Bexarotène

Le bexarotène est un rétinoïde de synthèse qui agit en se liant de manière sélective aux trois récepteurs X des rétinoïdes (RXR-alpha, RXR-bêta et RXR-gamma) et en les activant. Ces récepteurs ont une activité biologique distincte de celle des récepteurs de l’acide rétinoïque (RAR). Le mécanisme d’action exact dans le lymphome cutané à cellules T (LCCT) est inconnu.

Mécanisme d’action

• Activation des récepteurs : une fois activés, les RXR agissent comme des facteurs de transcription qui régulent la différenciation et la prolifération cellulaires, l’apoptose et la sensibilisation à l’insuline.
• Partenaires d’hétérodimérisation : les RXR peuvent s’associer à d’autres récepteurs importants pour la fonction cellulaire (DrugBank cite les récepteurs de l’acide rétinoïque, le récepteur de la vitamine D, le récepteur thyroïdien et les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes), de sorte que les activités biologiques du bexarotène sont plus diverses que celles des composés qui activent les RAR.
• Effets antitumoraux en laboratoire : in vitro, le bexarotène inhibe la croissance de lignées cellulaires tumorales d’origine hématopoïétique et épidermoïde ; in vivo, il a provoqué une régression tumorale dans certains modèles animaux et empêché l’induction de tumeurs dans d’autres.
• Réponse clinique : les capsules de bexarotène ont été étudiées chez 193 patients atteints de LCCT, dont 93 présentaient une maladie avancée réfractaire à un traitement systémique antérieur. Parmi 61 patients ayant reçu une dose initiale de 300 mg/m²/jour, le taux de réponse globale selon l’évaluation globale du médecin était de 51 % (31/61), avec un taux de réponse clinique complète de 3 % ; d’après un score composite de cinq signes cliniques, il était de 31 % (19/61), avec un taux de réponse clinique complète de 7 % (4/61).

Pharmacocinétique

• Absorption : la pharmacocinétique est linéaire jusqu’à 650 mg/m². L’exposition plasmatique (ASC et Cmax) était nettement plus élevée après un repas riche en graisses qu’après une solution de glucose, ce qui explique que les capsules soient prises avec de la nourriture. Aucune accumulation prolongée n’a été observée et, à la dose initiale recommandée, les paramètres après dose unique et après doses répétées étaient similaires.
• Distribution : liaison aux protéines plasmatiques supérieure à 99 % ; la captation par les organes et les tissus n’a pas été évaluée.
• Métabolisme : les métabolites plasmatiques comprennent le 6- et le 7-hydroxy-bexarotène ainsi que le 6- et le 7-oxo-bexarotène. In vitro, la glucuroconjugaison est une voie métabolique et le CYP3A4 est la principale enzyme du cytochrome P450 qui forme les métabolites oxydatifs. Les métabolites ont peu d’effet sur le profil d’activation des récepteurs des rétinoïdes.
• Élimination : la demi-vie d’élimination terminale est généralement comprise entre une et trois heures. Ni le bexarotène ni ses métabolites n’apparaissent dans les urines en quantités appréciables (clairance rénale estimée inférieure à 1 ml/minute ; élimination urinaire inférieure à 1 % de la dose).
• Populations particulières : dans les analyses de population, l’âge et le sexe n’avaient pas d’effet statistiquement significatif sur l’exposition ; la clairance apparente augmente avec le poids corporel (patients pesant de 26 à 145 kg) ; la pharmacocinétique était similaire chez les patients noirs et caucasiens, et les données sont insuffisantes pour les autres races.

• Lymphome cutané à cellules T (LCCT) : traitement des manifestations cutanées du LCCT à un stade avancé chez les patients adultes réfractaires à au moins un traitement systémique.

Un générique de bexarotène en capsules molles à 75 mg autorisé en Espagne a la même indication.

• Hypersensibilité au bexarotène ou à l’un des excipients.
• Grossesse et allaitement.
• Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives efficaces.
• Antécédents de pancréatite.
• Hypercholestérolémie non contrôlée ou hypertriglycéridémie non contrôlée.
• Hypervitaminose A.
• Maladie thyroïdienne non contrôlée.
• Insuffisance hépatique.
• Infection systémique en cours.

La sécurité d’emploi a été examinée chez 193 patients atteints de LCCT ayant pris du bexarotène pendant une durée allant jusqu’à 118 semaines et chez 420 patients atteints d’autres cancers. Chez 109 patients atteints de LCCT traités à la dose initiale recommandée de 300 mg/m²/jour, les réactions les plus fréquemment rapportées étaient l’hyperlipémie (principalement une élévation des triglycérides, 74 %), l’hypothyroïdie (29 %), l’hypercholestérolémie (28 %), les céphalées (27 %), la leucopénie (20 %), le prurit (20 %), l’asthénie (19 %), l’éruption cutanée (16 %), la dermatite exfoliative (15 %) et la douleur (12 %). Les listes ci-dessous suivent le tableau du RCP, qui classe les réactions en très fréquentes, fréquentes ou peu fréquentes.

Très fréquents (≥1/10) : leucopénie ; hypothyroïdie ; hyperlipémie, hypercholestérolémie ; dermatite exfoliative, prurit, éruption cutanée ; douleur, céphalées, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : réaction de type lymphome, lymphadénopathie, anémie hypochrome ; trouble thyroïdien ; prise de poids, élévation de l’ASAT (SGOT), de l’ALAT (SGPT), de la lactate déshydrogénase et de la créatinine, hypoprotéinémie ; sensations vertigineuses, hypoesthésie, insomnie ; sécheresse oculaire, trouble oculaire ; surdité ; œdème périphérique ; vomissements, diarrhée, nausées, anorexie, anomalies des tests de la fonction hépatique, chéilite, sécheresse buccale, constipation, flatulence ; ulcère cutané, alopécie, hypertrophie cutanée, nodule cutané, acné, transpiration, peau sèche, trouble cutané ; douleur osseuse, arthralgie, myalgie ; réaction allergique, infection, frissons, douleur abdominale, modification du taux d’hormones.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : dyscrasie sanguine, purpura, trouble de la coagulation, allongement du temps de coagulation, anémie, thrombopénie, thrombocytémie, éosinophilie, leucocytose, lymphocytose ; hyperthyroïdie ; goutte, bilirubinémie, élévation de l’azote uréique sanguin, diminution des lipoprotéines de haute densité ; ataxie, neuropathie, vertige, hyperesthésie, dépression, agitation ; cataracte, amblyopie, anomalie du champ visuel, lésion cornéenne, vision anormale, blépharite, conjonctivite ; trouble de l’oreille ; tachycardie ; hémorragie, hypertension, œdème, vasodilatation, varices ; pancréatite, trouble hépatique, trouble gastro-intestinal ; écoulement séreux, herpès simplex, éruption pustuleuse, décoloration cutanée, trouble des cheveux, trouble des ongles ; myasthénie ; albuminurie, anomalie de la fonction rénale ; néoplasme, fièvre, cellulite, infection parasitaire, trouble des muqueuses, dorsalgie, anomalie d’un test de laboratoire.

La plupart des réactions ont été observées plus souvent à des doses supérieures à 300 mg/m²/jour et ont généralement disparu sans séquelles lorsque la dose a été réduite ou le médicament arrêté. Parmi 810 patients traités par le bexarotène, y compris des patients sans cancer, trois réactions graves ont eu une issue fatale : pancréatite aiguë, hématome sous-dural et insuffisance hépatique. Le RCP énumère également d’autres réactions rapportées à des doses plus élevées ou dans des cancers autres que le LCCT.

Aucune étude formelle d’interaction n’a été réalisée. Le bexarotène est métabolisé par le CYP3A4 et peut lui-même induire le CYP3A4, y compris son propre métabolisme.

• Gemfibrozil : augmente fortement les concentrations plasmatiques de bexarotène par un mécanisme inconnu ; l’association n’est pas recommandée. L’atorvastatine et la lévothyroxine n’ont pas modifié les concentrations de bexarotène.
• Inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, érythromycine) : peuvent, en théorie, augmenter les concentrations de bexarotène. Le jus de pamplemousse peut avoir le même effet.
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, dexaméthasone, phénobarbital) : peuvent, en théorie, diminuer les concentrations de bexarotène.
• Substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite : prudence avec les immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) et avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4 tels que le cyclophosphamide, l’étoposide, le finastéride, l’ifosfamide, le tamoxifène et les alcaloïdes de la pervenche. En particulier au-delà de 300 mg/m²/jour, le bexarotène peut diminuer les concentrations plasmatiques d’autres substrats du CYP3A4 tels que le tamoxifène.
• Contraceptifs hormonaux : le bexarotène peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux ; une méthode non hormonale fiable est donc également nécessaire.
• Antidiabétiques : le bexarotène peut renforcer l’action de l’insuline, des sécrétagogues de l’insuline (sulfamides hypoglycémiants) et des sensibilisateurs à l’insuline (thiazolidinediones), provoquant une hypoglycémie.
• Vitamine A : en raison de la parenté avec la vitamine A, les suppléments de vitamine A doivent être limités à 15 000 UI/jour.
• Examens de laboratoire : les valeurs de CA125 chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire peuvent être élevées pendant le traitement par le bexarotène.
• Aliments : prendre les capsules avec de la nourriture, comme dans les essais cliniques.

Le traitement par le bexarotène ne doit être instauré et poursuivi que par des médecins expérimentés dans la prise en charge des patients atteints de LCCT. Les capsules se prennent en une seule prise orale quotidienne au cours d’un repas et ne doivent pas être mâchées.

Dose recommandée

La dose initiale est de 300 mg/m² par jour. Le nombre de capsules à 75 mg selon la surface corporelle (SC) est le suivant :

• SC 0,88–1,12 m² : 300 mg/jour (4 capsules)
• SC 1,13–1,37 m² : 375 mg/jour (5 capsules)
• SC 1,38–1,62 m² : 450 mg/jour (6 capsules)
• SC 1,63–1,87 m² : 525 mg/jour (7 capsules)
• SC 1,88–2,12 m² : 600 mg/jour (8 capsules)
• SC 2,13–2,37 m² : 675 mg/jour (9 capsules)
• SC 2,38–2,62 m² : 750 mg/jour (10 capsules)

Ajustements de dose

• La dose peut être réduite de 300 mg/m²/jour à 200 mg/m²/jour, puis à 100 mg/m²/jour, ou suspendue temporairement, si la toxicité l’exige. Lorsque la toxicité est contrôlée, la dose peut être de nouveau augmentée avec prudence.
• Sous surveillance clinique appropriée, certains patients peuvent bénéficier de doses supérieures à 300 mg/m²/jour ; les doses supérieures à 650 mg/m²/jour n’ont pas été évaluées dans le LCCT.
• Une élévation des triglycérides à jeun impose un traitement hypolipémiant et, si nécessaire, les mêmes réductions de dose progressives ou l’arrêt du traitement.
• La suspension ou l’arrêt du traitement doit être envisagé si l’ASAT, l’ALAT ou la bilirubine dépassent trois fois la limite supérieure de la normale.
• Dans les essais cliniques, le bexarotène a été administré pendant une durée allant jusqu’à 118 semaines. Le traitement se poursuit tant que le patient en tire un bénéfice.

Populations particulières

• Sujets âgés : utiliser la dose standard. Environ 61 % des patients atteints de LCCT étudiés avaient 60 ans ou plus et 30 % avaient 70 ans ou plus ; aucune différence globale de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients de 70 ans ou plus et les patients plus jeunes, bien qu’une sensibilité accrue chez certaines personnes âgées ne puisse être exclue.
• Insuffisance rénale : pas d’études formelles ; les patients doivent être surveillés attentivement.
• Insuffisance hépatique : contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique.
• Enfants et adolescents : non recommandé avant l’âge de 18 ans ; la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Tests de grossesse et contraception

Il s’agit d’une condition du traitement pour toute femme en âge de procréer.

• Risque tératogène : le bexarotène est contre-indiqué pendant la grossesse. Les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction, une marge de sécurité pour la tératogénicité chez l’homme n’a pas été démontrée, et le bexarotène appartient à une classe pour laquelle le risque malformatif chez l’homme est élevé.
• Avant le traitement : un test de grossesse sensible et négatif (par exemple, bêta-hCG sérique) doit être obtenu dans la semaine précédant l’instauration du bexarotène.
• Pendant le traitement : une contraception efficace doit être utilisée à partir du moment du test de grossesse négatif, pendant l’instauration du traitement et tout au long de celui-ci, et pendant au moins un mois après son arrêt. L’utilisation simultanée de deux méthodes contraceptives fiables est recommandée. Les rubriques du RCP consultées ne fixent aucun calendrier pour répéter les tests de grossesse pendant le traitement ; suivre les instructions du prescripteur. Si une patiente débute une grossesse pendant la prise de bexarotène, ou si celui-ci est utilisé par inadvertance pendant la grossesse, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Contraceptifs hormonaux : le bexarotène peut induire des enzymes métaboliques et, en théorie, réduire l’efficacité des contraceptifs combinés (œstroprogestatifs) ; une méthode non hormonale fiable est donc également nécessaire.
• Hommes : les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte, peut-être enceinte ou susceptible de le devenir doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant la prise de bexarotène et pendant au moins un mois après la dernière dose.

Lipides et pancréatite

L’hyperlipidémie est un effet reconnu. Les triglycérides et le cholestérol à jeun doivent être mesurés avant le début du traitement, chaque semaine jusqu’à ce que la réponse lipidique soit établie (généralement en deux à quatre semaines), puis au moins une fois par mois. Les triglycérides à jeun doivent être normaux, ou normalisés par le traitement, avant l’instauration du bexarotène, et tout doit être fait pour les maintenir en dessous de 4,52 mmol/l. Une pancréatite aiguë associée à des triglycérides à jeun élevés a été rapportée ; les patients présentant des facteurs de risque (pancréatite antérieure, hyperlipidémie non contrôlée, consommation excessive d’alcool, diabète sucré non contrôlé, maladie des voies biliaires, ou médicaments qui augmentent les triglycérides ou sont toxiques pour le pancréas) ne doivent pas être traités, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Bilans hépatique, thyroïdien et sanguin

• Fonction hépatique : bilan initial, puis chaque semaine pendant le premier mois, puis chaque mois. Les élévations se sont résolues en un mois chez 80 % des patients après réduction de la dose ou arrêt du traitement.
• Fonction thyroïdienne : bilan initial, puis au moins une fois par mois et chaque fois que des symptômes d’hypothyroïdie apparaissent. Une baisse de la thyroxine totale et de la TSH constitue la modification habituelle et est réversible ; l’hypothyroïdie symptomatique a répondu à une supplémentation en hormones thyroïdiennes.
• Leucopénie et anémie : numération leucocytaire avec formule et hémoglobine au départ, chaque semaine pendant le premier mois, puis chaque mois. La plupart des cas de leucopénie se sont résolus après réduction de la dose ou arrêt du traitement.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, d’aggravation d’une dépression, d’anxiété et de modifications de l’humeur ont été rapportés avec les rétinoïdes systémiques, y compris le bexarotène. Il convient d’être particulièrement attentif chez les patients ayant des antécédents de dépression, de rechercher des signes de dépression et d’orienter vers un traitement si nécessaire ; la famille ou les amis peuvent aider à remarquer toute dégradation de la santé mentale.

Autres précautions

• Yeux : certains patients présentaient des opacités du cristallin non détectées auparavant ou une modification d’opacités existantes, sans lien clair avec le bexarotène ; un effet d’une utilisation à long terme n’a pas été exclu. Les patients ayant des troubles visuels doivent bénéficier d’un examen ophtalmologique.
• Lumière solaire : le bexarotène peut être photosensibilisant ; limiter au minimum l’exposition au soleil et éviter les lampes solaires.
• Hypersensibilité aux rétinoïdes et don de sang : utiliser avec prudence chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux rétinoïdes (aucun cas clinique de réactivité croisée n’a été noté). Les patients recevant du bexarotène ne doivent pas donner leur sang pour une transfusion.
• Capsules : l’hydroxyanisole butylé contenu dans la capsule peut irriter les muqueuses ; les capsules doivent donc être avalées entières.

Allaitement et fertilité

Le bexarotène est contre-indiqué pendant l’allaitement ; on ne sait pas s’il passe dans le lait maternel. Il n’existe pas de données chez l’homme sur la fertilité ; des effets ont été documentés chez le chien mâle et un effet sur la fertilité ne peut être exclu.

Sorbitol

Targretin contient une petite quantité de sorbitol ; les patients atteints d’une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas le prendre. Le RCP du générique espagnol indique 122,198 mg de sorbitol par capsule.

Effet sur la conduite

Des sensations vertigineuses et des troubles visuels ont été rapportés. Les patients qui en présentent ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Targretin : ne pas conserver au-dessus de 30 °C et garder le flacon bien fermé. Il est présenté en flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture de sécurité pour enfants, contenant 100 capsules. Un générique de bexarotène en capsules molles à 75 mg autorisé en Espagne se conserve en dessous de 25 °C, également dans un flacon bien fermé. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Targretin : 3 ans. Le générique de bexarotène en capsules molles à 75 mg autorisé en Espagne : 2 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le traitement par le bexarotène n’est instauré et poursuivi que par des médecins expérimentés dans la prise en charge des patients atteints de LCCT. Le bexarotène est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.

Condition relative au test de grossesse : chez une femme en âge de procréer, un test de grossesse sensible et négatif (par exemple, bêta-hCG sérique) doit avoir été obtenu dans la semaine précédant le début du traitement, et une contraception efficace doit être utilisée à partir de ce test, pendant tout le traitement et pendant au moins un mois après la dernière dose. Le RCP ne fixe aucun calendrier pour répéter les tests pendant le traitement ; suivre les instructions du prescripteur (voir Précautions particulières).