Bexarotene

Bexarotene è un retinoide sintetico che agisce legandosi selettivamente ai tre recettori X dei retinoidi (RXR-alfa, RXR-beta e RXR-gamma) e attivandoli. Questi recettori hanno un’attività biologica distinta da quella dei recettori dell’acido retinoico (RAR). L’esatto meccanismo d’azione nel linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) non è noto.

Meccanismo d’azione

• Attivazione del recettore: una volta attivati, gli RXR agiscono come fattori di trascrizione che regolano la differenziazione e la proliferazione cellulari, l’apoptosi e la sensibilizzazione all’insulina.
• Partner di eterodimerizzazione: gli RXR possono accoppiarsi con altri recettori importanti per la funzione cellulare (DrugBank cita i recettori dell’acido retinoico, il recettore della vitamina D, il recettore tiroideo e i recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi), per cui le attività biologiche di bexarotene sono più varie di quelle dei composti che attivano i RAR.
• Effetti antitumorali in laboratorio: in vitro, bexarotene inibisce la crescita di linee cellulari tumorali di origine ematopoietica e squamocellulare; in vivo ha causato la regressione tumorale in alcuni modelli animali e ha impedito l’induzione di tumori in altri.
• Risposta clinica: le capsule di bexarotene sono state studiate in 193 pazienti con CTCL, 93 dei quali avevano una malattia in stadio avanzato refrattaria a una precedente terapia sistemica. Tra 61 pazienti trattati con una dose iniziale di 300 mg/m²/die, il tasso di risposta globale secondo la valutazione globale del medico è stato del 51% (31/61), con un tasso di risposta clinica completa del 3%; in base a un punteggio composito di cinque segni clinici è stato del 31% (19/61), con un tasso di risposta clinica completa del 7% (4/61).

Farmacocinetica

• Assorbimento: la farmacocinetica è lineare fino a 650 mg/m². L’esposizione plasmatica (AUC e Cmax) è risultata sostanzialmente più elevata dopo un pasto contenente grassi rispetto a una soluzione di glucosio, motivo per cui le capsule vengono assunte con il cibo. Non è stato osservato un accumulo prolungato e, alla dose iniziale raccomandata, i parametri dopo dose singola e dopo dosi ripetute erano simili.
• Distribuzione: legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche; la captazione da parte di organi e tessuti non è stata valutata.
• Metabolismo: i metaboliti plasmatici comprendono il 6- e il 7-idrossi-bexarotene e il 6- e il 7-osso-bexarotene. In vitro, la glucuronidazione è una via metabolica e il CYP3A4 è il principale enzima del citocromo P450 che forma i metaboliti ossidativi. I metaboliti hanno scarso effetto sul profilo di attivazione dei recettori dei retinoidi.
• Eliminazione: l’emivita di eliminazione terminale è generalmente compresa tra una e tre ore. Né bexarotene né i suoi metaboliti compaiono nelle urine in quantità apprezzabili (clearance renale stimata inferiore a 1 ml/minuto; eliminazione urinaria inferiore all’1% della dose).
• Popolazioni speciali: nelle analisi di popolazione, età e sesso non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sull’esposizione; la clearance apparente aumenta con il peso corporeo (pazienti con peso da 26 a 145 kg); la farmacocinetica era simile nei pazienti di razza nera e caucasica e i dati sono insufficienti per le altre razze.

• Linfoma cutaneo a cellule T (CTCL): trattamento delle manifestazioni cutanee del CTCL in stadio avanzato in pazienti adulti refrattari ad almeno un trattamento sistemico.

Un generico di bexarotene capsule molli da 75 mg autorizzato in Spagna ha la stessa indicazione.

• Ipersensibilità a bexarotene o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza e allattamento.
• Donne in età fertile che non adottano misure contraccettive efficaci.
• Anamnesi di pancreatite.
• Ipercolesterolemia non controllata o ipertrigliceridemia non controllata.
• Ipervitaminosi A.
• Malattia tiroidea non controllata.
• Insufficienza epatica.
• Infezione sistemica in corso.

La sicurezza è stata esaminata in 193 pazienti con CTCL che hanno assunto bexarotene per un massimo di 118 settimane e in 420 pazienti con altri tumori. In 109 pazienti con CTCL trattati con la dose iniziale raccomandata di 300 mg/m²/die, le reazioni riportate più comunemente sono state iperlipemia (principalmente aumento dei trigliceridi, 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), eruzione cutanea (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dolore (12%). Gli elenchi seguenti riprendono la tabella dell’RCP, che raggruppa le reazioni in molto comuni, comuni o non comuni.

Molto comuni (≥1/10): leucopenia; ipotiroidismo; iperlipemia, ipercolesterolemia; dermatite esfoliativa, prurito, eruzione cutanea; dolore, cefalea, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): reazione simil-linfoma, linfoadenopatia, anemia ipocromica; disturbo della tiroide; aumento di peso, aumento di AST (SGOT), ALT (SGPT), lattato deidrogenasi e creatinina, ipoproteinemia; capogiro, ipoestesia, insonnia; secchezza oculare, disturbo oculare; sordità; edema periferico; vomito, diarrea, nausea, anoressia, test di funzionalità epatica anormali, cheilite, secchezza della bocca, stipsi, flatulenza; ulcera cutanea, alopecia, ipertrofia cutanea, nodulo cutaneo, acne, sudorazione, cute secca, disturbo cutaneo; dolore osseo, artralgia, mialgia; reazione allergica, infezione, brividi, dolore addominale, alterazione dei livelli ormonali.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): discrasia ematica, porpora, disturbo della coagulazione, aumento del tempo di coagulazione, anemia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, leucocitosi, linfocitosi; ipertiroidismo; gotta, bilirubinemia, aumento dell’azoto ureico ematico, diminuzione delle lipoproteine ad alta densità; atassia, neuropatia, vertigine, iperestesia, depressione, agitazione; cataratta, ambliopia, difetto del campo visivo, lesione corneale, visione anormale, blefarite, congiuntivite; disturbo dell’orecchio; tachicardia; emorragia, ipertensione, edema, vasodilatazione, vene varicose; pancreatite, disturbo epatico, disturbo gastrointestinale; secrezione sierosa, herpes simplex, eruzione pustolosa, alterazione del colore della cute, disturbo dei capelli, disturbo delle unghie; miastenia; albuminuria, funzionalità renale anormale; neoplasia, febbre, cellulite, infezione parassitaria, disturbo delle mucose, dolore dorsale, test di laboratorio anormale.

La maggior parte delle reazioni è stata osservata più spesso a dosi superiori a 300 mg/m²/die e si è generalmente risolta senza sequele quando la dose è stata ridotta o il medicinale sospeso. Su 810 pazienti trattati con bexarotene, compresi pazienti senza tumore, tre reazioni gravi hanno avuto esito fatale: pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica. L’RCP riporta inoltre altre reazioni segnalate a dosi più elevate o in tumori diversi dal CTCL.

Non sono stati condotti studi formali di interazione. Bexarotene è metabolizzato dal CYP3A4 e può esso stesso indurre il CYP3A4, incluso il proprio metabolismo.

• Gemfibrozil: aumenta in modo sostanziale le concentrazioni plasmatiche di bexarotene con un meccanismo sconosciuto; l’associazione non è raccomandata. Atorvastatina e levotiroxina non hanno modificato le concentrazioni di bexarotene.
• Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, eritromicina): possono in teoria aumentare le concentrazioni di bexarotene. Anche il succo di pompelmo può avere lo stesso effetto.
• Induttori del CYP3A4 (rifampicina, fenitoina, desametasone, fenobarbital): possono in teoria ridurre le concentrazioni di bexarotene.
• Substrati del CYP3A4 con margine terapeutico ristretto: cautela con gli immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) e con i medicinali metabolizzati dal CYP3A4 come ciclofosfamide, etoposide, finasteride, ifosfamide, tamoxifene e alcaloidi della vinca. In particolare oltre 300 mg/m²/die, bexarotene può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri substrati del CYP3A4 come il tamoxifene.
• Contraccettivi ormonali: bexarotene può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali, per cui è richiesto anche un metodo non ormonale affidabile.
• Medicinali antidiabetici: bexarotene può potenziare l’azione dell’insulina, dei secretagoghi dell’insulina (sulfaniluree) e degli insulino-sensibilizzanti (tiazolidinedioni), causando ipoglicemia.
• Vitamina A: a causa della relazione con la vitamina A, gli integratori di vitamina A devono essere limitati a 15.000 UI/die.
• Esami di laboratorio: i valori di CA125 nelle pazienti con carcinoma ovarico possono risultare aumentati durante il trattamento con bexarotene.
• Cibo: assumere le capsule con il cibo, come negli studi clinici.

La terapia con bexarotene deve essere iniziata e proseguita solo da medici esperti nel trattamento di pazienti con CTCL. Le capsule vengono assunte in un’unica dose orale giornaliera durante un pasto e non devono essere masticate.

Dose raccomandata

La dose iniziale è di 300 mg/m² al giorno. Il numero di capsule da 75 mg in base alla superficie corporea (BSA) è:

• BSA 0,88–1,12 m²: 300 mg/die (4 capsule)
• BSA 1,13–1,37 m²: 375 mg/die (5 capsule)
• BSA 1,38–1,62 m²: 450 mg/die (6 capsule)
• BSA 1,63–1,87 m²: 525 mg/die (7 capsule)
• BSA 1,88–2,12 m²: 600 mg/die (8 capsule)
• BSA 2,13–2,37 m²: 675 mg/die (9 capsule)
• BSA 2,38–2,62 m²: 750 mg/die (10 capsule)

Aggiustamenti della dose

• La dose può essere ridotta da 300 mg/m²/die a 200 mg/m²/die, poi a 100 mg/m²/die, o sospesa temporaneamente, se la tossicità lo richiede. Quando la tossicità è sotto controllo, la dose può essere aumentata nuovamente con cautela.
• Con un adeguato monitoraggio clinico, singoli pazienti possono trarre beneficio da dosi superiori a 300 mg/m²/die; dosi superiori a 650 mg/m²/die non sono state valutate nel CTCL.
• L’aumento dei trigliceridi a digiuno richiede una terapia antilipemica e, se necessario, le stesse riduzioni graduali della dose o la sospensione del trattamento.
• Occorre valutare la sospensione o l’interruzione se AST, ALT o bilirubina superano di tre volte il limite superiore della norma.
• Negli studi clinici bexarotene è stato somministrato fino a 118 settimane. Il trattamento prosegue finché il paziente ne trae beneficio.

Popolazioni speciali

• Anziani: usare la dose standard. Circa il 61% dei pazienti con CTCL studiati aveva 60 anni o più e il 30% aveva 70 anni o più; non è stata osservata alcuna differenza complessiva di sicurezza tra i pazienti di 70 anni o più e i pazienti più giovani, anche se non si può escludere una maggiore sensibilità in alcune persone anziane.
• Compromissione renale: nessuno studio formale; i pazienti devono essere monitorati attentamente.
• Compromissione epatica: controindicato in caso di insufficienza epatica.
• Bambini e adolescenti: non raccomandato al di sotto dei 18 anni; la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Test di gravidanza e contraccezione

Si tratta di una condizione del trattamento per ogni donna in età fertile.

• Rischio teratogeno: bexarotene è controindicato in gravidanza. Gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva, non è stato dimostrato un margine di sicurezza per la teratogenicità nell’uomo e bexarotene appartiene a una classe per la quale il rischio malformativo nell’uomo è elevato.
• Prima del trattamento: entro una settimana prima dell’inizio di bexarotene deve essere ottenuto un test di gravidanza sensibile e negativo (ad esempio beta-hCG sierica).
• Durante il trattamento: deve essere utilizzata una contraccezione efficace dal momento del test di gravidanza negativo, durante l’avvio della terapia e per tutta la durata del trattamento, e per almeno un mese dopo la sua interruzione. Si raccomanda l’uso combinato di due metodi contraccettivi affidabili. Le sezioni dell’RCP consultate non stabiliscono alcuna cadenza per ripetere i test di gravidanza durante il trattamento; seguire le istruzioni del prescrittore. Se una paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di bexarotene, o se questo viene utilizzato inavvertitamente in gravidanza, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Contraccettivi ormonali: bexarotene può indurre enzimi metabolici e, in teoria, ridurre l’efficacia dei contraccettivi combinati (estroprogestinici), per cui è richiesto anche un metodo non ormonale affidabile.
• Uomini: i pazienti di sesso maschile le cui partner sono in gravidanza, forse in gravidanza o in grado di iniziare una gravidanza devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali mentre assumono bexarotene e per almeno un mese dopo l’ultima dose.

Lipidi e pancreatite

L’iperlipidemia è un effetto riconosciuto. Trigliceridi e colesterolo a digiuno devono essere misurati prima dell’inizio, ogni settimana fino a quando la risposta lipidica si è stabilizzata (di solito entro due-quattro settimane) e poi almeno una volta al mese. I trigliceridi a digiuno devono essere normali, o normalizzati con il trattamento, prima di iniziare bexarotene, e deve essere fatto ogni sforzo per mantenerli al di sotto di 4,52 mmol/l. È stata segnalata pancreatite acuta associata a trigliceridi a digiuno elevati; i pazienti con fattori di rischio (precedente pancreatite, iperlipidemia non controllata, consumo eccessivo di alcol, diabete mellito non controllato, malattia delle vie biliari, o medicinali che aumentano i trigliceridi o sono tossici per il pancreas) non devono essere trattati a meno che il beneficio superi il rischio.

Esami epatici, tiroidei ed ematici

• Funzionalità epatica: esami basali, ogni settimana nel primo mese, poi ogni mese. Gli aumenti si sono risolti entro un mese nell’80% dei pazienti dopo la riduzione della dose o la sospensione.
• Funzionalità tiroidea: esami basali, poi almeno ogni mese e ogni volta che compaiono sintomi di ipotiroidismo. La riduzione della tiroxina totale e del TSH rappresenta la modifica usuale ed è reversibile; l’ipotiroidismo sintomatico ha risposto agli integratori di ormone tiroideo.
• Leucopenia e anemia: conta dei globuli bianchi con formula leucocitaria ed emoglobina al basale, ogni settimana nel primo mese, poi ogni mese. La maggior parte dei casi di leucopenia si è risolta dopo la riduzione della dose o la sospensione.

Disturbi psichiatrici

Con i retinoidi sistemici, incluso bexarotene, sono stati segnalati depressione, aggravamento della depressione, ansia e alterazioni dell’umore. Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con anamnesi di depressione, monitorare i segni di depressione e indirizzare al trattamento se necessario; familiari o amici possono aiutare a notare qualsiasi peggioramento della salute mentale.

Altre precauzioni

• Occhi: alcuni pazienti presentavano opacità del cristallino non rilevate in precedenza o una modifica di quelle esistenti, senza un chiaro legame con bexarotene; un effetto dell’uso a lungo termine non è stato escluso. I pazienti con difficoltà visive devono sottoporsi a una visita oftalmologica.
• Luce solare: bexarotene può essere fotosensibilizzante; ridurre al minimo l’esposizione al sole ed evitare le lampade solari.
• Ipersensibilità ai retinoidi e donazione di sangue: usare con cautela nei pazienti con ipersensibilità nota ai retinoidi (non sono stati rilevati casi clinici di reattività crociata). I pazienti che ricevono bexarotene non devono donare sangue per trasfusione.
• Capsule: l’idrossianisolo butilato contenuto nella capsula può irritare le mucose, per cui le capsule devono essere deglutite intere.

Allattamento e fertilità

Bexarotene è controindicato durante l’allattamento; non è noto se passi nel latte materno. Non esistono dati sull’uomo relativi alla fertilità; sono stati documentati effetti nei cani maschi e non si può escludere un effetto sulla fertilità.

Sorbitolo

Targretin contiene una piccola quantità di sorbitolo; i pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumerlo. L’RCP spagnolo del generico indica 122,198 mg di sorbitolo per capsula.

Effetti sulla guida

Sono stati segnalati capogiro e difficoltà visive. I pazienti che li manifestano non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Targretin: non conservare a temperatura superiore a 30 °C e tenere il flacone ben chiuso. È confezionato in flaconi di polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino, contenenti 100 capsule. Un generico di bexarotene capsule molli da 75 mg autorizzato in Spagna si conserva al di sotto di 25 °C, sempre in un flacone ben chiuso. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Targretin: 3 anni. Il generico di bexarotene capsule molli da 75 mg autorizzato in Spagna: 2 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx). La terapia con bexarotene viene iniziata e proseguita solo da medici esperti nel trattamento di pazienti con CTCL. Bexarotene viene assunto a domicilio, per cui è fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.

Condizione relativa al test di gravidanza: per una donna in età fertile, un test di gravidanza sensibile e negativo (ad esempio beta-hCG sierica) deve essere stato ottenuto entro una settimana prima dell’inizio del trattamento e deve essere utilizzata una contraccezione efficace a partire da tale test, durante tutto il trattamento e per almeno un mese dopo l’ultima dose. L’RCP non stabilisce alcuna cadenza per ripetere i test durante il trattamento; seguire le istruzioni del prescrittore (vedere Avvertenze speciali).