopniowego zmniejszania dawki lub odstawienia leku.
• Należy rozważyć wstrzymanie lub odstawienie leku, jeśli AspAT, AlAT lub bilirubina przekroczą trzykrotnie górną granicę normy.
• W badaniach klinicznych beksaroten podawano do 118 tygodni. Leczenie trwa tak długo, jak pacjent odnosi korzyść.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: stosować dawkę standardową. Około 61% badanych pacjentów z CTCL miało 60 lat lub więcej, a 30% miało 70 lat lub więcej; nie stwierdzono ogólnej różnicy w bezpieczeństwie między pacjentami w wieku 70 lat i starszymi a młodszymi, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: brak formalnych badań; pacjentów należy uważnie monitorować.
• Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazany w niewydolności wątroby.
• Dzieci i młodzież: nie zaleca się poniżej 18 lat; bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone.

Testy ciążowe i antykoncepcja

Jest to warunek leczenia każdej kobiety w wieku rozrodczym.

• Ryzyko teratogenne: beksaroten jest przeciwwskazany w ciąży. Badania na zwierzętach wykazują toksyczny wpływ na rozrodczość, nie wykazano marginesu bezpieczeństwa dla teratogenności u ludzi, a beksaroten należy do klasy, dla której ryzyko wad rozwojowych u człowieka jest wysokie.
• Przed leczeniem: w ciągu tygodnia przed rozpoczęciem stosowania beksarotenu należy uzyskać ujemny wynik czułego testu ciążowego (na przykład beta-hCG w surowicy).
• W trakcie leczenia: skuteczną antykoncepcję należy stosować od chwili uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego, przez początek terapii i przez cały czas leczenia oraz przez co najmniej miesiąc po jego zakończeniu. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch niezawodnych metod antykoncepcji. Przeanalizowane punkty SmPC nie określają harmonogramu powtarzania testów ciążowych w trakcie leczenia; należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza przepisującego lek. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania beksarotenu lub lek zostanie niezamierzenie zastosowany w ciąży, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: beksaroten może indukować enzymy metaboliczne i teoretycznie zmniejszać skuteczność złożonych (estrogenowo-progestagenowych) środków antykoncepcyjnych, dlatego wymagana jest również niezawodna niehormonalna metoda.
• Mężczyźni: pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży, prawdopodobnie w ciąży lub mogą zajść w ciążę, muszą używać prezerwatyw podczas stosunku w trakcie przyjmowania beksarotenu i przez co najmniej miesiąc po ostatniej dawce.

Lipidy i zapalenie trzustki

Hiperlipidemia jest znanym działaniem. Stężenie trójglicerydów i cholesterolu na czczo należy mierzyć przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień do ustalenia się odpowiedzi lipidowej (zwykle w ciągu dwóch do czterech tygodni), a następnie co najmniej raz w miesiącu. Stężenie trójglicerydów na czczo powinno być prawidłowe lub znormalizowane w wyniku leczenia przed rozpoczęciem stosowania beksarotenu i należy dołożyć wszelkich starań, aby utrzymać je poniżej 4,52 mmol/l. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki związane ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów na czczo; pacjentów z czynnikami ryzyka (wcześniejsze zapalenie trzustki, niekontrolowana hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niekontrolowana cukrzyca, choroba dróg żółciowych lub leki zwiększające stężenie trójglicerydów albo toksyczne dla trzustki) nie należy leczyć, chyba że korzyść przewyższa ryzyko.

Badania wątroby, tarczycy i krwi

• Czynność wątroby: badania wyjściowe, co tydzień w pierwszym miesiącu, a następnie co miesiąc. Zwiększone wartości ustąpiły w ciągu miesiąca u 80% pacjentów po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.
• Czynność tarczycy: badania wyjściowe, następnie co najmniej raz w miesiącu oraz zawsze, gdy pojawią się objawy niedoczynności tarczycy. Zmniejszenie stężenia tyroksyny całkowitej i TSH to zwykłe zmiany i są odwracalne; objawowa niedoczynność tarczycy odpowiadała na suplementację hormonami tarczycy.
• Leukopenia i niedokrwistość: liczba białych krwinek z rozmazem i hemoglobina na początku, co tydzień w pierwszym miesiącu, a następnie co miesiąc. Większość przypadków leukopenii ustąpiła po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku.

Zaburzenia psychiczne

Depresję, nasilenie depresji, lęk i zmiany nastroju zgłaszano podczas stosowania retinoidów ogólnoustrojowych, w tym beksarotenu. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z depresją w wywiadzie, monitorować objawy depresji i w razie potrzeby kierować do leczenia; rodzina lub przyjaciele mogą pomóc zauważyć pogorszenie stanu zdrowia psychicznego.

Inne środki ostrożności

• Oczy: u niektórych pacjentów stwierdzono wcześniej niewykryte zmętnienia soczewki lub zmianę istniejących zmętnień, bez wyraźnego związku z beksarotenem; nie wykluczono wpływu długotrwałego stosowania. Pacjenci z zaburzeniami widzenia powinni przejść badanie okulistyczne.
• Światło słoneczne: beksaroten może działać światłouczulająco; należy ograniczyć do minimum ekspozycję na słońce i unikać lamp opalających.
• Nadwrażliwość na retinoidy i oddawanie krwi: stosować ostrożnie u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na retinoidy (nie odnotowano klinicznych przypadków reaktywności krzyżowej). Pacjenci otrzymujący beksaroten nie powinni oddawać krwi do transfuzji.
• Kapsułki: butylohydroksyanizol w kapsułce może drażnić błony śluzowe, dlatego kapsułki należy połykać w całości.

Karmienie piersią i płodność

Beksaroten jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących płodności u ludzi; udokumentowano działanie u samców psów i nie można wykluczyć wpływu na płodność.

Sorbitol

Targretin zawiera niewielką ilość sorbitolu; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni go przyjmować. W hiszpańskiej SmPC generyku podano 122,198 mg sorbitolu w jednej kapsułce.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgłaszano zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Pacjenci, u których one występują, nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Targretin: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C i butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Jest dostępny w butelkach z polietylenu o dużej gęstości z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi, zawierających 100 kapsułek. Generyczny beksaroten w kapsułkach miękkich 75 mg dopuszczony do obrotu w Hiszpanii przechowuje się w temperaturze poniżej 25 °C, również w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Targretin: 3 lata. Generyczny beksaroten w kapsułkach miękkich 75 mg dopuszczony do obrotu w Hiszpanii: 2 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx). Leczenie beksarotenem jest rozpoczynane i prowadzone wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z CTCL. Beksaroten przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.

Warunek dotyczący testu ciążowego: u kobiety w wieku rozrodczym w ciągu tygodnia przed rozpoczęciem leczenia musi zostać uzyskany ujemny wynik czułego testu ciążowego (na przykład beta-hCG w surowicy), a skuteczną antykoncepcję należy stosować od tego testu, przez cały czas leczenia i przez co najmniej miesiąc po ostatniej dawce. W SmPC nie określono harmonogramu powtarzania testów w trakcie leczenia; należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza przepisującego lek (zob. Specjalne ostrzeżenia).