Bexaroten

Bexaroten ist ein synthetisches Retinoid, das selektiv an die drei Retinoid-X-Rezeptoren (RXR-alpha, RXR-beta und RXR-gamma) bindet und diese aktiviert. Diese Rezeptoren haben eine biologische Aktivität, die sich von der der Retinsäure-Rezeptoren (RAR) unterscheidet. Der genaue Wirkmechanismus beim kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL) ist unbekannt.

Wirkmechanismus

• Rezeptoraktivierung: Nach der Aktivierung wirken RXR als Transkriptionsfaktoren, die Zelldifferenzierung und -proliferation, Apoptose und Insulinsensibilisierung regulieren.
• Heterodimer-Partner: RXR können sich mit anderen für die Zellfunktion wichtigen Rezeptoren paaren (DrugBank nennt die Retinsäure-Rezeptoren, den Vitamin-D-Rezeptor, den Schilddrüsenrezeptor und die Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren), sodass die biologischen Aktivitäten von Bexaroten vielfältiger sind als die von Substanzen, die RAR aktivieren.
• Antitumorale Wirkungen im Labor: In vitro hemmt Bexaroten das Wachstum von Tumorzelllinien hämatopoetischen und Plattenepithel-Ursprungs; in vivo führte es in einigen Tiermodellen zu einer Tumorregression und verhinderte in anderen die Tumorinduktion.
• Klinisches Ansprechen: Bexaroten-Kapseln wurden bei 193 Patienten mit CTCL untersucht, von denen 93 eine fortgeschrittene, gegenüber einer vorherigen systemischen Therapie refraktäre Erkrankung hatten. Unter 61 Patienten, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m²/Tag erhielten, lag die Gesamtansprechrate nach der globalen ärztlichen Beurteilung bei 51 % (31/61) bei einer Rate des vollständigen klinischen Ansprechens von 3 %; nach einem zusammengesetzten Score aus fünf klinischen Zeichen betrug sie 31 % (19/61) bei einer Rate des vollständigen klinischen Ansprechens von 7 % (4/61).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Pharmakokinetik ist bis 650 mg/m² linear. Die Plasmaexposition (AUC und Cmax) war nach einer fetthaltigen Mahlzeit wesentlich höher als nach einer Glucoselösung, weshalb die Kapseln mit Nahrung eingenommen werden. Es wurde keine anhaltende Akkumulation beobachtet, und bei der empfohlenen Anfangsdosis waren die Parameter nach Einmalgabe und nach wiederholter Gabe ähnlich.
• Verteilung: zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden; die Aufnahme in Organe und Gewebe wurde nicht untersucht.
• Metabolismus: Zu den Plasmametaboliten zählen 6- und 7-Hydroxy-Bexaroten sowie 6- und 7-Oxo-Bexaroten. In vitro ist die Glucuronidierung ein Stoffwechselweg, und CYP3A4 ist das wichtigste Cytochrom-P450-Enzym, das die oxidativen Metaboliten bildet. Die Metaboliten haben nur geringen Einfluss auf das Aktivierungsprofil der Retinoidrezeptoren.
• Elimination: Die terminale Eliminationshalbwertszeit liegt im Allgemeinen zwischen einer und drei Stunden. Weder Bexaroten noch seine Metaboliten erscheinen in nennenswerten Mengen im Urin (geschätzte renale Clearance unter 1 ml/Minute; renale Elimination unter 1 % der Dosis).
• Besondere Patientengruppen: In Populationsanalysen hatten Alter und Geschlecht keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Exposition; die scheinbare Clearance steigt mit dem Körpergewicht (Patienten mit einem Gewicht von 26 bis 145 kg); die Pharmakokinetik war bei schwarzen und kaukasischen Patienten ähnlich, und für andere ethnische Gruppen sind die Daten unzureichend.

• Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL): Behandlung der Hautmanifestationen des fortgeschrittenen CTCL bei erwachsenen Patienten, die gegenüber mindestens einer systemischen Behandlung refraktär sind.

Ein in Spanien zugelassenes Generikum von Bexaroten 75 mg Weichkapseln hat dasselbe Anwendungsgebiet.

• Überempfindlichkeit gegen Bexaroten oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Maßnahmen zur Empfängnisverhütung.
• Pankreatitis in der Vorgeschichte.
• Unkontrollierte Hypercholesterinämie oder unkontrollierte Hypertriglyzeridämie.
• Hypervitaminose A.
• Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung.
• Leberinsuffizienz.
• Bestehende systemische Infektion.

Die Sicherheit wurde bei 193 Patienten mit CTCL untersucht, die Bexaroten bis zu 118 Wochen lang einnahmen, sowie bei 420 Patienten mit anderen Krebserkrankungen. Bei 109 CTCL-Patienten, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg/m²/Tag behandelt wurden, waren die am häufigsten berichteten Reaktionen Hyperlipämie (hauptsächlich erhöhte Triglyzeride, 74 %), Hypothyreose (29 %), Hypercholesterinämie (28 %), Kopfschmerzen (27 %), Leukopenie (20 %), Pruritus (20 %), Asthenie (19 %), Hautausschlag (16 %), exfoliative Dermatitis (15 %) und Schmerzen (12 %). Die folgenden Listen entsprechen der Tabelle der Fachinformation, in der die Reaktionen als sehr häufig, häufig oder gelegentlich eingestuft sind.

Sehr häufig (≥1/10): Leukopenie; Hypothyreose; Hyperlipämie, Hypercholesterinämie; exfoliative Dermatitis, Pruritus, Hautausschlag; Schmerzen, Kopfschmerzen, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): lymphomähnliche Reaktion, Lymphadenopathie, hypochrome Anämie; Schilddrüsenerkrankung; Gewichtszunahme, erhöhte Werte von AST (SGOT), ALT (SGPT), Laktatdehydrogenase und Kreatinin, Hypoproteinämie; Schwindel, Hypästhesie, Schlaflosigkeit; trockene Augen, Augenerkrankung; Taubheit; periphere Ödeme; Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Anorexie, abnorme Leberfunktionstests, Cheilitis, Mundtrockenheit, Obstipation, Flatulenz; Hautulkus, Alopezie, Hauthypertrophie, Hautknötchen, Akne, Schwitzen, trockene Haut, Hauterkrankung; Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie; allergische Reaktion, Infektion, Schüttelfrost, Bauchschmerzen, veränderter Hormonspiegel.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Blutdyskrasie, Purpura, Gerinnungsstörung, verlängerte Gerinnungszeit, Anämie, Thrombozytopenie, Thrombozythämie, Eosinophilie, Leukozytose, Lymphozytose; Hyperthyreose; Gicht, Bilirubinämie, erhöhter Harnstoff-Stickstoff im Blut, verminderte High-Density-Lipoproteine; Ataxie, Neuropathie, Vertigo, Hyperästhesie, Depression, Agitation; Katarakt, Amblyopie, Gesichtsfelddefekt, Hornhautläsion, abnormes Sehen, Blepharitis, Konjunktivitis; Ohrenerkrankung; Tachykardie; Blutung, Hypertonie, Ödem, Vasodilatation, Krampfadern; Pankreatitis, Lebererkrankung, Magen-Darm-Erkrankung; seröse Sekretion, Herpes simplex, pustulöser Ausschlag, Hautverfärbung, Haarerkrankung, Nagelerkrankung; Myasthenie; Albuminurie, abnorme Nierenfunktion; Neoplasma, Fieber, Cellulitis, parasitäre Infektion, Schleimhauterkrankung, Rückenschmerzen, abnormer Labortest.

Die meisten Reaktionen traten bei Dosen über 300 mg/m²/Tag häufiger auf und klangen nach Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels im Allgemeinen ohne Folgeerscheinungen ab. Unter 810 mit Bexaroten behandelten Patienten, einschließlich Patienten ohne Krebserkrankung, hatten drei schwerwiegende Reaktionen einen tödlichen Ausgang: akute Pankreatitis, subdurales Hämatom und Leberversagen. Die Fachinformation nennt außerdem weitere Reaktionen, die bei höheren Dosen oder bei anderen Krebserkrankungen als dem CTCL berichtet wurden.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Bexaroten wird durch CYP3A4 metabolisiert und kann CYP3A4 selbst induzieren, einschließlich seines eigenen Metabolismus.

• Gemfibrozil: erhöht die Plasmakonzentrationen von Bexaroten über einen unbekannten Mechanismus erheblich; die Kombination wird nicht empfohlen. Atorvastatin und Levothyroxin veränderten die Bexaroten-Konzentrationen nicht.
• CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Proteaseinhibitoren, Clarithromycin, Erythromycin): können die Bexaroten-Konzentrationen theoretisch erhöhen. Grapefruitsaft kann dasselbe bewirken.
• CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Dexamethason, Phenobarbital): können die Bexaroten-Konzentrationen theoretisch senken.
• CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite: Vorsicht bei Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) und bei durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln wie Cyclophosphamid, Etoposid, Finasterid, Ifosfamid, Tamoxifen und Vinca-Alkaloiden. Besonders bei Dosen über 300 mg/m²/Tag kann Bexaroten die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate wie Tamoxifen senken.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Bexaroten kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verringern, daher ist zusätzlich eine zuverlässige nichthormonelle Methode erforderlich.
• Antidiabetika: Bexaroten kann die Wirkung von Insulin, Insulin-Sekretagoga (Sulfonylharnstoffe) und Insulin-Sensitizern (Thiazolidindione) verstärken und eine Hypoglykämie verursachen.
• Vitamin A: Wegen der Verwandtschaft mit Vitamin A sollten Vitamin-A-Präparate auf 15.000 I.E./Tag begrenzt werden.
• Laboruntersuchungen: Die CA125-Werte bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom können während der Behandlung mit Bexaroten erhöht sein.
• Nahrung: Die Kapseln mit Nahrung einnehmen, wie in den klinischen Studien.

Die Bexaroten-Therapie sollte nur von Ärztinnen und Ärzten eingeleitet und fortgeführt werden, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit CTCL haben. Die Kapseln werden als einzelne orale Tagesdosis zu einer Mahlzeit eingenommen und dürfen nicht zerkaut werden.

Empfohlene Dosis

Die Anfangsdosis beträgt 300 mg/m² pro Tag. Die Anzahl der 75-mg-Kapseln in Abhängigkeit von der Körperoberfläche (KOF) beträgt:

• KOF 0,88–1,12 m²: 300 mg/Tag (4 Kapseln)
• KOF 1,13–1,37 m²: 375 mg/Tag (5 Kapseln)
• KOF 1,38–1,62 m²: 450 mg/Tag (6 Kapseln)
• KOF 1,63–1,87 m²: 525 mg/Tag (7 Kapseln)
• KOF 1,88–2,12 m²: 600 mg/Tag (8 Kapseln)
• KOF 2,13–2,37 m²: 675 mg/Tag (9 Kapseln)
• KOF 2,38–2,62 m²: 750 mg/Tag (10 Kapseln)

Dosisanpassungen

• Die Dosis kann, wenn die Toxizität es erfordert, von 300 mg/m²/Tag auf 200 mg/m²/Tag und dann auf 100 mg/m²/Tag gesenkt oder vorübergehend ausgesetzt werden. Ist die Toxizität unter Kontrolle, kann die Dosis vorsichtig wieder erhöht werden.
• Bei angemessener klinischer Überwachung können einzelne Patienten von Dosen über 300 mg/m²/Tag profitieren; Dosen über 650 mg/m²/Tag wurden beim CTCL nicht untersucht.
• Erhöhte Nüchtern-Triglyzeride erfordern eine lipidsenkende Therapie und, falls notwendig, dieselben schrittweisen Dosisreduktionen oder das Absetzen.
• Eine Unterbrechung oder ein Absetzen sollte erwogen werden, wenn AST, ALT oder Bilirubin über das Dreifache der oberen Normgrenze ansteigen.
• In klinischen Studien wurde Bexaroten bis zu 118 Wochen lang gegeben. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange der Patient davon profitiert.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Standarddosis anwenden. Etwa 61 % der untersuchten CTCL-Patienten waren 60 Jahre oder älter und 30 % waren 70 Jahre oder älter; zwischen Patienten ab 70 Jahren und jüngeren Patienten wurde kein Gesamtunterschied bei der Sicherheit beobachtet, wobei eine größere Empfindlichkeit bei manchen älteren Menschen nicht ausgeschlossen werden kann.
• Nierenfunktionsstörung: keine formalen Studien; die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• Leberfunktionsstörung: bei Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• Kinder und Jugendliche: unter 18 Jahren nicht empfohlen; Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen.

Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung

Dies ist eine Behandlungsbedingung für jede Frau im gebärfähigen Alter.

• Teratogenes Risiko: Bexaroten ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Tierstudien zeigen Reproduktionstoxizität, eine Sicherheitsspanne für die Teratogenität beim Menschen wurde nicht nachgewiesen, und Bexaroten gehört zu einer Klasse, für die das Fehlbildungsrisiko beim Menschen hoch ist.
• Vor der Behandlung: Innerhalb einer Woche vor Beginn der Behandlung mit Bexaroten muss ein negativer, empfindlicher Schwangerschaftstest (zum Beispiel Serum-Beta-hCG) vorliegen.
• Während der Behandlung: Ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests, über den Beginn der Therapie hinweg und während der gesamten Behandlung sowie mindestens einen Monat nach deren Ende muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden. Empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von zwei zuverlässigen Verhütungsmethoden. In den eingesehenen Abschnitten der Fachinformation ist kein Zeitplan für wiederholte Schwangerschaftstests während der Behandlung festgelegt; die Anweisungen der verschreibenden Person sind zu befolgen. Wird eine Patientin während der Einnahme von Bexaroten schwanger oder wird es versehentlich in der Schwangerschaft angewendet, muss sie über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Bexaroten kann Stoffwechselenzyme induzieren und theoretisch die Wirksamkeit kombinierter (östrogen-gestagenhaltiger) Kontrazeptiva verringern, daher ist zusätzlich eine zuverlässige nichthormonelle Methode erforderlich.
• Männer: Männliche Patienten, deren Partnerinnen schwanger, möglicherweise schwanger oder in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen beim Geschlechtsverkehr unter der Einnahme von Bexaroten und noch mindestens einen Monat nach der letzten Dosis Kondome verwenden.

Lipide und Pankreatitis

Hyperlipidämie ist ein bekannter Effekt. Nüchtern-Triglyzeride und Cholesterin sollten vor Behandlungsbeginn, wöchentlich, bis das Lipidansprechen feststeht (in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen), und danach mindestens monatlich gemessen werden. Die Nüchtern-Triglyzeride sollten vor Beginn der Behandlung mit Bexaroten normal oder durch die Behandlung normalisiert sein, und es sollte alles versucht werden, sie unter 4,52 mmol/l zu halten. Über akute Pankreatitis im Zusammenhang mit erhöhten Nüchtern-Triglyzeriden wurde berichtet; Patienten mit Risikofaktoren (frühere Pankreatitis, unkontrollierte Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Erkrankung der Gallenwege oder Arzneimittel, die Triglyzeride erhöhen oder für die Bauchspeicheldrüse toxisch sind) sollten nicht behandelt werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.

Leber-, Schilddrüsen- und Blutuntersuchungen

• Leberfunktion: Ausgangsuntersuchungen, im ersten Monat wöchentlich, danach monatlich. Erhöhungen bildeten sich bei 80 % der Patienten nach Dosisreduktion oder Absetzen innerhalb eines Monats zurück.
• Schilddrüsenfunktion: Ausgangsuntersuchungen, danach mindestens monatlich und immer dann, wenn Symptome einer Hypothyreose auftreten. Vermindertes Gesamtthyroxin und vermindertes TSH sind die üblichen Veränderungen und reversibel; die symptomatische Hypothyreose sprach auf Schilddrüsenhormon-Präparate an.
• Leukopenie und Anämie: Leukozytenzahl mit Differenzialblutbild und Hämoglobin zu Beginn, im ersten Monat wöchentlich, danach monatlich. Die meisten Fälle von Leukopenie bildeten sich nach Dosisreduktion oder Absetzen zurück.

Psychiatrische Erkrankungen

Depression, verschlimmerte Depression, Angst und Stimmungsveränderungen wurden unter systemischen Retinoiden, einschließlich Bexaroten, berichtet. Bei Patienten mit Depression in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten; auf Anzeichen einer Depression achten und bei Bedarf zur Behandlung überweisen; Familie oder Freunde können helfen, eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu bemerken.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Augen: Bei einigen Patienten wurden zuvor unentdeckte Linsentrübungen oder eine Veränderung bestehender Trübungen festgestellt, ohne klaren Zusammenhang mit Bexaroten; eine Wirkung bei Langzeitanwendung wurde nicht ausgeschlossen. Patienten mit Sehstörungen sollten augenärztlich untersucht werden.
• Sonnenlicht: Bexaroten kann photosensibilisierend wirken; die Sonnenexposition auf ein Minimum beschränken und Höhensonnen meiden.
• Überempfindlichkeit gegen Retinoide und Blutspende: Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Retinoide mit Vorsicht anwenden (klinische Fälle von Kreuzreaktivität wurden nicht festgestellt). Patienten, die Bexaroten erhalten, dürfen kein Blut für Transfusionen spenden.
• Kapseln: Butylhydroxyanisol in der Kapsel kann die Schleimhäute reizen, daher müssen die Kapseln im Ganzen geschluckt werden.

Stillzeit und Fertilität

Bexaroten ist während der Stillzeit kontraindiziert; es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor; bei männlichen Hunden wurden Wirkungen dokumentiert, und eine Wirkung auf die Fertilität kann nicht ausgeschlossen werden.

Sorbitol

Targretin enthält eine geringe Menge Sorbitol; Patienten mit seltener hereditärer Fructoseintoleranz sollten es nicht einnehmen. Die spanische Fachinformation des Generikums nennt 122,198 mg Sorbitol pro Kapsel.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Schwindel und Sehstörungen wurden berichtet. Patienten, bei denen diese auftreten, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

Targretin: nicht über 30 °C lagern und die Flasche fest verschlossen halten. Es wird in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte mit kindergesichertem Verschluss geliefert, die jeweils 100 Kapseln enthalten. Ein in Spanien zugelassenes Generikum von Bexaroten 75 mg Weichkapseln wird unter 25 °C gelagert, ebenfalls in einer fest verschlossenen Flasche. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Targretin: 3 Jahre. Das in Spanien zugelassene Generikum von Bexaroten 75 mg Weichkapseln: 2 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Bexaroten-Therapie wird nur von Ärztinnen und Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit CTCL eingeleitet und fortgeführt. Bexaroten wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an die Patientin oder den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.

Bedingung zum Schwangerschaftstest: Bei einer Frau im gebärfähigen Alter muss innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn ein negativer, empfindlicher Schwangerschaftstest (zum Beispiel Serum-Beta-hCG) vorliegen, und ab diesem Test, während der gesamten Behandlung und mindestens einen Monat nach der letzten Dosis muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden. In der Fachinformation ist kein Zeitplan für wiederholte Tests während der Behandlung festgelegt; die Anweisungen der verschreibenden Person sind zu befolgen (siehe Besondere Hinweise).