Bendamustina

O cloridrato de bendamustina é um agente antitumoral alquilante. Os seus efeitos antineoplásico e citocida baseiam-se principalmente na formação de ligações cruzadas entre as cadeias simples e duplas do ADN por alquilação, o que perturba a função da matriz do ADN e a síntese e reparação do ADN.

Mecanismo de ação

• Alquilação: a bendamustina é um derivado bifuncional da mostarda azotada que forma grupos alquilo eletrófilos que se ligam covalentemente a outras moléculas. As ligações cruzadas intra e intercadeias resultantes levam à morte celular. Atua tanto sobre as células em divisão como sobre as células em repouso, embora o mecanismo exato não seja totalmente conhecido.
• Perfil de atividade: em linhas celulares tumorais humanas, o seu perfil de atividade difere do de outros agentes alquilantes. Observou-se pouca ou nenhuma resistência cruzada em linhas celulares com diferentes mecanismos de resistência, em parte devido a uma interação comparativamente persistente com o ADN. Os estudos clínicos também não mostram resistência cruzada completa com antraciclinas, agentes alquilantes ou rituximab, embora tenham sido avaliados poucos doentes.
• Metabolitos ativos: formam-se dois metabolitos ativos menores, M3 e M4, através da CYP1A2, mas as suas concentrações plasmáticas correspondem a cerca de um décimo e um centésimo da substância original, pelo que a atividade citotóxica se deve principalmente à própria bendamustina.

Farmacocinética

• Absorção: a bendamustina é administrada por perfusão intravenosa, pelo que a absorção não se aplica; a concentração máxima ocorre habitualmente no final da perfusão.
• Distribuição: após uma perfusão de 30 minutos de 120 mg/m², a semivida de eliminação (t½β) em 12 doentes foi de 28,2 minutos e o volume de distribuição central de 19,3 l. O volume no estado estacionário após um bólus intravenoso foi de 15,8 a 20,5 l. Mais de 95% liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
• Metabolismo: uma via importante é a hidrólise a mono-hidroxi- e di-hidroxi-bendamustina, que têm baixa atividade citotóxica. A CYP1A2 forma N-desmetil- e gama-hidroxi-bendamustina no fígado, e a conjugação com glutationa é outra via principal. In vitro, a bendamustina não inibe a CYP2C9/10, 2D6, 2E1 ou 3A4.
• Eliminação: a depuração total média foi de 639,4 ml/min em 12 doentes após uma perfusão de 30 minutos de 120 mg/m². Cerca de 20% da dose apareceu na urina em 24 horas, principalmente como mono-hidroxi-bendamustina, depois bendamustina, di-hidroxi-bendamustina, um metabolito oxidado e N-desmetil-bendamustina. Os metabolitos polares são excretados principalmente na bílis.
• Populações especiais: no compromisso hepático ligeiro (bilirrubina sérica inferior a 1,2 mg/dl, com envolvimento tumoral do fígado de 30–70%), a farmacocinética não se alterou, mas a AUC e a depuração total correlacionaram-se inversamente com a bilirrubina sérica. Os doentes com depuração da creatinina superior a 10 ml/min, incluindo os doentes em diálise, não diferiram significativamente dos que tinham função normal. A idade (estudada até aos 84 anos) não afetou a farmacocinética.

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): tratamento de primeira linha da LLC (estádio B ou C de Binet) em doentes nos quais a quimioterapia de associação com fludarabina não é adequada.
• Linfoma não-Hodgkin indolente: monoterapia em doentes com linfomas não-Hodgkin indolentes que progrediram durante ou nos 6 meses seguintes ao tratamento com rituximab ou com um regime que contenha rituximab.
• Mieloma múltiplo: tratamento de primeira linha do mieloma múltiplo (estádio II de Durie-Salmon com progressão, ou estádio III), em associação com prednisona, em doentes com mais de 65 anos que não são candidatos a transplante autólogo de células estaminais e que apresentam neuropatia clínica no momento do diagnóstico que impede o tratamento com talidomida ou bortezomib.

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.
• Compromisso hepático grave (bilirrubina sérica superior a 3,0 mg/dl).
• Icterícia.
• Supressão grave da medula óssea e alterações graves do hemograma (leucócitos inferiores a 3000/μl ou plaquetas inferiores a 75 000/μl).
• Cirurgia de grande porte nos 30 dias anteriores ao início do tratamento.
• Infeções, especialmente com leucocitopenia.
• Vacinação contra a febre amarela.

As reações mais frequentes são hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), dermatológicas (reações alérgicas), constitucionais (febre) e digestivas (náuseas, vómitos).

Muito frequentes (≥1/10): infeções (não especificadas, incluindo infeções oportunistas como herpes zóster, citomegalovírus e hepatite B), leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, cefaleia, náuseas, vómitos, inflamação das mucosas, fadiga, pirexia, diminuição da hemoglobina, aumento da creatinina e da ureia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): síndrome de lise tumoral, hemorragia, anemia, neutropenia, hipersensibilidade, insónia, tonturas, disfunção cardíaca (palpitações, angina de peito, arritmia), hipotensão, hipertensão, disfunção pulmonar, diarreia, obstipação, estomatite, alopecia, afeções cutâneas, urticária, amenorreia, dor, arrepios, desidratação, anorexia, aumento da ALT, AST, fosfatase alcalina e bilirrubina, hipocaliemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonia por Pneumocystis jirovecii, síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, pancitopenia, derrame pericárdico, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): sepsis, insuficiência da medula óssea, reações anafiláticas e anafilactoides, sonolência, afonia, insuficiência circulatória aguda, eritema, dermatite, prurido, erupção cutânea maculopapular, hiperidrose.

Muito raros (<1/10 000): pneumonia atípica primária, hemólise, choque anafilático, disgeusia, parestesia, neuropatia sensitiva periférica, síndrome anticolinérgico, perturbações neurológicas, ataxia, encefalite, taquicardia, flebite, fibrose pulmonar, esofagite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, infertilidade, falência multiorgânica.

Desconhecido: fibrilhação auricular, pneumonite, hemorragia alveolar pulmonar, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, notificada com rituximab), insuficiência hepática, insuficiência renal, diabetes insípida nefrogénica.

Foram notificados casos isolados de necrose após administração extravascular acidental, bem como casos isolados de lise tumoral e anafilaxia. O risco de síndrome mielodisplásica e de leucemia mieloide aguda é mais elevado nos doentes tratados com agentes alquilantes, incluindo a bendamustina, e pode desenvolver-se uma neoplasia maligna secundária vários anos após o fim da quimioterapia.

Não foram realizados estudos de interação in vivo, e os estudos de interação foram efetuados apenas em adultos.

• Agentes mielossupressores: podem potenciar o efeito na medula óssea. Qualquer tratamento que reduza o estado geral do doente ou comprometa a função da medula óssea pode aumentar a toxicidade.
• Ciclosporina ou tacrolímus: a associação pode causar imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação.
• Vacinas de vírus vivos: os medicamentos citostáticos podem reduzir a formação de anticorpos após a vacinação com vírus vivos e aumentar o risco de infeção, que pode ser fatal; o risco é maior nas pessoas já imunocomprometidas pela doença. A vacinação contra a febre amarela está contraindicada.
• Inibidores da CYP1A2: como a bendamustina é metabolizada em parte pela CYP1A2, são possíveis interações com inibidores como a fluvoxamina, a ciprofloxacina, o aciclovir e a cimetidina.
• Alopurinol: foram notificados alguns casos de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica quando a bendamustina e o alopurinol foram administrados em conjunto.

A bendamustina é administrada em perfusão intravenosa de 30 a 60 minutos, sob a supervisão de um médico qualificado com experiência na utilização de agentes quimioterápicos. Uma função medular deficiente aumenta a toxicidade hematológica induzida pela quimioterapia. O tratamento não é iniciado se os leucócitos estiverem abaixo de 3000/μl ou as plaquetas abaixo de 75 000/μl, e é interrompido ou adiado se descerem abaixo destes valores. Pode ser retomado quando os leucócitos estiverem acima de 4000/μl e as plaquetas acima de 100 000/μl. As contagens de leucócitos e plaquetas atingem o valor mais baixo após 14 a 20 dias e recuperam após 3 a 5 semanas, pelo que o hemograma é rigorosamente monitorizado entre ciclos. As instruções de preparação e administração encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• Leucemia linfocítica crónica (monoterapia): 100 mg/m² de superfície corporal nos dias 1 e 2, a cada 4 semanas, até 6 vezes.
• Linfoma não-Hodgkin indolente refratário ao rituximab (monoterapia): 120 mg/m² nos dias 1 e 2, a cada 3 semanas, pelo menos 6 vezes.
• Mieloma múltiplo: 120 a 150 mg/m² nos dias 1 e 2 juntamente com prednisona 60 mg/m², administrada por via intravenosa ou oral nos dias 1 a 4, a cada 4 semanas, pelo menos 3 vezes.

Ajustes de dose

• Toxicidade não hematológica: as reduções baseiam-se no pior grau CTC do ciclo anterior. Recomenda-se uma redução da dose de 50% na toxicidade de grau 3, e o tratamento é interrompido no grau 4.
• A dose reduzida calculada individualmente é administrada nos dias 1 e 2 do ciclo em causa.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina sérica inferior a 1,2 mg/dl). Recomenda-se uma redução da dose de 30% no compromisso moderado (bilirrubina de 1,2 a 3,0 mg/dl). Não existem dados no compromisso grave (superior a 3,0 mg/dl), em que está contraindicada.
• Compromisso renal: sem ajuste quando a depuração da creatinina é superior a 10 ml/min; a experiência no compromisso renal grave é limitada.
• Idosos: não há evidência de que seja necessário um ajuste da dose.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas, e os dados disponíveis não são suficientes para uma recomendação de dose.

Mielossupressão

Pode ocorrer mielossupressão. Quando está relacionada com o tratamento, os hemogramas (leucócitos, plaquetas, hemoglobina, neutrófilos) são controlados pelo menos semanalmente. As contagens necessárias antes de iniciar ou retomar o tratamento encontram-se em Administração e posologia.

Infeções

Ocorreram infeções graves e fatais, incluindo sepsis, pneumonia e infeções oportunistas como pneumonia por Pneumocystis jirovecii, vírus varicela-zóster e citomegalovírus. Foi notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva, incluindo casos fatais, principalmente com rituximab ou obinutuzumab. A bendamustina pode causar linfocitopenia prolongada (inferior a 600/μl) e contagens baixas de células T CD4 positivas (inferiores a 200/μl) durante pelo menos 7 a 9 meses após o tratamento, de forma mais marcada com rituximab. Deve ser considerada a profilaxia da infeção por Pneumocystis jirovecii se as células T CD4 positivas descerem abaixo de 200/μl. Os doentes são monitorizados quanto a sinais respiratórios e instruídos a comunicar rapidamente febre, sintomas respiratórios ou outros sinais novos de infeção. Deve ser considerada a interrupção se se desenvolver uma infeção. Nos doentes com sinais neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou em agravamento, considera-se a leucoencefalopatia multifocal progressiva e o tratamento é interrompido até esta ser excluída.

Reativação da hepatite B

Ocorreu reativação da hepatite B em portadores crónicos, por vezes com insuficiência hepática aguda ou morte. Os doentes são testados para a infeção por hepatite B antes do tratamento. São consultados especialistas em fígado e em hepatite B antes de tratar doentes com teste positivo, e os portadores que necessitam de tratamento são monitorizados de perto durante o tratamento e durante vários meses após o mesmo.

Reações cutâneas

As reações cutâneas incluem erupções cutâneas, reações cutâneas graves e exantema bolhoso. Foram notificados síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e DRESS, alguns fatais. Os doentes devem conhecer os sinais de alerta e procurar de imediato cuidados médicos. As reações podem progredir e agravar-se com a continuação do tratamento, caso em que a bendamustina é interrompida ou suspensa; é suspensa se se suspeitar que uma reação cutânea grave está relacionada com ela. O cancro da pele não melanoma (carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular) foi observado com mais frequência em doentes tratados com regimes que continham bendamustina, pelo que se recomenda um exame regular da pele, especialmente na presença de fatores de risco.

Doenças cardíacas

Nos doentes com doença cardíaca, o potássio no sangue é monitorizado de perto e é administrado potássio se descer abaixo de 3,5 mEq/l; são realizados ECG. Foram notificados enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca fatais, e os doentes com doença cardíaca ou antecedentes da mesma são observados de perto.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral começa habitualmente nas 48 horas seguintes à primeira dose e, sem tratamento, pode causar insuficiência renal e morte. As medidas preventivas antes de iniciar o tratamento incluem hidratação adequada, monitorização rigorosa da bioquímica do sangue (especialmente potássio e ácido úrico) e agentes redutores do ácido úrico como o alopurinol e a rasburicase.

Reações à perfusão e anafilaxia

As reações à perfusão foram frequentes nos ensaios e geralmente ligeiras (febre, arrepios, prurido, erupção cutânea); as reações anafiláticas e anafilactoides graves ocorreram apenas excecionalmente. Após o primeiro ciclo, os doentes são questionados sobre sintomas que sugiram reações à perfusão. Devem ser considerados anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteroides nos ciclos seguintes nos doentes que reagiram anteriormente. Os doentes com reações alérgicas de grau 3 ou pior geralmente não voltaram a ser tratados.

Náuseas, vómitos e extravasão

Pode ser administrado um antiemético para o tratamento sintomático das náuseas e dos vómitos. Se ocorrer extravasão, a injeção é interrompida de imediato, a agulha é retirada após uma breve aspiração, o tecido é arrefecido e o braço elevado. Não é claro se um tratamento adicional, como os corticosteroides, é útil.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: a bendamustina é teratogénica e mutagénica. Os dados em mulheres grávidas são insuficientes, e os estudos não clínicos mostraram letalidade embriofetal, teratogenicidade e genotoxicidade. Não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. Se o tratamento for essencial ou ocorrer uma gravidez, a doente é informada do risco para a criança e monitorizada de perto, e deve ser considerado o aconselhamento genético.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz antes e durante o tratamento. Aconselha-se os homens a não conceberem um filho durante o tratamento e nos 6 meses seguintes, e a procurarem previamente aconselhamento sobre a preservação de esperma, porque é possível uma infertilidade irreversível.
• Amamentação: contraindicada; a amamentação tem de ser interrompida durante o tratamento.

Efeito na condução

A bendamustina tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas ataxia, neuropatia periférica e sonolência, e os doentes com estes sintomas devem evitar atividades potencialmente perigosas como conduzir ou operar máquinas.

O RCM de Levact não estabelece limite de temperatura para o frasco para injetáveis por abrir. Conservar o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Para a conservação após a reconstituição e a diluição, ver Prazo de validade. O pó é fornecido em frascos para injetáveis de vidro castanho do tipo I (frascos de 25 mg em embalagens de 5, 10 ou 20; frascos de 100 mg em embalagens de 5), e podem não ser comercializadas todas as dimensões de embalagem.

• Frasco para injetáveis por abrir: 3 anos.
• Após abertura: o pó tem de ser reconstituído imediatamente após a abertura do frasco para injetáveis, e o concentrado reconstituído tem de ser diluído imediatamente em solução de cloreto de sódio a 0,9%.
• Solução diluída: química e fisicamente estável durante 3,5 horas a 25 °C (60% de humidade relativa) e durante 2 dias a 2–8 °C em sacos de polietileno. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). A bendamustina é administrada em perfusão intravenosa no hospital, sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra. Os frascos para injetáveis por abrir não necessitam de cadeia de frio.