Бексаротен

Бексаротен — синтетический ретиноид, действие которого основано на избирательном связывании с тремя ретиноидными X-рецепторами (RXR-альфа, RXR-бета и RXR-гамма) и их активации. Биологическая активность этих рецепторов отличается от активности рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Точный механизм действия при кожной Т-клеточной лимфоме (КТКЛ) неизвестен.

Механизм действия

• Активация рецепторов: после активации RXR действуют как факторы транскрипции, регулирующие дифференцировку и пролиферацию клеток, апоптоз и повышение чувствительности к инсулину.
• Партнёры по гетеродимеризации: RXR могут образовывать пары с другими рецепторами, важными для клеточных функций (DrugBank называет рецепторы ретиноевой кислоты, рецептор витамина D, рецептор гормонов щитовидной железы и рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), поэтому биологическая активность бексаротена более разнообразна, чем у соединений, активирующих RAR.
• Противоопухолевые эффекты в лабораторных условиях: in vitro бексаротен подавляет рост опухолевых клеточных линий кроветворного и плоскоклеточного происхождения; in vivo он вызывал регрессию опухолей в одних животных моделях и предотвращал индукцию опухолей в других.
• Клинический ответ: капсулы бексаротена изучали у 193 пациентов с КТКЛ, у 93 из которых было распространённое заболевание, рефрактерное к предшествующей системной терапии. Среди 61 пациента, получавшего начальную дозу 300 мг/м²/сут, общая частота ответа по общей оценке врача составила 51 % (31/61), частота полного клинического ответа — 3 %; по составному показателю из пяти клинических признаков — 31 % (19/61), частота полного клинического ответа — 7 % (4/61).

Фармакокинетика

• Всасывание: фармакокинетика линейна до 650 мг/м². Плазменная экспозиция (AUC и Cmax) была существенно выше после приёма жирной пищи, чем после раствора глюкозы, поэтому капсулы принимают с пищей. Длительного накопления не наблюдалось, а при рекомендуемой начальной дозе параметры после однократного и повторного приёма были сходными.
• Распределение: более 99 % связывается с белками плазмы; захват органами и тканями не оценивали.
• Метаболизм: метаболиты в плазме включают 6- и 7-гидрокси-бексаротен и 6- и 7-оксо-бексаротен. In vitro глюкуронидирование является одним из путей метаболизма, а CYP3A4 — основной фермент цитохрома P450, образующий окислительные метаболиты. Метаболиты мало влияют на профиль активации ретиноидных рецепторов.
• Выведение: конечный период полувыведения обычно составляет от одного до трёх часов. Ни бексаротен, ни его метаболиты не обнаруживаются в моче в заметных количествах (расчётный почечный клиренс менее 1 мл/мин; выведение с мочой менее 1 % дозы).
• Особые группы пациентов: по данным популяционного анализа, возраст и пол не оказывали статистически значимого влияния на экспозицию; кажущийся клиренс возрастает с массой тела (пациенты с массой тела от 26 до 145 кг); фармакокинетика была сходной у пациентов негроидной и европеоидной рас, данных по другим расам недостаточно.

• Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ): лечение кожных проявлений распространённой КТКЛ у взрослых пациентов, рефрактерных как минимум к одному виду системной терапии.

Дженерик бексаротена в мягких капсулах по 75 мг, разрешённый в Испании, имеет то же показание.

• Гиперчувствительность к бексаротену или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Женщины детородного возраста, не использующие эффективных мер контрацепции.
• Панкреатит в анамнезе.
• Неконтролируемая гиперхолестеринемия или неконтролируемая гипертриглицеридемия.
• Гипервитаминоз А.
• Неконтролируемое заболевание щитовидной железы.
• Печёночная недостаточность.
• Текущая системная инфекция.

Безопасность изучали у 193 пациентов с КТКЛ, принимавших бексаротен до 118 недель, и у 420 пациентов с другими видами рака. У 109 пациентов с КТКЛ, получавших рекомендуемую начальную дозу 300 мг/м²/сут, наиболее часто сообщалось о следующих реакциях: гиперлипемия (главным образом повышение триглицеридов, 74 %), гипотиреоз (29 %), гиперхолестеринемия (28 %), головная боль (27 %), лейкопения (20 %), зуд (20 %), астения (19 %), сыпь (16 %), эксфолиативный дерматит (15 %) и боль (12 %). Приведённые ниже перечни соответствуют таблице SmPC, в которой реакции сгруппированы как очень частые, частые и нечастые.

Очень частые (≥1/10): лейкопения; гипотиреоз; гиперлипемия, гиперхолестеринемия; эксфолиативный дерматит, зуд, сыпь; боль, головная боль, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): лимфомоподобная реакция, лимфаденопатия, гипохромная анемия; нарушение функции щитовидной железы; увеличение массы тела, повышение АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT), лактатдегидрогеназы и креатинина, гипопротеинемия; головокружение, гипестезия, бессонница; сухость глаз, нарушение со стороны глаз; глухота; периферические отёки; рвота, диарея, тошнота, анорексия, отклонения результатов печёночных проб, хейлит, сухость во рту, запор, метеоризм; язва кожи, алопеция, гипертрофия кожи, кожный узелок, акне, потливость, сухость кожи, нарушение со стороны кожи; боль в костях, артралгия, миалгия; аллергическая реакция, инфекция, озноб, боль в животе, изменение уровня гормонов.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): дискразия крови, пурпура, нарушение свёртываемости, увеличение времени свёртывания, анемия, тромбоцитопения, тромбоцитемия, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоцитоз; гипертиреоз; подагра, билирубинемия, повышение азота мочевины в крови, снижение липопротеинов высокой плотности; атаксия, нейропатия, вертиго, гиперестезия, депрессия, возбуждение; катаракта, амблиопия, дефект поля зрения, поражение роговицы, нарушение зрения, блефарит, конъюнктивит; нарушение со стороны уха; тахикардия; кровотечение, артериальная гипертензия, отёк, вазодилатация, варикозное расширение вен; панкреатит, нарушение функции печени, нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта; серозное отделяемое, простой герпес, пустулёзная сыпь, изменение цвета кожи, нарушение со стороны волос, нарушение со стороны ногтей; миастения; альбуминурия, нарушение функции почек; новообразование, лихорадка, целлюлит, паразитарная инфекция, нарушение со стороны слизистых оболочек, боль в спине, отклонение лабораторных показателей.

Большинство реакций чаще наблюдалось при дозах выше 300 мг/м²/сут и, как правило, проходило без последствий после снижения дозы или отмены препарата. Среди 810 пациентов, получавших бексаротен, включая пациентов без рака, три серьёзные реакции закончились летальным исходом: острый панкреатит, субдуральная гематома и печёночная недостаточность. В SmPC также перечислены другие реакции, о которых сообщалось при более высоких дозах или при других видах рака, помимо КТКЛ.

Формальных исследований взаимодействия не проводилось. Бексаротен метаболизируется CYP3A4 и сам может индуцировать CYP3A4, в том числе собственный метаболизм.

• Гемфиброзил: существенно повышает концентрации бексаротена в плазме по неизвестному механизму; сочетание не рекомендуется. Аторвастатин и левотироксин не изменяли концентрации бексаротена.
• Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин): теоретически могут повышать концентрации бексаротена. Грейпфрутовый сок может оказывать такое же действие.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, дексаметазон, фенобарбитал): теоретически могут снижать концентрации бексаротена.
• Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом: следует соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов (циклоспорин, такролимус, сиролимус) и препаратов, метаболизируемых CYP3A4, таких как циклофосфамид, этопозид, финастерид, ифосфамид, тамоксифен и алкалоиды барвинка. Особенно при дозах выше 300 мг/м²/сут бексаротен может снижать концентрации в плазме других субстратов CYP3A4, например тамоксифена.
• Гормональные контрацептивы: бексаротен может снижать эффективность пероральных контрацептивов, поэтому дополнительно требуется надёжный негормональный метод.
• Противодиабетические препараты: бексаротен может усиливать действие инсулина, стимуляторов секреции инсулина (производные сульфонилмочевины) и препаратов, повышающих чувствительность к инсулину (тиазолидиндионы), вызывая гипогликемию.
• Витамин А: из-за родства с витамином А добавки витамина А следует ограничить 15 000 МЕ/сут.
• Лабораторные тесты: значения CA125 у пациенток с раком яичников могут быть повышены во время лечения бексаротеном.
• Пища: капсулы принимают с пищей, как в клинических исследованиях.

Терапию бексаротеном должны начинать и продолжать только врачи, имеющие опыт лечения пациентов с КТКЛ. Капсулы принимают в виде однократной пероральной суточной дозы во время еды, их нельзя разжёвывать.

Рекомендуемая доза

Начальная доза составляет 300 мг/м² в сутки. Число капсул по 75 мг в зависимости от площади поверхности тела (ППТ):

• ППТ 0,88–1,12 м²: 300 мг/сут (4 капсулы)
• ППТ 1,13–1,37 м²: 375 мг/сут (5 капсул)
• ППТ 1,38–1,62 м²: 450 мг/сут (6 капсул)
• ППТ 1,63–1,87 м²: 525 мг/сут (7 капсул)
• ППТ 1,88–2,12 м²: 600 мг/сут (8 капсул)
• ППТ 2,13–2,37 м²: 675 мг/сут (9 капсул)
• ППТ 2,38–2,62 м²: 750 мг/сут (10 капсул)

Коррекция дозы

• Дозу можно снизить с 300 мг/м²/сут до 200 мг/м²/сут, затем до 100 мг/м²/сут или временно приостановить приём, если этого требует токсичность. Когда токсичность взята под контроль, дозу можно осторожно повысить вновь.
• При надлежащем клиническом наблюдении отдельным пациентам могут быть полезны дозы выше 300 мг/м²/сут; дозы выше 650 мг/м²/сут при КТКЛ не оценивали.
• Повышение триглицеридов натощак требует гиполипидемической терапии и при необходимости таких же ступенчатых снижений дозы или отмены.
• Следует рассмотреть приостановку или отмену, если АСТ, АЛТ или билирубин превышают верхнюю границу нормы более чем в три раза.
• В клинических исследованиях бексаротен применяли до 118 недель. Лечение продолжают, пока пациент получает пользу.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: применять стандартную дозу. Около 61 % изученных пациентов с КТКЛ были в возрасте 60 лет и старше, а 30 % — 70 лет и старше; общей разницы в безопасности между пациентами 70 лет и старше и более молодыми не наблюдалось, хотя нельзя исключить повышенную чувствительность у некоторых пожилых людей.
• Нарушение функции почек: формальных исследований нет; пациентов следует тщательно наблюдать.
• Нарушение функции печени: противопоказан при печёночной недостаточности.
• Дети и подростки: не рекомендуется младше 18 лет; безопасность и эффективность не установлены.

Тесты на беременность и контрацепция

Это условие лечения для каждой женщины детородного возраста.

• Тератогенный риск: бексаротен противопоказан при беременности. Исследования на животных показывают репродуктивную токсичность, запас безопасности в отношении тератогенности у человека не продемонстрирован, а бексаротен относится к классу, для которого риск пороков развития у человека высок.
• Перед лечением: в течение недели до начала приёма бексаротена необходимо получить отрицательный результат чувствительного теста на беременность (например, бета-ХГЧ в сыворотке).
• Во время лечения: эффективную контрацепцию необходимо использовать с момента отрицательного теста на беременность, при начале терапии и на протяжении всего лечения, а также не менее одного месяца после его прекращения. Рекомендуется одновременно использовать два надёжных метода контрацепции. В рассмотренных разделах SmPC не указано расписание повторных тестов на беременность во время лечения; следуйте указаниям назначающего врача. Если пациентка забеременела во время приёма бексаротена или он был случайно применён во время беременности, её необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода.
• Гормональные контрацептивы: бексаротен может индуцировать метаболические ферменты и теоретически снижать эффективность комбинированных (эстроген-прогестагенных) контрацептивов, поэтому дополнительно требуется надёжный негормональный метод.
• Мужчины: пациенты мужского пола, чьи партнёрши беременны, возможно беременны или способны забеременеть, должны использовать презервативы при половых контактах во время приёма бексаротена и не менее одного месяца после последней дозы.

Липиды и панкреатит

Гиперлипидемия — известный эффект. Триглицериды и холестерин натощак следует измерять перед началом лечения, еженедельно до установления липидного ответа (обычно в течение от двух до четырёх недель), а затем не реже одного раза в месяц. Триглицериды натощак должны быть нормальными или нормализованными лечением до начала приёма бексаротена, и следует приложить все усилия, чтобы удерживать их ниже 4,52 ммоль/л. Сообщалось об остром панкреатите, связанном с повышенными триглицеридами натощак; пациентов с факторами риска (панкреатит в прошлом, неконтролируемая гиперлипидемия, чрезмерное употребление алкоголя, неконтролируемый сахарный диабет, заболевание желчевыводящих путей или препараты, повышающие триглицериды или токсичные для поджелудочной железы) не следует лечить, если польза не превышает риск.

Исследования печени, щитовидной железы и крови

• Функция печени: исходные анализы, еженедельно в первый месяц, затем ежемесячно. Повышения прошли в течение месяца у 80 % пациентов после снижения дозы или отмены.
• Функция щитовидной железы: исходные анализы, затем не реже одного раза в месяц и при любых симптомах гипотиреоза. Снижение общего тироксина и ТТГ — обычные изменения, они обратимы; симптоматический гипотиреоз отвечал на препараты гормонов щитовидной железы.
• Лейкопения и анемия: число лейкоцитов с лейкоцитарной формулой и гемоглобин исходно, еженедельно в первый месяц, затем ежемесячно. Большинство случаев лейкопении прошли после снижения дозы или отмены.

Психические расстройства

О депрессии, усилении депрессии, тревоге и изменениях настроения сообщалось при применении системных ретиноидов, включая бексаротен. Особая осторожность нужна у пациентов с депрессией в анамнезе: следует наблюдать за признаками депрессии и при необходимости направлять на лечение; родственники или друзья могут помочь заметить любое ухудшение психического здоровья.

Прочие меры предосторожности

• Глаза: у некоторых пациентов обнаруживались ранее не выявленные помутнения хрусталика или изменение уже существующих без явной связи с бексаротеном; влияние длительного применения не исключено. Пациентам с нарушениями зрения следует пройти офтальмологическое обследование.
• Солнечный свет: бексаротен может вызывать фотосенсибилизацию; следует свести к минимуму пребывание на солнце и избегать солнечных ламп.
• Гиперчувствительность к ретиноидам и донорство крови: применять с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к ретиноидам (клинических случаев перекрёстной реактивности не отмечено). Пациенты, получающие бексаротен, не должны сдавать кровь для переливания.
• Капсулы: бутилгидроксианизол в составе капсулы может раздражать слизистые оболочки, поэтому капсулы необходимо проглатывать целиком.

Грудное вскармливание и фертильность

Бексаротен противопоказан в период грудного вскармливания; неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Данных о влиянии на фертильность у человека нет; эффекты были задокументированы у самцов собак, и влияние на фертильность исключить нельзя.

Сорбитол

Targretin содержит небольшое количество сорбитола; пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы его принимать нельзя. В испанском SmPC дженерика указано 122,198 мг сорбитола на капсулу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Сообщалось о головокружении и нарушениях зрения. Пациентам, у которых они возникают, нельзя управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Targretin: не хранить при температуре выше 30 °C и держать флакон плотно закрытым. Выпускается во флаконах из полиэтилена высокой плотности с крышкой, защищённой от вскрытия детьми, по 100 капсул. Дженерик бексаротена в мягких капсулах по 75 мг, разрешённый в Испании, хранят при температуре ниже 25 °C, также в плотно закрытом флаконе. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

Targretin: 3 года. Дженерик бексаротена в мягких капсулах по 75 мг, разрешённый в Испании: 2 года.

Только по рецепту (Rx). Терапию бексаротеном начинают и продолжают только врачи, имеющие опыт лечения пациентов с КТКЛ. Бексаротен принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.

Условие по тесту на беременность: у женщины детородного возраста в течение недели до начала лечения должен быть получен отрицательный результат чувствительного теста на беременность (например, бета-ХГЧ в сыворотке), а эффективную контрацепцию необходимо использовать с момента этого теста, на протяжении всего лечения и не менее одного месяца после последней дозы. В SmPC не указано расписание повторных тестов во время лечения; следуйте указаниям назначающего врача (см. Особые указания).