Bendamustine

Bendamustinehydrochloride is een alkylerend antitumormiddel. De antineoplastische en celdodende werking berust hoofdzakelijk op cross-linking van enkele en dubbele DNA-strengen door alkylering, waardoor de functie van het DNA-sjabloon en de DNA-synthese en -reparatie worden verstoord.

Werkingsmechanisme

• Alkylering: bendamustine is een bifunctioneel stikstofmosterdderivaat dat elektrofiele alkylgroepen vormt die covalent aan andere moleculen binden. De daaruit voortvloeiende intra- en interstrengs cross-links leiden tot celdood. Het werkt zowel op delende als op rustende cellen, hoewel het exacte mechanisme niet volledig bekend is.
• Activiteitsprofiel: in menselijke tumorcellijnen verschilt het activiteitsprofiel van dat van andere alkylerende middelen. In cellijnen met verschillende resistentiemechanismen was er weinig of geen kruisresistentie, deels vanwege een vrij persistente interactie met DNA. Klinische studies tonen evenmin volledige kruisresistentie met anthracyclinen, alkylerende middelen of rituximab, hoewel weinig patiënten werden beoordeeld.
• Actieve metabolieten: twee minder belangrijke actieve metabolieten, M3 en M4, worden gevormd via CYP1A2, maar hun plasmaconcentraties zijn ongeveer een tiende en een honderdste van die van de oorspronkelijke stof, zodat de cytotoxische activiteit hoofdzakelijk aan bendamustine zelf te danken is.

Farmacokinetiek

• Absorptie: bendamustine wordt als intraveneuze infusie gegeven, dus absorptie is niet van toepassing; de piekconcentratie treedt doorgaans op aan het einde van de infusie.
• Distributie: na een infusie van 30 minuten van 120 mg/m² bedroeg de eliminatiehalfwaardetijd (t½β) bij 12 patiënten 28,2 minuten en het centrale distributievolume 19,3 l. Het distributievolume bij steady state na een intraveneuze bolus was 15,8 tot 20,5 l. Meer dan 95% is gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine.
• Metabolisme: een belangrijke route is hydrolyse tot monohydroxy- en dihydroxy-bendamustine, die een lage cytotoxische activiteit hebben. CYP1A2 vormt in de lever N-desmethyl- en gamma-hydroxy-bendamustine, en conjugatie met glutathion is een andere belangrijke route. In vitro remt bendamustine CYP2C9/10, 2D6, 2E1 en 3A4 niet.
• Eliminatie: de gemiddelde totale klaring was 639,4 ml/min bij 12 patiënten na een infusie van 30 minuten van 120 mg/m². Ongeveer 20% van de dosis verscheen binnen 24 uur in de urine, voornamelijk als monohydroxy-bendamustine, daarna bendamustine, dihydroxy-bendamustine, een geoxideerde metaboliet en N-desmethyl-bendamustine. Polaire metabolieten worden voornamelijk met de gal uitgescheiden.
• Speciale populaties: bij lichte leverfunctiestoornis (serumbilirubine lager dan 1,2 mg/dl, met 30–70% tumorinfiltratie van de lever) was de farmacokinetiek ongewijzigd, maar AUC en totale klaring correleerden omgekeerd met het serumbilirubine. Patiënten met een creatinineklaring boven 10 ml/min, inclusief dialysepatiënten, verschilden niet significant van patiënten met een normale functie. Leeftijd (onderzocht tot 84 jaar) had geen invloed op de farmacokinetiek.

• Chronische lymfatische leukemie (CLL): eerstelijnsbehandeling van CLL (Binet-stadium B of C) bij patiënten voor wie combinatiechemotherapie met fludarabine niet geschikt is.
• Indolent non-hodgkinlymfoom: monotherapie bij patiënten met indolente non-hodgkinlymfomen die zijn gevorderd tijdens of binnen 6 maanden na behandeling met rituximab of een rituximab-bevattend regime.
• Multipel myeloom: eerstelijnsbehandeling van multipel myeloom (Durie-Salmon-stadium II met progressie, of stadium III), in combinatie met prednison, bij patiënten ouder dan 65 jaar die geen kandidaat zijn voor autologe stamceltransplantatie en bij diagnose klinische neuropathie hebben die behandeling met thalidomide of bortezomib uitsluit.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.
• Ernstige leverfunctiestoornis (serumbilirubine hoger dan 3,0 mg/dl).
• Geelzucht.
• Ernstige beenmergsuppressie en ernstige veranderingen in het bloedbeeld (leukocyten lager dan 3.000/μl of bloedplaatjes lager dan 75.000/μl).
• Grote operatie in de 30 dagen vóór de start van de behandeling.
• Infecties, vooral met leukocytopenie.
• Gele-koortsvaccinatie.

De meest voorkomende reacties zijn hematologisch (leukopenie, trombocytopenie), dermatologisch (allergische reacties), constitutioneel (koorts) en spijsverteringsgerelateerd (misselijkheid, braken).

Zeer vaak (≥1/10): infecties (niet gespecificeerd, waaronder opportunistische infecties zoals herpes zoster, cytomegalovirus en hepatitis B), leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie, hoofdpijn, misselijkheid, braken, slijmvliesontsteking, vermoeidheid, pyrexie, verlaagd hemoglobine, verhoogd creatinine en ureum.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): tumorlysissyndroom, bloeding, anemie, neutropenie, overgevoeligheid, slapeloosheid, duizeligheid, hartfunctiestoornis (hartkloppingen, angina pectoris, aritmie), hypotensie, hypertensie, longfunctiestoornis, diarree, obstipatie, stomatitis, alopecia, huidaandoeningen, urticaria, amenorroe, pijn, koude rillingen, uitdroging, anorexia, verhoogde ALAT, ASAT, alkalische fosfatase en bilirubine, hypokaliëmie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): Pneumocystis jirovecii-pneumonie, myelodysplastisch syndroom, acute myeloïde leukemie, pancytopenie, pericardiale effusie, myocardinfarct, hartfalen.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): sepsis, beenmergfalen, anafylactische en anafylactoïde reacties, somnolentie, afonie, acuut circulatoir falen, erytheem, dermatitis, pruritus, maculopapulaire uitslag, hyperhidrose.

Zeer zelden (<1/10.000): primaire atypische pneumonie, hemolyse, anafylactische shock, dysgeusie, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, anticholinerg syndroom, neurologische stoornissen, ataxie, encefalitis, tachycardie, flebitis, longfibrose, hemorragische oesofagitis, gastro-intestinale bloeding, infertiliteit, multipel orgaanfalen.

Niet bekend: atriumfibrilleren, pneumonitis, pulmonale alveolaire bloeding, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS, gemeld met rituximab), leverfalen, nierfalen, nefrogene diabetes insipidus.

Er zijn geïsoleerde gevallen van necrose na onbedoelde extravasale toediening gemeld, evenals geïsoleerde gevallen van tumorlyse en anafylaxie. Het risico op myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie is hoger bij patiënten die met alkylerende middelen, waaronder bendamustine, zijn behandeld, en een secundaire maligniteit kan zich enkele jaren na het stoppen van de chemotherapie ontwikkelen.

Er zijn geen in-vivo-interactiestudies uitgevoerd, en interactiestudies zijn alleen bij volwassenen gedaan.

• Myelosuppressieve middelen: zij kunnen het effect op het beenmerg versterken. Elke behandeling die de performancestatus van de patiënt verlaagt of de beenmergfunctie aantast, kan de toxiciteit verhogen.
• Ciclosporine of tacrolimus: de combinatie kan buitensporige immunosuppressie met een risico op lymfoproliferatie veroorzaken.
• Levende-virusvaccins: cytostatica kunnen de antistofvorming na vaccinatie met levende virussen verminderen en het risico op infectie verhogen, die dodelijk kan zijn; het risico is groter bij mensen die door hun ziekte al immuungecompromitteerd zijn. Gele-koortsvaccinatie is gecontra-indiceerd.
• CYP1A2-remmers: omdat bendamustine deels door CYP1A2 wordt gemetaboliseerd, zijn interacties mogelijk met remmers zoals fluvoxamine, ciprofloxacine, aciclovir en cimetidine.
• Allopurinol: enkele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse werden gemeld wanneer bendamustine en allopurinol samen werden gegeven.

Bendamustine wordt gegeven als intraveneuze infusie gedurende 30 tot 60 minuten, onder toezicht van een gekwalificeerde arts met ervaring in het gebruik van chemotherapeutica. Een slechte beenmergfunctie verhoogt de door chemotherapie veroorzaakte hematologische toxiciteit. De behandeling wordt niet gestart als de leukocyten lager zijn dan 3.000/μl of de bloedplaatjes lager dan 75.000/μl, en wordt onderbroken of uitgesteld als ze onder deze waarden dalen. Ze kan worden hervat wanneer de leukocyten boven 4.000/μl en de bloedplaatjes boven 100.000/μl liggen. De aantallen leukocyten en bloedplaatjes bereiken hun laagste punt na 14 tot 20 dagen en herstellen na 3 tot 5 weken, daarom wordt het bloedbeeld tussen de cycli strikt gecontroleerd. Instructies voor bereiding en toediening staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• Chronische lymfatische leukemie (monotherapie): 100 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 en 2, elke 4 weken, tot 6 keer.
• Indolent non-hodgkinlymfoom refractair voor rituximab (monotherapie): 120 mg/m² op dag 1 en 2, elke 3 weken, minstens 6 keer.
• Multipel myeloom: 120 tot 150 mg/m² op dag 1 en 2 samen met prednison 60 mg/m², intraveneus of oraal gegeven op dag 1 tot 4, elke 4 weken, minstens 3 keer.

Dosisaanpassingen

• Niet-hematologische toxiciteit: verlagingen zijn gebaseerd op de ergste CTC-graad in de vorige cyclus. Bij toxiciteit van graad 3 wordt een dosisverlaging van 50% aanbevolen, en bij graad 4 wordt de behandeling onderbroken.
• De individueel berekende verlaagde dosis wordt gegeven op dag 1 en 2 van de betreffende cyclus.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (serumbilirubine lager dan 1,2 mg/dl). Bij matige stoornis (bilirubine 1,2 tot 3,0 mg/dl) wordt een dosisverlaging van 30% aanbevolen. Er zijn geen gegevens bij ernstige stoornis (boven 3,0 mg/dl), waarbij het gecontra-indiceerd is.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing wanneer de creatinineklaring boven 10 ml/min ligt; de ervaring bij ernstige nierfunctiestoornis is beperkt.
• Ouderen: er zijn geen aanwijzingen dat een dosisaanpassing nodig is.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld, en de beschikbare gegevens zijn niet voldoende voor een doseringsaanbeveling.

Myelosuppressie

Myelosuppressie kan optreden. Wanneer deze behandelingsgerelateerd is, wordt het bloedbeeld (leukocyten, bloedplaatjes, hemoglobine, neutrofielen) minstens wekelijks gecontroleerd. De aantallen die nodig zijn voordat de behandeling wordt gestart of hervat, staan onder Toediening en dosering.

Infecties

Er zijn ernstige en fatale infecties opgetreden, waaronder sepsis, pneumonie en opportunistische infecties zoals Pneumocystis jirovecii-pneumonie, varicella-zostervirus en cytomegalovirus. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie, ook met fatale afloop, is gemeld, voornamelijk bij gebruik met rituximab of obinutuzumab. Bendamustine kan gedurende ten minste 7 tot 9 maanden na de behandeling langdurige lymfocytopenie (lager dan 600/μl) en lage aantallen CD4-positieve T-cellen (lager dan 200/μl) veroorzaken, uitgesprokener met rituximab. Profylaxe tegen Pneumocystis jirovecii moet worden overwogen als de CD4-positieve T-cellen onder 200/μl dalen. Patiënten worden gecontroleerd op ademhalingsverschijnselen en krijgen de opdracht koorts, ademhalingsklachten of andere nieuwe tekenen van infectie snel te melden. Onderbreking moet worden overwogen als zich een infectie ontwikkelt. Bij patiënten met nieuwe of verergerende neurologische, cognitieve of gedragsmatige verschijnselen wordt progressieve multifocale leuko-encefalopathie overwogen en wordt de behandeling onderbroken tot deze is uitgesloten.

Hepatitis B-reactivering

Reactivering van hepatitis B is opgetreden bij chronische dragers, soms met acuut leverfalen of overlijden. Patiënten worden vóór de behandeling getest op hepatitis B-infectie. Lever- en hepatitis B-experts worden geraadpleegd voordat patiënten die positief testen worden behandeld, en dragers die behandeling nodig hebben, worden tijdens de behandeling en nog enkele maanden daarna nauwlettend gecontroleerd.

Huidreacties

Huidreacties omvatten huiduitslag, ernstige huidreacties en bulleus exantheem. Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en DRESS, sommige fataal, zijn gemeld. Patiënten moeten de waarschuwingssignalen kennen en onmiddellijk medische hulp zoeken. De reacties kunnen voortschrijden en verergeren bij voortzetting van de behandeling, in welk geval bendamustine wordt onderbroken of gestaakt; het wordt gestaakt als wordt vermoed dat een ernstige huidreactie ermee samenhangt. Niet-melanoom huidkanker (basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom) werd vaker gezien bij patiënten die met bendamustine-bevattende regimes werden behandeld, daarom wordt regelmatig huidonderzoek aanbevolen, vooral bij risicofactoren.

Hartaandoeningen

Bij patiënten met een hartaandoening wordt het kalium in het bloed nauwlettend gecontroleerd en wordt kalium gegeven als het onder 3,5 mEq/l daalt; er worden ECG’s gemaakt. Fatale myocardinfarcten en hartfalen zijn gemeld, en patiënten met een hartaandoening of een voorgeschiedenis daarvan worden nauwlettend geobserveerd.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom begint meestal binnen 48 uur na de eerste dosis en kan, onbehandeld, nierfalen en overlijden veroorzaken. Preventieve maatregelen voordat de behandeling wordt gestart zijn onder meer voldoende hydratatie, nauwlettende controle van de bloedchemie (vooral kalium en urinezuur) en urinezuurverlagende middelen zoals allopurinol en rasburicase.

Infusiereacties en anafylaxie

Infusiereacties kwamen vaak voor in de onderzoeken en waren meestal mild (koorts, koude rillingen, jeuk, uitslag); ernstige anafylactische en anafylactoïde reacties traden slechts uitzonderlijk op. Na de eerste cyclus wordt patiënten gevraagd naar symptomen die op infusiereacties wijzen. Antihistaminica, antipyretica en corticosteroïden moeten worden overwogen voor latere cycli bij patiënten die eerder reageerden. Patiënten met allergische reacties van graad 3 of erger werden meestal niet opnieuw behandeld.

Misselijkheid, braken en extravasatie

Een antiemeticum kan worden gegeven voor symptomatische behandeling van misselijkheid en braken. Als extravasatie optreedt, wordt de injectie onmiddellijk gestopt, wordt de naald na kort aanzuigen verwijderd, wordt het weefsel gekoeld en wordt de arm omhoog gehouden. Het is onduidelijk of verdere behandeling, zoals met corticosteroïden, helpt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: bendamustine is teratogeen en mutageen. De gegevens bij zwangere vrouwen zijn onvoldoende, en niet-klinische studies toonden embryo-foetale letaliteit, teratogeniciteit en genotoxiciteit. Het mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk. Als behandeling essentieel is of er een zwangerschap ontstaat, wordt de patiënte geïnformeerd over het risico voor het kind en nauwlettend gecontroleerd, en moet genetische counseling worden overwogen.
• Anticonceptie: vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór en tijdens de behandeling effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden daarna geen kind te verwekken, en vooraf advies in te winnen over het bewaren van sperma omdat onomkeerbare infertiliteit mogelijk is.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd; borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestopt.

Effect op het rijden

Bendamustine heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Ataxie, perifere neuropathie en somnolentie zijn gemeld, en patiënten met deze symptomen moeten potentieel gevaarlijke activiteiten zoals autorijden of het bedienen van machines vermijden.

De SmPC van Levact stelt geen temperatuurlimiet voor de ongeopende injectieflacon. De injectieflacon bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor bewaring na reconstitutie en verdunning, zie Houdbaarheid. Het poeder wordt geleverd in bruine injectieflacons van type I-glas (flacons van 25 mg in verpakkingen van 5, 10 of 20; flacons van 100 mg in verpakkingen van 5), en mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Na opening: het poeder moet onmiddellijk na het openen van de injectieflacon worden gereconstitueerd, en het gereconstitueerde concentraat moet onmiddellijk worden verdund in 0,9% natriumchlorideoplossing.
• Verdunde oplossing: chemisch en fysisch stabiel gedurende 3,5 uur bij 25 °C (60% relatieve vochtigheid) en gedurende 2 dagen bij 2–8 °C in polyethyleenzakken. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; anders zijn de bewaartijden en -condities tijdens het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Uitsluitend op recept (Rx). Bendamustine wordt als intraveneuze infusie in het ziekenhuis gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in chemotherapie, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. De ongeopende injectieflacons hebben geen koude keten nodig.