Bexaroteen

Bexaroteen is een synthetisch retinoïde dat werkt door selectief te binden aan de drie retinoïde X-receptoren (RXR-alfa, RXR-bèta en RXR-gamma) en deze te activeren. Deze receptoren hebben een biologische activiteit die verschilt van die van de retinoïnezuurreceptoren (RAR’s). Het exacte werkingsmechanisme bij cutaan T-cellymfoom (CTCL) is onbekend.

Werkingsmechanisme

• Receptoractivatie: eenmaal geactiveerd werken RXR’s als transcriptiefactoren die celdifferentiatie en -proliferatie, apoptose en insulinesensibilisatie reguleren.
• Heterodimeerpartners: RXR’s kunnen paren vormen met andere receptoren die belangrijk zijn voor de celfunctie (DrugBank noemt de retinoïnezuurreceptoren, de vitamine D-receptor, de schildklierreceptor en de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptoren), waardoor de biologische activiteiten van bexaroteen diverser zijn dan die van stoffen die RAR’s activeren.
• Antitumoreffecten in het laboratorium: in vitro remt bexaroteen de groei van tumorcellijnen van hematopoëtische en plaveiselcellulaire oorsprong; in vivo veroorzaakte het in sommige diermodellen tumorregressie en voorkwam het in andere de inductie van tumoren.
• Klinische respons: bexaroteencapsules zijn onderzocht bij 193 patiënten met CTCL, van wie 93 een gevorderde ziekte hadden die refractair was voor eerdere systemische therapie. Bij 61 patiënten die een aanvangsdosis van 300 mg/m²/dag kregen, was het totale responspercentage volgens de globale beoordeling van de arts 51% (31/61), met een percentage klinische complete respons van 3%; volgens een samengestelde score van vijf klinische kenmerken was dit 31% (19/61), met een percentage klinische complete respons van 7% (4/61).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de farmacokinetiek is lineair tot 650 mg/m². De plasmablootstelling (AUC en Cmax) was aanzienlijk hoger na een vetrijke maaltijd dan na een glucoseoplossing, en daarom worden de capsules met voedsel ingenomen. Er werd geen langdurige accumulatie waargenomen en bij de aanbevolen aanvangsdosis waren de parameters na een enkelvoudige dosis en na herhaalde doses vergelijkbaar.
• Distributie: voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten; de opname door organen en weefsels is niet geëvalueerd.
• Metabolisme: plasmametabolieten zijn onder meer 6- en 7-hydroxybexaroteen en 6- en 7-oxobexaroteen. In vitro is glucuronidering een metabole route en is CYP3A4 het belangrijkste cytochroom P450-enzym dat de oxidatieve metabolieten vormt. De metabolieten hebben weinig effect op het activatieprofiel van de retinoïdereceptoren.
• Eliminatie: de terminale eliminatiehalfwaardetijd ligt over het algemeen tussen één en drie uur. Noch bexaroteen, noch de metabolieten ervan komen in aanzienlijke hoeveelheden in de urine voor (geschatte renale klaring minder dan 1 ml/minuut; uitscheiding via de urine minder dan 1% van de dosis).
• Speciale populaties: in populatieanalyses hadden leeftijd en geslacht geen statistisch significant effect op de blootstelling; de schijnbare klaring neemt toe met het lichaamsgewicht (patiënten met een gewicht van 26 tot 145 kg); de farmacokinetiek was vergelijkbaar bij zwarte en Kaukasische patiënten, en voor andere rassen zijn de gegevens onvoldoende.

• Cutaan T-cellymfoom (CTCL): behandeling van de huidmanifestaties van gevorderd CTCL bij volwassen patiënten die refractair zijn voor ten minste één systemische behandeling.

Een in Spanje geregistreerd generiek bexaroteen 75 mg zachte capsule heeft dezelfde indicatie.

• Overgevoeligheid voor bexaroteen of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zonder effectieve anticonceptiemaatregelen.
• Pancreatitis in de voorgeschiedenis.
• Ongecontroleerde hypercholesterolemie of ongecontroleerde hypertriglyceridemie.
• Hypervitaminose A.
• Ongecontroleerde schildklieraandoening.
• Leverinsufficiëntie.
• Bestaande systemische infectie.

De veiligheid werd onderzocht bij 193 patiënten met CTCL die tot 118 weken bexaroteen gebruikten en bij 420 patiënten met andere vormen van kanker. Bij 109 CTCL-patiënten die werden behandeld met de aanbevolen aanvangsdosis van 300 mg/m²/dag waren de meest gemelde reacties hyperlipemie (voornamelijk verhoogde triglyceriden, 74%), hypothyreoïdie (29%), hypercholesterolemie (28%), hoofdpijn (27%), leukopenie (20%), pruritus (20%), asthenie (19%), huiduitslag (16%), exfoliatieve dermatitis (15%) en pijn (12%). De onderstaande lijsten volgen de tabel in de SmPC, waarin de reacties worden ingedeeld als zeer vaak, vaak of soms.

Zeer vaak (≥1/10): leukopenie; hypothyreoïdie; hyperlipemie, hypercholesterolemie; exfoliatieve dermatitis, pruritus, huiduitslag; pijn, hoofdpijn, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): lymfoomachtige reactie, lymfadenopathie, hypochrome anemie; schildklieraandoening; gewichtstoename, verhoogde ASAT (SGOT), ALAT (SGPT), lactaatdehydrogenase en creatinine, hypoproteïnemie; duizeligheid, hypo-esthesie, slapeloosheid; droge ogen, oogaandoening; doofheid; perifeer oedeem; braken, diarree, misselijkheid, anorexia, abnormale leverfunctietests, cheilitis, droge mond, constipatie, flatulentie; huidulcus, alopecia, huidhypertrofie, huidknobbel, acne, transpireren, droge huid, huidaandoening; botpijn, artralgie, myalgie; allergische reactie, infectie, koude rillingen, buikpijn, veranderde hormoonspiegel.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): bloeddyscrasie, purpura, stollingsstoornis, verlengde stollingstijd, anemie, trombocytopenie, trombocytemie, eosinofilie, leukocytose, lymfocytose; hyperthyreoïdie; jicht, bilirubinemie, verhoogd ureumstikstof in het bloed, verlaagde high-density lipoproteïnen; ataxie, neuropathie, vertigo, hyperesthesie, depressie, agitatie; cataract, amblyopie, gezichtsvelddefect, hoornvlieslaesie, abnormaal zien, blefaritis, conjunctivitis; oorafwijking; tachycardie; bloeding, hypertensie, oedeem, vasodilatatie, spataderen; pancreatitis, leveraandoening, gastro-intestinale aandoening; sereuze afscheiding, herpes simplex, pustuleuze uitslag, huidverkleuring, haaraandoening, nagelaandoening; myasthenie; albuminurie, abnormale nierfunctie; neoplasma, koorts, cellulitis, parasitaire infectie, slijmvliesaandoening, rugpijn, abnormale laboratoriumtest.

Bij de meeste reacties werd een hogere frequentie gezien bij doses boven 300 mg/m²/dag en ze verdwenen over het algemeen zonder gevolgen wanneer de dosis werd verlaagd of het geneesmiddel werd gestaakt. Van de 810 patiënten die met bexaroteen werden behandeld, ook patiënten zonder kanker, hadden drie ernstige reacties een fatale afloop: acute pancreatitis, subduraal hematoom en leverfalen. De SmPC vermeldt ook andere reacties die zijn gemeld bij hogere doses of bij andere vormen van kanker dan CTCL.

Er zijn geen formele interactiestudies uitgevoerd. Bexaroteen wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en kan zelf CYP3A4 induceren, ook het eigen metabolisme.

• Gemfibrozil: verhoogt de plasmaconcentraties van bexaroteen aanzienlijk via een onbekend mechanisme; de combinatie wordt niet aanbevolen. Atorvastatine en levothyroxine veranderden de bexaroteenconcentraties niet.
• CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, proteaseremmers, claritromycine, erytromycine): kunnen in theorie de bexaroteenconcentraties verhogen. Grapefruitsap kan hetzelfde doen.
• CYP3A4-inductoren (rifampicine, fenytoïne, dexamethason, fenobarbital): kunnen in theorie de bexaroteenconcentraties verlagen.
• CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte: voorzichtigheid met immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) en met door CYP3A4 gemetaboliseerde geneesmiddelen zoals cyclofosfamide, etoposide, finasteride, ifosfamide, tamoxifen en vincaalkaloïden. Vooral boven 300 mg/m²/dag kan bexaroteen de plasmaconcentraties van andere CYP3A4-substraten zoals tamoxifen verlagen.
• Hormonale anticonceptiva: bexaroteen kan de werkzaamheid van orale anticonceptiva verminderen, dus er is ook een betrouwbare niet-hormonale methode nodig.
• Antidiabetica: bexaroteen kan de werking van insuline, insulinesecretagoga (sulfonylureumderivaten) en insulinesensitizers (thiazolidinedionen) versterken en hypoglykemie veroorzaken.
• Vitamine A: vanwege de verwantschap met vitamine A moeten vitamine A-supplementen beperkt blijven tot 15.000 IE/dag.
• Laboratoriumtests: de CA125-waarden bij patiënten met ovariumkanker kunnen tijdens de behandeling met bexaroteen verhoogd zijn.
• Voedsel: neem de capsules in met voedsel, zoals in de klinische studies.

Behandeling met bexaroteen mag alleen worden gestart en voortgezet door artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met CTCL. De capsules worden eenmaal daags oraal met een maaltijd ingenomen en mogen niet worden gekauwd.

Aanbevolen dosis

De aanvangsdosis is 300 mg/m² per dag. Het aantal capsules van 75 mg naar lichaamsoppervlak (BSA) is:

• BSA 0,88–1,12 m²: 300 mg/dag (4 capsules)
• BSA 1,13–1,37 m²: 375 mg/dag (5 capsules)
• BSA 1,38–1,62 m²: 450 mg/dag (6 capsules)
• BSA 1,63–1,87 m²: 525 mg/dag (7 capsules)
• BSA 1,88–2,12 m²: 600 mg/dag (8 capsules)
• BSA 2,13–2,37 m²: 675 mg/dag (9 capsules)
• BSA 2,38–2,62 m²: 750 mg/dag (10 capsules)

Dosisaanpassingen

• De dosis kan worden verlaagd van 300 mg/m²/dag naar 200 mg/m²/dag, daarna naar 100 mg/m²/dag, of tijdelijk worden onderbroken als de toxiciteit dat vereist. Wanneer de toxiciteit onder controle is, kan de dosis voorzichtig weer worden verhoogd.
• Bij passende klinische controle kunnen individuele patiënten baat hebben bij doses boven 300 mg/m²/dag; doses boven 650 mg/m²/dag zijn bij CTCL niet geëvalueerd.
• Verhoogde nuchtere triglyceriden vereisen lipidenverlagende therapie en, indien nodig, dezelfde stapsgewijze dosisverlagingen of stopzetting.
• Onderbreking of stopzetting moet worden overwogen als ASAT, ALAT of bilirubine boven het drievoud van de bovengrens van normaal stijgen.
• In klinische studies werd bexaroteen tot 118 weken gegeven. De behandeling wordt voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.

Speciale populaties

• Ouderen: gebruik de standaarddosis. Ongeveer 61% van de onderzochte CTCL-patiënten was 60 jaar of ouder en 30% was 70 jaar of ouder; er werd geen algemeen verschil in veiligheid gezien tussen patiënten van 70 jaar of ouder en jongere patiënten, hoewel een grotere gevoeligheid bij sommige oudere mensen niet kan worden uitgesloten.
• Nierfunctiestoornis: geen formele studies; patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.
• Leverfunctiestoornis: gecontra-indiceerd bij leverinsufficiëntie.
• Kinderen en adolescenten: niet aanbevolen onder de 18 jaar; veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.

Zwangerschapstests en anticonceptie

Dit is een voorwaarde voor de behandeling van elke vrouw in de vruchtbare leeftijd.

• Teratogeen risico: bexaroteen is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Dierstudies tonen reproductietoxiciteit aan, er is geen veiligheidsmarge voor teratogeniciteit bij de mens aangetoond en bexaroteen behoort tot een klasse waarvoor het risico op misvormingen bij de mens hoog is.
• Vóór de behandeling: binnen een week vóór de start van bexaroteen moet een negatieve, gevoelige zwangerschapstest (bijvoorbeeld serum-bèta-hCG) worden verkregen.
• Tijdens de behandeling: effectieve anticonceptie moet worden gebruikt vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest, bij de start van de therapie en gedurende de hele behandeling, en gedurende ten minste een maand na het stoppen. Het gelijktijdig gebruik van twee betrouwbare vormen van anticonceptie wordt aanbevolen. De geraadpleegde SmPC-rubrieken stellen geen schema vast voor herhaalde zwangerschapstests tijdens de behandeling; volg de instructies van de voorschrijver. Als een patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van bexaroteen, of het per ongeluk tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet zij worden geïnformeerd over het potentiële gevaar voor de foetus.
• Hormonale anticonceptiva: bexaroteen kan metabole enzymen induceren en in theorie de werkzaamheid van gecombineerde (oestroprogestatieve) anticonceptiva verminderen, dus er is ook een betrouwbare niet-hormonale methode nodig.
• Mannen: mannelijke patiënten van wie de partner zwanger is, mogelijk zwanger is of zwanger kan worden, moeten tijdens geslachtsgemeenschap condooms gebruiken terwijl zij bexaroteen gebruiken en gedurende ten minste een maand na de laatste dosis.

Lipiden en pancreatitis

Hyperlipidemie is een erkend effect. Nuchtere triglyceriden en cholesterol moeten vóór de start worden gemeten, wekelijks totdat de lipidenrespons is vastgesteld (meestal binnen twee tot vier weken) en daarna ten minste maandelijks. De nuchtere triglyceriden moeten normaal zijn, of met behandeling genormaliseerd, voordat met bexaroteen wordt begonnen, en er moet alles aan worden gedaan om ze onder 4,52 mmol/l te houden. Acute pancreatitis in verband met verhoogde nuchtere triglyceriden is gemeld; patiënten met risicofactoren (eerdere pancreatitis, ongecontroleerde hyperlipidemie, overmatig alcoholgebruik, ongecontroleerde diabetes mellitus, galwegaandoening, of geneesmiddelen die triglyceriden verhogen of toxisch zijn voor de pancreas) mogen niet worden behandeld tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.

Lever-, schildklier- en bloedtesten

• Leverfunctie: uitgangswaarden, wekelijks in de eerste maand, daarna maandelijks. Verhogingen verdwenen binnen een maand bij 80% van de patiënten na dosisverlaging of stopzetting.
• Schildklierfunctie: uitgangswaarden, daarna ten minste maandelijks en telkens wanneer symptomen van hypothyreoïdie optreden. Verlaagd totaal thyroxine en verlaagd TSH zijn de gebruikelijke veranderingen en zijn reversibel; symptomatische hypothyreoïdie reageerde op schildklierhormoonsupplementen.
• Leukopenie en anemie: aantal witte bloedcellen met differentiatie en hemoglobine bij aanvang, wekelijks in de eerste maand, daarna maandelijks. De meeste gevallen van leukopenie verdwenen na dosisverlaging of stopzetting.

Psychiatrische stoornissen

Depressie, verergerde depressie, angst en stemmingswisselingen zijn gemeld bij systemische retinoïden, waaronder bexaroteen. Wees extra voorzichtig bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie, let op tekenen van depressie en verwijs zo nodig voor behandeling; familie of vrienden kunnen helpen een achteruitgang van de geestelijke gezondheid op te merken.

Overige voorzorgen

• Ogen: bij sommige patiënten werden eerder niet vastgestelde lenstroebelingen of een verandering in bestaande troebelingen gezien, zonder duidelijk verband met bexaroteen; een effect van langdurig gebruik is niet uitgesloten. Patiënten met visuele problemen moeten een oogheelkundig onderzoek ondergaan.
• Zonlicht: bexaroteen kan fotosensibiliserend zijn; beperk blootstelling aan de zon tot een minimum en vermijd zonnelampen.
• Overgevoeligheid voor retinoïden en bloeddonatie: voorzichtig gebruiken bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor retinoïden (er zijn geen klinische gevallen van kruisreactiviteit vastgesteld). Patiënten die bexaroteen krijgen, mogen geen bloed doneren voor transfusie.
• Capsules: gebutyleerd hydroxyanisol in de capsule kan slijmvliezen irriteren, dus capsules moeten heel worden doorgeslikt.

Borstvoeding en vruchtbaarheid

Bexaroteen is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding; het is niet bekend of het in de moedermelk overgaat. Er zijn geen gegevens bij de mens over vruchtbaarheid; effecten werden gedocumenteerd bij mannelijke honden en een effect op de vruchtbaarheid kan niet worden uitgesloten.

Sorbitol

Targretin bevat een kleine hoeveelheid sorbitol; patiënten met zeldzame erfelijke fructose-intolerantie mogen het niet gebruiken. De Spaanse SmPC van het generieke middel vermeldt 122,198 mg sorbitol per capsule.

Effect op rijvaardigheid

Duizeligheid en visuele problemen zijn gemeld. Patiënten die deze ervaren, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen.

Targretin: niet bewaren boven 30 °C en de fles goed gesloten houden. Het wordt geleverd in flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met kindveilige sluiting, die 100 capsules bevatten. Een in Spanje geregistreerd generiek bexaroteen 75 mg zachte capsule wordt bewaard beneden 25 °C, eveneens in een goed gesloten fles. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Targretin: 3 jaar. Het in Spanje geregistreerde generieke bexaroteen 75 mg zachte capsule: 2 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). Behandeling met bexaroteen wordt alleen gestart en voortgezet door artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met CTCL. Bexaroteen wordt thuis ingenomen en daarom op recept aan de patiënt of de behandelende kliniek geleverd.

Voorwaarde zwangerschapstest: bij een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet binnen een week vóór de start van de behandeling een negatieve, gevoelige zwangerschapstest (bijvoorbeeld serum-bèta-hCG) zijn verkregen, en moet effectieve anticonceptie worden gebruikt vanaf die test, gedurende de hele behandeling en gedurende ten minste een maand na de laatste dosis. De SmPC stelt geen schema vast voor herhaalde tests tijdens de behandeling; volg de instructies van de voorschrijver (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).