Бексаротен

Бексаротен — синтетичний ретиноїд, дія якого ґрунтується на вибірковому зв’язуванні з трьома ретиноїдними X-рецепторами (RXR-альфа, RXR-бета та RXR-гамма) та їх активації. Біологічна активність цих рецепторів відрізняється від активності рецепторів ретиноєвої кислоти (RAR). Точний механізм дії при шкірній Т-клітинній лімфомі (ШТКЛ) невідомий.

Механізм дії

• Активація рецепторів: після активації RXR діють як фактори транскрипції, що регулюють диференціювання та проліферацію клітин, апоптоз і підвищення чутливості до інсуліну.
• Партнери з гетеродимеризації: RXR можуть утворювати пари з іншими рецепторами, важливими для функцій клітини (DrugBank називає рецептори ретиноєвої кислоти, рецептор вітаміну D, рецептор гормонів щитоподібної залози та рецептори, що активуються проліфераторами пероксисом), тому біологічна активність бексаротену різноманітніша, ніж у сполук, які активують RAR.
• Протипухлинні ефекти в лабораторних умовах: in vitro бексаротен пригнічує зростання пухлинних клітинних ліній кровотворного та плоскоклітинного походження; in vivo він спричиняв регресію пухлин в одних тваринних моделях і запобігав індукції пухлин в інших.
• Клінічна відповідь: капсули бексаротену вивчали в 193 пацієнтів із ШТКЛ, у 93 з яких було поширене захворювання, рефрактерне до попередньої системної терапії. Серед 61 пацієнта, які отримували початкову дозу 300 мг/м²/добу, загальна частота відповіді за загальною оцінкою лікаря становила 51 % (31/61), частота повної клінічної відповіді — 3 %; за складеним показником із п’яти клінічних ознак — 31 % (19/61), частота повної клінічної відповіді — 7 % (4/61).

Фармакокінетика

• Всмоктування: фармакокінетика лінійна до 650 мг/м². Плазмова експозиція (AUC і Cmax) була суттєво вищою після прийому жирної їжі, ніж після розчину глюкози, тому капсули приймають з їжею. Тривалого накопичення не спостерігали, а при рекомендованій початковій дозі параметри після одноразового та повторного прийому були подібними.
• Розподіл: понад 99 % зв’язується з білками плазми; захоплення органами й тканинами не оцінювали.
• Метаболізм: метаболіти в плазмі включають 6- та 7-гідрокси-бексаротен і 6- та 7-оксо-бексаротен. In vitro глюкуронідація є одним із шляхів метаболізму, а CYP3A4 — основний фермент цитохрому P450, що утворює окисні метаболіти. Метаболіти мало впливають на профіль активації ретиноїдних рецепторів.
• Виведення: кінцевий період напіввиведення зазвичай становить від однієї до трьох годин. Ні бексаротен, ні його метаболіти не виявляються в сечі у відчутних кількостях (розрахунковий нирковий кліренс менше 1 мл/хв; виведення із сечею менше 1 % дози).
• Особливі групи пацієнтів: за даними популяційного аналізу, вік і стать не мали статистично значущого впливу на експозицію; уявний кліренс зростає з масою тіла (пацієнти з масою тіла від 26 до 145 кг); фармакокінетика була подібною в пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас, а даних щодо інших рас недостатньо.

• Шкірна Т-клітинна лімфома (ШТКЛ): лікування шкірних проявів поширеної ШТКЛ у дорослих пацієнтів, рефрактерних щонайменше до одного виду системної терапії.

Генерик бексаротену в м’яких капсулах по 75 мг, дозволений в Іспанії, має те саме показання.

• Гіперчутливість до бексаротену або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність і період годування груддю.
• Жінки репродуктивного віку, які не використовують ефективних заходів контрацепції.
• Панкреатит в анамнезі.
• Неконтрольована гіперхолестеринемія або неконтрольована гіпертригліцеридемія.
• Гіпервітаміноз А.
• Неконтрольоване захворювання щитоподібної залози.
• Печінкова недостатність.
• Поточна системна інфекція.

Безпеку вивчали в 193 пацієнтів із ШТКЛ, які приймали бексаротен до 118 тижнів, і в 420 пацієнтів з іншими видами раку. У 109 пацієнтів із ШТКЛ, які отримували рекомендовану початкову дозу 300 мг/м²/добу, найчастіше повідомляли про такі реакції: гіперліпемія (переважно підвищення тригліцеридів, 74 %), гіпотиреоз (29 %), гіперхолестеринемія (28 %), головний біль (27 %), лейкопенія (20 %), свербіж (20 %), астенія (19 %), висип (16 %), ексфоліативний дерматит (15 %) та біль (12 %). Наведені нижче переліки відповідають таблиці SmPC, у якій реакції згруповано як дуже часті, часті та нечасті.

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія; гіпотиреоз; гіперліпемія, гіперхолестеринемія; ексфоліативний дерматит, свербіж, висип; біль, головний біль, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): лімфомоподібна реакція, лімфаденопатія, гіпохромна анемія; порушення функції щитоподібної залози; збільшення маси тіла, підвищення АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), лактатдегідрогенази та креатиніну, гіпопротеїнемія; запаморочення, гіпестезія, безсоння; сухість очей, порушення з боку очей; глухота; периферичні набряки; блювання, діарея, нудота, анорексія, відхилення результатів печінкових проб, хейліт, сухість у роті, запор, метеоризм; виразка шкіри, алопеція, гіпертрофія шкіри, шкірний вузлик, акне, потовиділення, суха шкіра, порушення з боку шкіри; біль у кістках, артралгія, міалгія; алергічна реакція, інфекція, озноб, біль у животі, зміна рівня гормонів.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): дискразія крові, пурпура, порушення згортання крові, збільшення часу згортання, анемія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія, еозинофілія, лейкоцитоз, лімфоцитоз; гіпертиреоз; подагра, білірубінемія, підвищення азоту сечовини в крові, зниження ліпопротеїнів високої щільності; атаксія, нейропатія, вертиго, гіперестезія, депресія, збудження; катаракта, амбліопія, дефект поля зору, ураження рогівки, порушення зору, блефарит, кон’юнктивіт; порушення з боку вуха; тахікардія; кровотеча, артеріальна гіпертензія, набряк, вазодилатація, варикозне розширення вен; панкреатит, порушення функції печінки, порушення з боку шлунково-кишкового тракту; серозні виділення, простий герпес, пустульозний висип, зміна кольору шкіри, порушення з боку волосся, порушення з боку нігтів; міастенія; альбумінурія, порушення функції нирок; новоутворення, гарячка, целюліт, паразитарна інфекція, порушення з боку слизових оболонок, біль у спині, відхилення лабораторних показників.

Більшість реакцій частіше спостерігалася при дозах понад 300 мг/м²/добу й, як правило, минала без наслідків після зниження дози або відміни препарату. Серед 810 пацієнтів, які отримували бексаротен, включно з пацієнтами без раку, три серйозні реакції закінчилися летальним наслідком: гострий панкреатит, субдуральна гематома та печінкова недостатність. У SmPC також перелічено інші реакції, про які повідомляли при вищих дозах або при інших видах раку, окрім ШТКЛ.

Формальних досліджень взаємодій не проводили. Бексаротен метаболізується CYP3A4 і сам може індукувати CYP3A4, зокрема власний метаболізм.

• Гемфіброзил: суттєво підвищує концентрації бексаротену в плазмі за невідомим механізмом; поєднання не рекомендується. Аторвастатин і левотироксин не змінювали концентрацій бексаротену.
• Інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин): теоретично можуть підвищувати концентрації бексаротену. Грейпфрутовий сік може мати такий самий ефект.
• Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, дексаметазон, фенобарбітал): теоретично можуть знижувати концентрації бексаротену.
• Субстрати CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом: слід дотримуватися обережності з імуносупресантами (циклоспорин, такролімус, сиролімус) і з препаратами, що метаболізуються CYP3A4, такими як циклофосфамід, етопозид, фінастерид, іфосфамід, тамоксифен та алкалоїди барвінку. Особливо при дозах понад 300 мг/м²/добу бексаротен може знижувати концентрації в плазмі інших субстратів CYP3A4, наприклад тамоксифену.
• Гормональні контрацептиви: бексаротен може знижувати ефективність пероральних контрацептивів, тому додатково потрібен надійний негормональний метод.
• Протидіабетичні препарати: бексаротен може посилювати дію інсуліну, стимуляторів секреції інсуліну (похідні сульфонілсечовини) та препаратів, що підвищують чутливість до інсуліну (тіазолідиндіони), спричиняючи гіпоглікемію.
• Вітамін А: через спорідненість із вітаміном А добавки вітаміну А слід обмежувати 15 000 МО/добу.
• Лабораторні тести: значення CA125 у пацієнток із раком яєчників можуть бути підвищеними під час лікування бексаротеном.
• Їжа: капсули приймають з їжею, як у клінічних дослідженнях.

Терапію бексаротеном повинні розпочинати і продовжувати лише лікарі, які мають досвід лікування пацієнтів із ШТКЛ. Капсули приймають у вигляді однієї пероральної добової дози під час їжі, їх не можна розжовувати.

Рекомендована доза

Початкова доза становить 300 мг/м² на добу. Кількість капсул по 75 мг залежно від площі поверхні тіла (ППТ):

• ППТ 0,88–1,12 м²: 300 мг/добу (4 капсули)
• ППТ 1,13–1,37 м²: 375 мг/добу (5 капсул)
• ППТ 1,38–1,62 м²: 450 мг/добу (6 капсул)
• ППТ 1,63–1,87 м²: 525 мг/добу (7 капсул)
• ППТ 1,88–2,12 м²: 600 мг/добу (8 капсул)
• ППТ 2,13–2,37 м²: 675 мг/добу (9 капсул)
• ППТ 2,38–2,62 м²: 750 мг/добу (10 капсул)

Корекція дози

• Дозу можна знизити з 300 мг/м²/добу до 200 мг/м²/добу, потім до 100 мг/м²/добу або тимчасово призупинити прийом, якщо цього вимагає токсичність. Коли токсичність контрольована, дозу можна обережно підвищити знову.
• За належного клінічного спостереження окремим пацієнтам можуть бути корисні дози понад 300 мг/м²/добу; дози понад 650 мг/м²/добу при ШТКЛ не оцінювали.
• Підвищення тригліцеридів натще потребує гіполіпідемічної терапії та, за потреби, таких самих поступових знижень дози або відміни.
• Слід розглянути призупинення або відміну, якщо АСТ, АЛТ або білірубін перевищують верхню межу норми більш ніж утричі.
• У клінічних дослідженнях бексаротен застосовували до 118 тижнів. Лікування триває, доки пацієнт отримує користь.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: використовувати стандартну дозу. Близько 61 % вивчених пацієнтів із ШТКЛ були віком 60 років і старші, а 30 % — 70 років і старші; загальної різниці в безпеці між пацієнтами віком 70 років і старше та молодшими не спостерігали, хоча більшу чутливість у деяких літніх людей виключити не можна.
• Порушення функції нирок: формальних досліджень немає; пацієнтів слід ретельно спостерігати.
• Порушення функції печінки: протипоказаний при печінковій недостатності.
• Діти та підлітки: не рекомендується до 18 років; безпеку й ефективність не встановлено.

Тести на вагітність і контрацепція

Це умова лікування для кожної жінки репродуктивного віку.

• Тератогенний ризик: бексаротен протипоказаний під час вагітності. Дослідження на тваринах показують репродуктивну токсичність, запас безпеки щодо тератогенності в людини не продемонстровано, а бексаротен належить до класу, для якого ризик вад розвитку в людини високий.
• Перед лікуванням: протягом тижня до початку прийому бексаротену необхідно отримати негативний результат чутливого тесту на вагітність (наприклад, бета-ХГЛ у сироватці).
• Під час лікування: ефективну контрацепцію необхідно застосовувати з моменту негативного тесту на вагітність, на початку терапії та протягом усього лікування, а також щонайменше один місяць після його припинення. Рекомендується одночасно використовувати два надійних методи контрацепції. У розглянутих розділах SmPC не визначено графіка повторних тестів на вагітність під час лікування; дотримуйтеся вказівок лікаря, який призначив препарат. Якщо пацієнтка завагітніла під час прийому бексаротену або його випадково застосували під час вагітності, її необхідно поінформувати про потенційну небезпеку для плода.
• Гормональні контрацептиви: бексаротен може індукувати метаболічні ферменти й теоретично знижувати ефективність комбінованих (естроген-прогестагенних) контрацептивів, тому додатково потрібен надійний негормональний метод.
• Чоловіки: пацієнти чоловічої статі, партнерки яких вагітні, можливо вагітні або здатні завагітніти, повинні користуватися презервативами під час статевих контактів протягом прийому бексаротену та щонайменше один місяць після останньої дози.

Ліпіди та панкреатит

Гіперліпідемія — відомий ефект. Тригліцериди й холестерин натще слід вимірювати перед початком лікування, щотижня до встановлення ліпідної відповіді (зазвичай протягом від двох до чотирьох тижнів), а потім не рідше одного разу на місяць. Тригліцериди натще мають бути нормальними або нормалізованими лікуванням до початку прийому бексаротену, і слід докласти всіх зусиль, щоб утримувати їх нижче 4,52 ммоль/л. Повідомлялося про гострий панкреатит, пов’язаний із підвищеними тригліцеридами натще; пацієнтів із чинниками ризику (панкреатит у минулому, неконтрольована гіперліпідемія, надмірне вживання алкоголю, неконтрольований цукровий діабет, захворювання жовчовивідних шляхів або препарати, що підвищують тригліцериди чи токсичні для підшлункової залози) не слід лікувати, якщо користь не перевищує ризик.

Дослідження печінки, щитоподібної залози та крові

• Функція печінки: вихідні аналізи, щотижня протягом першого місяця, потім щомісяця. Підвищення минули протягом місяця в 80 % пацієнтів після зниження дози або відміни.
• Функція щитоподібної залози: вихідні аналізи, потім не рідше одного разу на місяць і щоразу, коли з’являються симптоми гіпотиреозу. Зниження загального тироксину та ТТГ — звичайні зміни, вони оборотні; симптоматичний гіпотиреоз відповідав на препарати гормонів щитоподібної залози.
• Лейкопенія та анемія: кількість лейкоцитів із лейкоцитарною формулою та гемоглобін на початку, щотижня протягом першого місяця, потім щомісяця. Більшість випадків лейкопенії минули після зниження дози або відміни.

Психічні розлади

Про депресію, посилення депресії, тривогу та зміни настрою повідомляли при застосуванні системних ретиноїдів, зокрема бексаротену. Особливу обережність слід виявляти в пацієнтів із депресією в анамнезі: спостерігати за ознаками депресії та за потреби направляти на лікування; родичі чи друзі можуть допомогти помітити будь-яке погіршення психічного здоров’я.

Інші запобіжні заходи

• Очі: у деяких пацієнтів виявляли раніше не діагностовані помутніння кришталика або зміну вже наявних без чіткого зв’язку з бексаротеном; вплив тривалого застосування не виключений. Пацієнтам із порушеннями зору слід пройти офтальмологічне обстеження.
• Сонячне світло: бексаротен може спричиняти фотосенсибілізацію; слід звести до мінімуму перебування на сонці й уникати сонячних ламп.
• Гіперчутливість до ретиноїдів і донорство крові: застосовувати з обережністю в пацієнтів із відомою гіперчутливістю до ретиноїдів (клінічних випадків перехресної реактивності не відзначено). Пацієнти, які отримують бексаротен, не повинні здавати кров для переливання.
• Капсули: бутилгідроксіанізол у складі капсули може подразнювати слизові оболонки, тому капсули потрібно ковтати цілими.

Грудне вигодовування та фертильність

Бексаротен протипоказаний у період грудного вигодовування; невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Даних про вплив на фертильність у людини немає; ефекти були задокументовані в самців собак, і вплив на фертильність виключити не можна.

Сорбіт

Targretin містить невелику кількість сорбіту; пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози його приймати не можна. В іспанському SmPC генерика зазначено 122,198 мг сорбіту на капсулу.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Повідомлялося про запаморочення та порушення зору. Пацієнтам, у яких вони виникають, не можна керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами.

Targretin: не зберігати при температурі понад 30 °C і тримати флакон щільно закритим. Випускається у флаконах із поліетилену високої щільності з кришкою, захищеною від відкривання дітьми, по 100 капсул. Генерик бексаротену в м’яких капсулах по 75 мг, дозволений в Іспанії, зберігають при температурі нижче 25 °C, також у щільно закритому флаконі. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

Targretin: 3 роки. Генерик бексаротену в м’яких капсулах по 75 мг, дозволений в Іспанії: 2 роки.

Лише за рецептом (Rx). Терапію бексаротеном розпочинають і продовжують лише лікарі, які мають досвід лікування пацієнтів із ШТКЛ. Бексаротен приймають удома, тому його постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.

Умова щодо тесту на вагітність: у жінки репродуктивного віку протягом тижня до початку лікування має бути отримано негативний результат чутливого тесту на вагітність (наприклад, бета-ХГЛ у сироватці), а ефективну контрацепцію необхідно застосовувати з моменту цього тесту, протягом усього лікування та щонайменше один місяць після останньої дози. У SmPC не визначено графіка повторних тестів під час лікування; дотримуйтеся вказівок лікаря, який призначив препарат (див. Особливі застереження).