Bexaroteno

El bexaroteno es un retinoide sintético que actúa uniéndose selectivamente a los tres receptores X de los retinoides (RXR-alfa, RXR-beta y RXR-gamma) y activándolos. Estos receptores tienen una actividad biológica distinta de la de los receptores del ácido retinoico (RAR). El mecanismo de acción exacto en el linfoma cutáneo de células T (LCCT) se desconoce.

Mecanismo de acción

• Activación del receptor: una vez activados, los RXR actúan como factores de transcripción que regulan la diferenciación y la proliferación celulares, la apoptosis y la sensibilización a la insulina.
• Socios de heterodimerización: los RXR pueden emparejarse con otros receptores importantes para la función celular (DrugBank cita los receptores del ácido retinoico, el receptor de la vitamina D, el receptor tiroideo y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas), por lo que las actividades biológicas del bexaroteno son más diversas que las de los compuestos que activan los RAR.
• Efectos antitumorales en laboratorio: in vitro, el bexaroteno inhibe el crecimiento de líneas celulares tumorales de origen hematopoyético y de células escamosas; in vivo, provocó la regresión tumoral en algunos modelos animales y evitó la inducción de tumores en otros.
• Respuesta clínica: las cápsulas de bexaroteno se estudiaron en 193 pacientes con LCCT, 93 de los cuales tenían una enfermedad avanzada refractaria a un tratamiento sistémico previo. Entre 61 pacientes que recibieron una dosis inicial de 300 mg/m²/día, la tasa de respuesta global según la valoración global del médico fue del 51 % (31/61), con una tasa de respuesta clínica completa del 3 %; según una puntuación compuesta de cinco signos clínicos fue del 31 % (19/61), con una tasa de respuesta clínica completa del 7 % (4/61).

Farmacocinética

• Absorción: la farmacocinética es lineal hasta 650 mg/m². La exposición plasmática (AUC y Cmax) fue sustancialmente mayor tras una comida con grasa que tras una solución de glucosa, por lo que las cápsulas se toman con alimentos. No se observó acumulación prolongada y, con la dosis inicial recomendada, los parámetros tras una dosis única y tras dosis repetidas fueron similares.
• Distribución: se une a las proteínas plasmáticas en más del 99 %; la captación por órganos y tejidos no se ha evaluado.
• Metabolismo: los metabolitos plasmáticos incluyen el 6- y el 7-hidroxi-bexaroteno y el 6- y el 7-oxo-bexaroteno. In vitro, la glucuronidación es una vía metabólica y CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que forma los metabolitos oxidativos. Los metabolitos tienen poco efecto sobre el perfil de activación de los receptores de retinoides.
• Eliminación: la semivida de eliminación terminal suele estar entre una y tres horas. Ni el bexaroteno ni sus metabolitos aparecen en la orina en cantidades apreciables (aclaramiento renal estimado inferior a 1 ml/minuto; eliminación urinaria inferior al 1 % de la dosis).
• Poblaciones especiales: en los análisis poblacionales, la edad y el sexo no tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la exposición; el aclaramiento aparente aumenta con el peso corporal (pacientes con un peso de 26 a 145 kg); la farmacocinética fue similar en pacientes de raza negra y caucásica, y los datos son insuficientes para otras razas.

• Linfoma cutáneo de células T (LCCT): tratamiento de las manifestaciones cutáneas del LCCT en estadio avanzado en pacientes adultos refractarios al menos a un tratamiento sistémico.

Un genérico de bexaroteno cápsulas blandas de 75 mg autorizado en España tiene la misma indicación.

• Hipersensibilidad al bexaroteno o a alguno de los excipientes.
• Embarazo y lactancia.
• Mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas eficaces.
• Antecedentes de pancreatitis.
• Hipercolesterolemia no controlada o hipertrigliceridemia no controlada.
• Hipervitaminosis A.
• Enfermedad tiroidea no controlada.
• Insuficiencia hepática.
• Infección sistémica en curso.

La seguridad se examinó en 193 pacientes con LCCT que tomaron bexaroteno durante un máximo de 118 semanas y en 420 pacientes con otros cánceres. En 109 pacientes con LCCT tratados con la dosis inicial recomendada de 300 mg/m²/día, las reacciones notificadas con mayor frecuencia fueron hiperlipemia (principalmente aumento de triglicéridos, 74 %), hipotiroidismo (29 %), hipercolesterolemia (28 %), cefalea (27 %), leucopenia (20 %), prurito (20 %), astenia (19 %), erupción cutánea (16 %), dermatitis exfoliativa (15 %) y dolor (12 %). Las listas siguientes siguen la tabla de la ficha técnica, que agrupa las reacciones como muy frecuentes, frecuentes o poco frecuentes.

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia; hipotiroidismo; hiperlipemia, hipercolesterolemia; dermatitis exfoliativa, prurito, erupción cutánea; dolor, cefalea, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): reacción de tipo linfoma, linfadenopatía, anemia hipocrómica; trastorno tiroideo; aumento de peso, aumento de AST (SGOT), ALT (SGPT), lactato deshidrogenasa y creatinina, hipoproteinemia; mareo, hipoestesia, insomnio; sequedad ocular, trastorno ocular; sordera; edema periférico; vómitos, diarrea, náuseas, anorexia, pruebas de función hepática anómalas, queilitis, sequedad de boca, estreñimiento, flatulencia; úlcera cutánea, alopecia, hipertrofia cutánea, nódulo cutáneo, acné, sudoración, piel seca, trastorno cutáneo; dolor óseo, artralgia, mialgia; reacción alérgica, infección, escalofríos, dolor abdominal, alteración de los niveles hormonales.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): discrasia sanguínea, púrpura, trastorno de la coagulación, aumento del tiempo de coagulación, anemia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, leucocitosis, linfocitosis; hipertiroidismo; gota, bilirrubinemia, aumento del nitrógeno ureico en sangre, disminución de las lipoproteínas de alta densidad; ataxia, neuropatía, vértigo, hiperestesia, depresión, agitación; catarata, ambliopía, defecto del campo visual, lesión corneal, visión anómala, blefaritis, conjuntivitis; trastorno del oído; taquicardia; hemorragia, hipertensión, edema, vasodilatación, várices; pancreatitis, trastorno hepático, trastorno gastrointestinal; secreción serosa, herpes simple, erupción pustulosa, decoloración de la piel, trastorno del cabello, trastorno de las uñas; miastenia; albuminuria, función renal anómala; neoplasia, fiebre, celulitis, infección parasitaria, trastorno de las mucosas, dolor de espalda, prueba de laboratorio anómala.

La mayoría de las reacciones se observaron con más frecuencia con dosis superiores a 300 mg/m²/día y, en general, se resolvieron sin secuelas al reducir la dosis o suspender el medicamento. Entre 810 pacientes tratados con bexaroteno, incluidos pacientes sin cáncer, tres reacciones graves tuvieron un desenlace mortal: pancreatitis aguda, hematoma subdural e insuficiencia hepática. La ficha técnica recoge además otras reacciones notificadas con dosis más altas o en cánceres distintos del LCCT.

No se han realizado estudios formales de interacciones. El bexaroteno se metaboliza por CYP3A4 y puede inducir él mismo CYP3A4, incluido su propio metabolismo.

• Gemfibrozilo: aumenta de forma sustancial las concentraciones plasmáticas de bexaroteno por un mecanismo desconocido; no se recomienda la combinación. La atorvastatina y la levotiroxina no modificaron las concentraciones de bexaroteno.
• Inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, inhibidores de la proteasa, claritromicina, eritromicina): pueden aumentar en teoría las concentraciones de bexaroteno. El zumo de pomelo puede hacer lo mismo.
• Inductores de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, dexametasona, fenobarbital): pueden reducir en teoría las concentraciones de bexaroteno.
• Sustratos de CYP3A4 con margen terapéutico estrecho: precaución con los inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) y con medicamentos metabolizados por CYP3A4 como ciclofosfamida, etopósido, finasterida, ifosfamida, tamoxifeno y alcaloides de la vinca. Especialmente por encima de 300 mg/m²/día, el bexaroteno puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de CYP3A4 como el tamoxifeno.
• Anticonceptivos hormonales: el bexaroteno puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, por lo que también se requiere un método no hormonal fiable.
• Antidiabéticos: el bexaroteno puede potenciar la acción de la insulina, de los secretagogos de insulina (sulfonilureas) y de los sensibilizadores de la insulina (tiazolidindionas), causando hipoglucemia.
• Vitamina A: debido a su relación con la vitamina A, los suplementos de vitamina A deben limitarse a 15.000 UI/día.
• Pruebas de laboratorio: los valores de CA125 en pacientes con cáncer de ovario pueden aumentar durante el tratamiento con bexaroteno.
• Alimentos: tomar las cápsulas con alimentos, como en los ensayos clínicos.

El tratamiento con bexaroteno solo debe ser iniciado y mantenido por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con LCCT. Las cápsulas se toman en una única dosis oral diaria con una comida y no deben masticarse.

Dosis recomendada

La dosis inicial es de 300 mg/m² al día. El número de cápsulas de 75 mg según la superficie corporal (SC) es:

• SC 0,88–1,12 m²: 300 mg/día (4 cápsulas)
• SC 1,13–1,37 m²: 375 mg/día (5 cápsulas)
• SC 1,38–1,62 m²: 450 mg/día (6 cápsulas)
• SC 1,63–1,87 m²: 525 mg/día (7 cápsulas)
• SC 1,88–2,12 m²: 600 mg/día (8 cápsulas)
• SC 2,13–2,37 m²: 675 mg/día (9 cápsulas)
• SC 2,38–2,62 m²: 750 mg/día (10 cápsulas)

Ajustes de dosis

• La dosis puede reducirse de 300 mg/m²/día a 200 mg/m²/día y después a 100 mg/m²/día, o suspenderse temporalmente, si la toxicidad lo requiere. Cuando la toxicidad esté controlada, la dosis puede volver a aumentarse con cuidado.
• Con una monitorización clínica adecuada, algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis superiores a 300 mg/m²/día; las dosis superiores a 650 mg/m²/día no se han evaluado en el LCCT.
• La elevación de los triglicéridos en ayunas exige tratamiento hipolipemiante y, si es necesario, las mismas reducciones escalonadas de la dosis o la suspensión definitiva.
• Debe considerarse la suspensión o la interrupción del tratamiento si la AST, la ALT o la bilirrubina superan tres veces el límite superior de la normalidad.
• En los ensayos clínicos, el bexaroteno se administró durante un máximo de 118 semanas. El tratamiento continúa mientras el paciente se beneficie de él.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: utilizar la dosis estándar. Alrededor del 61 % de los pacientes con LCCT estudiados tenían 60 años o más y el 30 % tenían 70 años o más; no se observó ninguna diferencia global de seguridad entre los pacientes de 70 años o más y los más jóvenes, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunas personas de edad avanzada.
• Insuficiencia renal: no hay estudios formales; los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.
• Insuficiencia hepática: contraindicado en la insuficiencia hepática.
• Niños y adolescentes: no se recomienda por debajo de los 18 años; no se han establecido la seguridad ni la eficacia.

Pruebas de embarazo y anticoncepción

Es una condición del tratamiento para toda mujer en edad fértil.

• Riesgo teratogénico: el bexaroteno está contraindicado en el embarazo. Los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción, no se ha demostrado un margen de seguridad para la teratogenicidad en humanos y el bexaroteno pertenece a una clase en la que el riesgo malformativo en el ser humano es alto.
• Antes del tratamiento: debe obtenerse una prueba de embarazo sensible y negativa (por ejemplo, beta-hCG sérica) en la semana previa al inicio del bexaroteno.
• Durante el tratamiento: debe utilizarse anticoncepción eficaz desde el momento de la prueba de embarazo negativa, durante el inicio del tratamiento y a lo largo de todo él, y durante al menos un mes después de su finalización. Se recomienda utilizar conjuntamente dos formas fiables de anticoncepción. Las secciones de la ficha técnica consultadas no establecen un calendario para repetir las pruebas de embarazo durante el tratamiento; siga las instrucciones del prescriptor. Si una paciente se queda embarazada mientras toma bexaroteno, o este se utiliza inadvertidamente durante el embarazo, debe ser informada del peligro potencial para el feto.
• Anticonceptivos hormonales: el bexaroteno puede inducir enzimas metabólicas y, en teoría, reducir la eficacia de los anticonceptivos combinados (estroprogestágenos), por lo que también se requiere un método no hormonal fiable.
• Hombres: los pacientes varones cuyas parejas estén embarazadas, posiblemente embarazadas o puedan quedar embarazadas deben usar preservativo durante las relaciones sexuales mientras toman bexaroteno y durante al menos un mes después de la última dosis.

Lípidos y pancreatitis

La hiperlipidemia es un efecto reconocido. Deben medirse los triglicéridos y el colesterol en ayunas antes de empezar, semanalmente hasta que se establezca la respuesta lipídica (normalmente en un plazo de dos a cuatro semanas) y después al menos una vez al mes. Los triglicéridos en ayunas deben ser normales, o haberse normalizado con el tratamiento, antes de iniciar el bexaroteno, y debe hacerse todo lo posible por mantenerlos por debajo de 4,52 mmol/l. Se ha notificado pancreatitis aguda asociada a triglicéridos en ayunas elevados; los pacientes con factores de riesgo (pancreatitis previa, hiperlipidemia no controlada, consumo excesivo de alcohol, diabetes mellitus no controlada, enfermedad de las vías biliares o medicamentos que aumentan los triglicéridos o son tóxicos para el páncreas) no deben ser tratados a menos que el beneficio supere el riesgo.

Pruebas hepáticas, tiroideas y sanguíneas

• Función hepática: pruebas basales, semanales durante el primer mes y después mensuales. Las elevaciones se resolvieron en el plazo de un mes en el 80 % de los pacientes tras la reducción de la dosis o la suspensión.
• Función tiroidea: pruebas basales, después al menos una vez al mes y siempre que aparezcan síntomas de hipotiroidismo. Los cambios habituales son la disminución de la tiroxina total y de la TSH, y son reversibles; el hipotiroidismo sintomático respondió a los suplementos de hormona tiroidea.
• Leucopenia y anemia: recuento de leucocitos con fórmula diferencial y hemoglobina al inicio, semanalmente durante el primer mes y después mensualmente. La mayoría de los casos de leucopenia se resolvieron tras la reducción de la dosis o la suspensión.

Trastornos psiquiátricos

Con los retinoides sistémicos, incluido el bexaroteno, se han notificado depresión, agravamiento de la depresión, ansiedad y cambios del estado de ánimo. Debe tenerse especial cuidado en los pacientes con antecedentes de depresión, vigilar los signos de depresión y derivar a tratamiento si es necesario; los familiares o amigos pueden ayudar a notar cualquier deterioro de la salud mental.

Otras precauciones

• Ojos: algunos pacientes presentaron opacidades del cristalino no detectadas previamente o un cambio en las ya existentes, sin una relación clara con el bexaroteno; no se ha descartado un efecto del uso a largo plazo. Los pacientes con dificultades visuales deben someterse a un examen oftalmológico.
• Luz solar: el bexaroteno puede ser fotosensibilizante; debe reducirse al mínimo la exposición al sol y evitarse las lámparas solares.
• Hipersensibilidad a los retinoides y donación de sangre: usar con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a los retinoides (no se han observado casos clínicos de reactividad cruzada). Los pacientes que reciben bexaroteno no deben donar sangre para transfusión.
• Cápsulas: el hidroxianisol butilado de la cápsula puede irritar las mucosas, por lo que las cápsulas deben tragarse enteras.

Lactancia y fertilidad

El bexaroteno está contraindicado durante la lactancia; se desconoce si pasa a la leche materna. No hay datos en humanos sobre la fertilidad; se documentaron efectos en perros macho y no puede excluirse un efecto sobre la fertilidad.

Sorbitol

Targretin contiene una pequeña cantidad de sorbitol; los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la fructosa no deben tomarlo. La ficha técnica del genérico español indica 122,198 mg de sorbitol por cápsula.

Efecto sobre la conducción

Se han notificado mareos y dificultades visuales. Los pacientes que los experimenten no deben conducir ni utilizar máquinas.

Targretin: no conservar a temperatura superior a 30 °C y mantener el frasco perfectamente cerrado. Se presenta en frascos de polietileno de alta densidad con cierre a prueba de niños que contienen 100 cápsulas. Un genérico de bexaroteno cápsulas blandas de 75 mg autorizado en España se conserva por debajo de 25 °C, también en un frasco bien cerrado. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Targretin: 3 años. El genérico de bexaroteno cápsulas blandas de 75 mg autorizado en España: 2 años.

Solo con receta médica (Rx). El tratamiento con bexaroteno solo es iniciado y mantenido por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con LCCT. El bexaroteno se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.

Condición de la prueba de embarazo: en una mujer en edad fértil debe haberse obtenido una prueba de embarazo sensible y negativa (por ejemplo, beta-hCG sérica) en la semana previa al inicio del tratamiento, y debe utilizarse anticoncepción eficaz desde esa prueba, durante todo el tratamiento y durante al menos un mes después de la última dosis. La ficha técnica no establece un calendario para repetir las pruebas durante el tratamiento; siga las instrucciones del prescriptor (véase Precauciones especiales).