Bendamustyna

Bendamustyny chlorowodorek jest lekiem przeciwnowotworowym o działaniu alkilującym. Jego działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze opiera się głównie na tworzeniu wiązań poprzecznych między pojedynczymi i podwójnymi niciami DNA w wyniku alkilacji, co zaburza funkcję matrycy DNA oraz syntezę i naprawę DNA.

Mechanizm działania

• Alkilacja: bendamustyna jest dwufunkcyjną pochodną iperytu azotowego, która tworzy elektrofilowe grupy alkilowe wiążące się kowalencyjnie z innymi cząsteczkami. Powstające wiązania poprzeczne wewnątrz nici i między niciami prowadzą do śmierci komórki. Działa zarówno na komórki dzielące się, jak i spoczynkowe, choć dokładny mechanizm nie jest w pełni poznany.
• Profil aktywności: w ludzkich liniach komórek nowotworowych jej profil aktywności różni się od profilu innych leków alkilujących. W liniach komórkowych o różnych mechanizmach oporności występowała niewielka oporność krzyżowa lub nie występowała ona wcale, częściowo z powodu stosunkowo trwałej interakcji z DNA. Badania kliniczne również nie wykazują pełnej oporności krzyżowej z antracyklinami, lekami alkilującymi ani rytuksymabem, chociaż oceniono niewielu pacjentów.
• Aktywne metabolity: dwa drugorzędne aktywne metabolity, M3 i M4, powstają z udziałem CYP1A2, ale ich stężenia w osoczu wynoszą około jednej dziesiątej i jednej setnej stężenia związku macierzystego, więc aktywność cytotoksyczna wynika głównie z samej bendamustyny.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bendamustynę podaje się w infuzji dożylnej, więc wchłanianie nie dotyczy; stężenie maksymalne występuje zazwyczaj pod koniec infuzji.
• Dystrybucja: po 30-minutowej infuzji 120 mg/m² okres półtrwania w fazie eliminacji (t½β) u 12 pacjentów wynosił 28,2 minuty, a centralna objętość dystrybucji 19,3 l. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym bolusie wynosiła od 15,8 do 20,5 l. Ponad 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.
• Metabolizm: ważną drogą jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksy-bendamustyny, które mają niską aktywność cytotoksyczną. CYP1A2 tworzy w wątrobie N-demetylo- i gamma-hydroksy-bendamustynę, a sprzęganie z glutationem jest kolejną główną drogą. In vitro bendamustyna nie hamuje CYP2C9/10, 2D6, 2E1 ani 3A4.
• Eliminacja: średni klirens całkowity wynosił 639,4 ml/min u 12 pacjentów po 30-minutowej infuzji 120 mg/m². Około 20% dawki pojawiło się w moczu w ciągu 24 godzin, głównie jako monohydroksy-bendamustyna, następnie bendamustyna, dihydroksy-bendamustyna, utleniony metabolit i N-demetylo-bendamustyna. Metabolity polarne są wydalane głównie z żółcią.
• Szczególne populacje: w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy poniżej 1,2 mg/dl, przy zajęciu wątroby przez nowotwór w 30–70%) farmakokinetyka nie uległa zmianie, ale AUC i klirens całkowity były odwrotnie skorelowane ze stężeniem bilirubiny w surowicy. Pacjenci z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/min, w tym dializowani, nie różnili się istotnie od osób z prawidłową czynnością. Wiek (badany do 84 lat) nie wpływał na farmakokinetykę.

• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL): leczenie pierwszego rzutu PBL (stadium B lub C według Bineta) u pacjentów, u których chemioterapia skojarzona z fludarabiną nie jest odpowiednia.
• Indolentny chłoniak nieziarniczy: monoterapia u pacjentów z indolentnymi chłoniakami nieziarniczymi, u których doszło do progresji w trakcie leczenia rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab albo w ciągu 6 miesięcy po nim.
• Szpiczak mnogi: leczenie pierwszego rzutu szpiczaka mnogiego (stopień II z progresją lub stopień III według Duriego-Salmona), w skojarzeniu z prednizonem, u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i u których w momencie rozpoznania występuje neuropatia kliniczna uniemożliwiająca leczenie z zastosowaniem talidomidu lub bortezomibu.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy powyżej 3,0 mg/dl).
• Żółtaczka.
• Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego i ciężkie zmiany w morfologii krwi (leukocyty poniżej 3000/μl lub płytki krwi poniżej 75 000/μl).
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Zakażenia, zwłaszcza z leukocytopenią.
• Szczepienie przeciw żółtej febrze.

Najczęstsze reakcje mają charakter hematologiczny (leukopenia, małopłytkowość), dermatologiczny (reakcje alergiczne), ogólny (gorączka) i dotyczą przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (nieokreślone, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak półpasiec, cytomegalowirus i wirusowe zapalenie wątroby typu B), leukopenia, małopłytkowość, limfopenia, ból głowy, nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zwiększone stężenie kreatyniny i mocznika.

Częste (≥1/100 do <1/10): zespół rozpadu guza, krwotok, niedokrwistość, neutropenia, nadwrażliwość, bezsenność, zawroty głowy, zaburzenia czynności serca (kołatanie serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca), niedociśnienie, nadciśnienie, zaburzenia czynności płuc, biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej, łysienie, zaburzenia skóry, pokrzywka, brak miesiączki, ból, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt, zwiększona aktywność AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny, hipokaliemia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa, pancytopenia, wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): posocznica, niewydolność szpiku kostnego, reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, senność, afonia, ostra niewydolność krążenia, rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierne pocenie się.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): pierwotne atypowe zapalenie płuc, hemoliza, wstrząs anafilaktyczny, zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu, tachykardia, zapalenie żył, zwłóknienie płuc, krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego, niepłodność, niewydolność wielonarządowa.

Częstość nieznana: migotanie przedsionków, zapalenie płuc (pneumonitis), krwotok z pęcherzyków płucnych, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, zgłaszana w skojarzeniu z rytuksymabem), niewydolność wątroby, niewydolność nerek, nerkopochodna moczówka prosta.

Zgłaszano pojedyncze przypadki martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym, a także pojedyncze przypadki rozpadu guza i anafilaksji. Ryzyko zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej jest wyższe u pacjentów leczonych lekami alkilującymi, w tym bendamustyną, a wtórny nowotwór złośliwy może rozwinąć się kilka lat po zakończeniu chemioterapii.

Nie przeprowadzono badań interakcji in vivo, a badania interakcji wykonano wyłącznie u dorosłych.

• Leki mielosupresyjne: mogą nasilać działanie na szpik kostny. Każde leczenie obniżające stan sprawności pacjenta lub zaburzające czynność szpiku kostnego może zwiększać toksyczność.
• Cyklosporyna lub takrolimus: skojarzenie może powodować nadmierną immunosupresję z ryzykiem limfoproliferacji.
• Żywe szczepionki wirusowe: leki cytostatyczne mogą zmniejszać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu żywymi wirusami i zwiększać ryzyko zakażenia, które może być śmiertelne; ryzyko jest większe u osób, których układ odpornościowy jest już osłabiony przez chorobę. Szczepienie przeciw żółtej febrze jest przeciwwskazane.
• Inhibitory CYP1A2: ponieważ bendamustyna jest częściowo metabolizowana przez CYP1A2, możliwe są interakcje z inhibitorami, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.
• Allopurynol: zgłoszono kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka, gdy bendamustynę i allopurynol podawano jednocześnie.

Bendamustynę podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 30 do 60 minut, pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w stosowaniu leków chemioterapeutycznych. Słaba czynność szpiku kostnego zwiększa toksyczność hematologiczną wywołaną chemioterapią. Leczenia nie rozpoczyna się, jeśli liczba leukocytów jest poniżej 3000/μl lub płytek krwi poniżej 75 000/μl, a przerywa się je lub odracza, jeśli spadną poniżej tych wartości. Można je wznowić, gdy liczba leukocytów jest powyżej 4000/μl, a płytek krwi powyżej 100 000/μl. Liczba leukocytów i płytek krwi osiąga najniższą wartość po 14 do 20 dniach i wraca do normy po 3 do 5 tygodniach, dlatego morfologię krwi ściśle kontroluje się między cyklami. Instrukcje przygotowania i podawania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

• Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia): 100 mg/m² powierzchni ciała w dniach 1 i 2, co 4 tygodnie, do 6 razy.
• Indolentny chłoniak nieziarniczy oporny na rytuksymab (monoterapia): 120 mg/m² w dniach 1 i 2, co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy.
• Szpiczak mnogi: od 120 do 150 mg/m² w dniach 1 i 2 razem z prednizonem 60 mg/m², podawanym dożylnie lub doustnie w dniach od 1 do 4, co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy.

Dostosowanie dawki

• Toksyczność niehematologiczna: zmniejszenie dawki opiera się na najgorszym stopniu według CTC w poprzednim cyklu. Przy toksyczności stopnia 3 zaleca się zmniejszenie dawki o 50%, a przy stopniu 4 leczenie przerywa się.
• Indywidualnie obliczoną zmniejszoną dawkę podaje się w dniach 1 i 2 danego cyklu.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania w łagodnych zaburzeniach (stężenie bilirubiny w surowicy poniżej 1,2 mg/dl). W umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina od 1,2 do 3,0 mg/dl) zaleca się zmniejszenie dawki o 30%. Brak danych w ciężkich zaburzeniach (powyżej 3,0 mg/dl), w których lek jest przeciwwskazany.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania, gdy klirens kreatyniny jest powyżej 10 ml/min; doświadczenie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek jest ograniczone.
• Osoby w podeszłym wieku: nie ma dowodów, że konieczne jest dostosowanie dawki.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności, a dostępne dane nie wystarczają do zalecenia dawki.

Mielosupresja

Może wystąpić mielosupresja. Gdy jest ona związana z leczeniem, morfologię krwi (leukocyty, płytki krwi, hemoglobina, neutrofile) kontroluje się co najmniej raz w tygodniu. Wartości wymagane przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia podano w części Podawanie i dawkowanie.

Zakażenia

Występowały ciężkie i śmiertelne zakażenia, w tym posocznica, zapalenie płuc i zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, wirus ospy wietrznej i półpaśca oraz cytomegalowirus. Zgłaszano postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, w tym przypadki śmiertelne, głównie przy stosowaniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem. Bendamustyna może powodować przedłużoną limfocytopenię (poniżej 600/μl) i małą liczbę limfocytów T CD4-dodatnich (poniżej 200/μl) przez co najmniej 7 do 9 miesięcy po leczeniu, wyraźniejszą przy stosowaniu z rytuksymabem. Należy rozważyć profilaktykę zakażenia Pneumocystis jirovecii, jeśli liczba limfocytów T CD4-dodatnich spadnie poniżej 200/μl. Pacjentów obserwuje się pod kątem objawów ze strony układu oddechowego i poleca się im szybko zgłaszać gorączkę, objawy ze strony układu oddechowego lub inne nowe oznaki zakażenia. W razie rozwoju zakażenia należy rozważyć przerwanie leczenia. U pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi bierze się pod uwagę postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię i przerywa się leczenie do czasu jej wykluczenia.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B występowała u przewlekłych nosicieli, czasem z ostrą niewydolnością wątroby lub zgonem. Przed leczeniem pacjentów testuje się na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Przed leczeniem pacjentów z wynikiem dodatnim konsultuje się ekspertów w dziedzinie chorób wątroby i zapalenia wątroby typu B, a nosicieli wymagających leczenia ściśle monitoruje się w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po nim.

Reakcje skórne

Reakcje skórne obejmują osutki, ciężkie reakcje skórne i osutkę pęcherzową. Zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona, toksyczną nekrolizę naskórka i DRESS, w niektórych przypadkach śmiertelne. Pacjenci powinni znać objawy ostrzegawcze i natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Reakcje mogą postępować i nasilać się w trakcie dalszego leczenia, w takim przypadku bendamustynę przerywa się lub odstawia; odstawia się ją, jeśli podejrzewa się, że ciężka reakcja skórna jest z nią związana. Nieczerniakowego raka skóry (rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych schematami zawierającymi bendamustynę, dlatego zaleca się regularne badanie skóry, zwłaszcza w obecności czynników ryzyka.

Zaburzenia serca

U pacjentów z chorobą serca ściśle monitoruje się stężenie potasu we krwi i podaje potas, jeśli spadnie poniżej 3,5 mEq/l; wykonuje się EKG. Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca, a pacjentów z chorobą serca lub jej wywiadem obserwuje się ściśle.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza zwykle rozpoczyna się w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki i bez leczenia może prowadzić do niewydolności nerek i zgonu. Środki zapobiegawcze przed rozpoczęciem leczenia obejmują odpowiednie nawodnienie, ścisłe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi (zwłaszcza potasu i kwasu moczowego) oraz leki obniżające stężenie kwasu moczowego, takie jak allopurynol i rasburykaza.

Reakcje związane z infuzją i anafilaksja

Reakcje związane z infuzją były częste w badaniach i zwykle łagodne (gorączka, dreszcze, świąd, wysypka); ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne występowały tylko wyjątkowo. Po pierwszym cyklu pacjentów pyta się o objawy sugerujące reakcje związane z infuzją. W kolejnych cyklach u osób, które wcześniej zareagowały, należy rozważyć leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i kortykosteroidy. Pacjentów z reakcjami alergicznymi stopnia 3 lub cięższymi zwykle nie leczono ponownie.

Nudności, wymioty i wynaczynienie

W leczeniu objawowym nudności i wymiotów można podać lek przeciwwymiotny. W razie wynaczynienia natychmiast przerywa się wstrzyknięcie, po krótkiej aspiracji usuwa się igłę, chłodzi się tkankę i unosi ramię. Nie wiadomo, czy dalsze leczenie, na przykład kortykosteroidami, pomaga.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: bendamustyna działa teratogennie i mutagennie. Dane dotyczące kobiet w ciąży są niewystarczające, a badania niekliniczne wykazały śmiertelność zarodkowo-płodową, teratogenność i genotoksyczność. Nie należy jej stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Jeśli leczenie jest niezbędne lub dojdzie do ciąży, pacjentkę informuje się o ryzyku dla dziecka i ściśle monitoruje, a także należy rozważyć poradnictwo genetyczne.
• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przed leczeniem i w jego trakcie. Mężczyznom zaleca się, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po nim oraz aby wcześniej zasięgnęli porady w sprawie przechowywania nasienia, ponieważ możliwa jest nieodwracalna niepłodność.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane; karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Bendamustyna ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano ataksję, neuropatię obwodową i senność, a pacjenci z tymi objawami powinni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn.

SmPC produktu Levact nie określa limitu temperatury dla nieotwartej fiolki. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu — zob. Okres ważności. Proszek jest dostarczany w brązowych fiolkach ze szkła typu I (fiolki 25 mg w opakowaniach po 5, 10 lub 20; fiolki 100 mg w opakowaniach po 5), a nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Po otwarciu: proszek należy rozpuścić natychmiast po otwarciu fiolki, a rozpuszczony koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu 0,9%.
• Rozcieńczony roztwór: stabilny chemicznie i fizycznie przez 3,5 godziny w temperaturze 25 °C (wilgotność względna 60%) oraz przez 2 dni w temperaturze 2–8 °C w workach polietylenowych. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; w przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika.

Wyłącznie na receptę (Rx). Bendamustynę podaje się w infuzji dożylnej w szpitalu pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii, dlatego jest dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają. Nieotwarte fiolki nie wymagają łańcucha chłodniczego.