Bendamustin

Bendamustinhydrochlorid ist ein alkylierend wirkendes Antitumormittel. Seine antineoplastische und zellabtötende Wirkung beruht hauptsächlich auf der Vernetzung von DNA-Einzel- und -Doppelsträngen durch Alkylierung, wodurch die Funktion der DNA-Matrize sowie die DNA-Synthese und -Reparatur gestört werden.

Wirkmechanismus

• Alkylierung: Bendamustin ist ein bifunktionelles Stickstofflost-Derivat, das elektrophile Alkylgruppen bildet, die kovalent an andere Moleküle binden. Die entstehenden Quervernetzungen innerhalb eines Strangs und zwischen den Strängen führen zum Zelltod. Es wirkt sowohl auf sich teilende als auch auf ruhende Zellen, wobei der genaue Mechanismus nicht vollständig bekannt ist.
• Aktivitätsprofil: In menschlichen Tumorzelllinien unterscheidet sich sein Aktivitätsprofil von dem anderer Alkylanzien. In Zelllinien mit unterschiedlichen Resistenzmechanismen bestand nur eine geringe oder keine Kreuzresistenz, teilweise aufgrund einer vergleichsweise anhaltenden Wechselwirkung mit der DNA. Klinische Studien zeigen ebenfalls keine vollständige Kreuzresistenz gegenüber Anthrazyklinen, Alkylanzien oder Rituximab, obwohl nur wenige Patienten untersucht wurden.
• Aktive Metaboliten: Zwei geringfügige aktive Metaboliten, M3 und M4, werden über CYP1A2 gebildet, doch ihre Plasmakonzentrationen betragen etwa ein Zehntel bzw. ein Hundertstel der Konzentration der Muttersubstanz, sodass die zytotoxische Aktivität hauptsächlich auf Bendamustin selbst zurückzuführen ist.

Pharmakokinetik

• Resorption: Bendamustin wird als intravenöse Infusion gegeben, daher ist eine Resorption nicht zutreffend; die Spitzenkonzentration tritt typischerweise am Ende der Infusion auf.
• Verteilung: Nach einer 30-minütigen Infusion von 120 mg/m² betrug die Eliminationshalbwertszeit (t½β) bei 12 Patienten 28,2 Minuten und das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Das Verteilungsvolumen im Steady State nach einer intravenösen Bolusgabe betrug 15,8 bis 20,5 l. Mehr als 95 % sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
• Metabolismus: Ein wichtiger Weg ist die Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxy-Bendamustin, die eine geringe zytotoxische Aktivität haben. CYP1A2 bildet in der Leber N-Desmethyl- und gamma-Hydroxy-Bendamustin, und die Konjugation mit Glutathion ist ein weiterer wichtiger Weg. In vitro hemmt Bendamustin CYP2C9/10, 2D6, 2E1 und 3A4 nicht.
• Elimination: Die mittlere Gesamtclearance betrug bei 12 Patienten nach einer 30-minütigen Infusion von 120 mg/m² 639,4 ml/min. Etwa 20 % der Dosis erschienen innerhalb von 24 Stunden im Urin, hauptsächlich als Monohydroxy-Bendamustin, danach als Bendamustin, Dihydroxy-Bendamustin, ein oxidierter Metabolit und N-Desmethyl-Bendamustin. Polare Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Bei leichter Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin unter 1,2 mg/dl, mit 30–70 % Tumorbefall der Leber) blieb die Pharmakokinetik unverändert, doch AUC und Gesamtclearance korrelierten umgekehrt mit dem Serumbilirubin. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min, einschließlich Dialysepatienten, unterschieden sich nicht signifikant von Patienten mit normaler Funktion. Das Alter (untersucht bis zu 84 Jahren) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Erstlinienbehandlung der CLL (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, für die eine Kombinationschemotherapie mit Fludarabin nicht geeignet ist.
• Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom: Monotherapie bei Patienten mit indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime fortgeschritten sind.
• Multiples Myelom: Erstlinienbehandlung des multiplen Myeloms (Durie-Salmon-Stadium II mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, für eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen und bei Diagnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, die eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib ausschließt.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.
• Schwere Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin über 3,0 mg/dl).
• Gelbsucht.
• Schwere Knochenmarksuppression und schwere Veränderungen des Blutbilds (Leukozyten unter 3.000/μl oder Thrombozyten unter 75.000/μl).
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Infektionen, insbesondere mit Leukozytopenie.
• Gelbfieberimpfung.

Die häufigsten Reaktionen sind hämatologischer (Leukopenie, Thrombozytopenie), dermatologischer (allergische Reaktionen), konstitutioneller (Fieber) und gastrointestinaler (Übelkeit, Erbrechen) Art.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (nicht näher bezeichnet, einschließlich opportunistischer Infektionen wie Herpes zoster, Zytomegalievirus und Hepatitis B), Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautentzündung, Erschöpfung, Fieber, erniedrigtes Hämoglobin, erhöhtes Kreatinin und erhöhter Harnstoff.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Tumorlysesyndrom, Blutung, Anämie, Neutropenie, Überempfindlichkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Herzfunktionsstörung (Palpitationen, Angina pectoris, Arrhythmie), Hypotonie, Hypertonie, Lungenfunktionsstörung, Diarrhö, Verstopfung, Stomatitis, Alopezie, Hauterkrankungen, Urtikaria, Amenorrhö, Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydratation, Appetitlosigkeit, erhöhte Werte von ALT, AST, alkalischer Phosphatase und Bilirubin, Hypokaliämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie, Panzytopenie, Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Sepsis, Knochenmarkversagen, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen, Somnolenz, Aphonie, akutes Kreislaufversagen, Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulopapulöser Ausschlag, Hyperhidrose.

Sehr selten (<1/10.000): primäre atypische Pneumonie, Hämolyse, anaphylaktischer Schock, Dysgeusie, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholinerges Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis, Tachykardie, Phlebitis, Lungenfibrose, hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutung, Infertilität, Multiorganversagen.

Nicht bekannt: Vorhofflimmern, Pneumonitis, alveoläre Lungenblutung, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS, unter Rituximab berichtet), Leberversagen, Nierenversagen, nephrogener Diabetes insipidus.

Einzelfälle von Nekrosen nach versehentlicher extravasaler Gabe wurden berichtet, ebenso Einzelfälle von Tumorlyse und Anaphylaxie. Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und eine akute myeloische Leukämie ist bei Patienten, die mit Alkylanzien einschließlich Bendamustin behandelt werden, erhöht, und eine Zweitmalignität kann sich mehrere Jahre nach dem Ende der Chemotherapie entwickeln.

Es wurden keine In-vivo-Wechselwirkungsstudien durchgeführt, und Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

• Myelosuppressive Substanzen: Sie können die Wirkung auf das Knochenmark verstärken. Jede Behandlung, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtert oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigt, kann die Toxizität erhöhen.
• Ciclosporin oder Tacrolimus: Die Kombination kann eine übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation verursachen.
• Lebendimpfstoffe mit Viren: Zytostatika können die Antikörperbildung nach einer Impfung mit Lebendviren verringern und das Infektionsrisiko erhöhen, das tödlich sein kann; das Risiko ist größer bei Menschen, die durch ihre Erkrankung bereits immungeschwächt sind. Eine Gelbfieberimpfung ist kontraindiziert.
• CYP1A2-Inhibitoren: Da Bendamustin teilweise über CYP1A2 metabolisiert wird, sind Wechselwirkungen mit Inhibitoren wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir und Cimetidin möglich.
• Allopurinol: Bei gleichzeitiger Gabe von Bendamustin und Allopurinol wurden einige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.

Bendamustin wird als intravenöse Infusion über 30 bis 60 Minuten gegeben, unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der in der Anwendung von Chemotherapeutika erfahren ist. Eine schlechte Knochenmarkfunktion erhöht die chemotherapiebedingte hämatologische Toxizität. Die Behandlung wird nicht begonnen, wenn die Leukozyten unter 3.000/μl oder die Thrombozyten unter 75.000/μl liegen, und sie wird unterbrochen oder verschoben, wenn sie unter diese Werte fallen. Sie kann wieder aufgenommen werden, wenn die Leukozyten über 4.000/μl und die Thrombozyten über 100.000/μl liegen. Die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen erreichen nach 14 bis 20 Tagen ihren Tiefpunkt und erholen sich nach 3 bis 5 Wochen, sodass das Blutbild zwischen den Zyklen streng überwacht wird. Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Empfohlene Dosis

• Chronische lymphatische Leukämie (Monotherapie): 100 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 2, alle 4 Wochen, bis zu 6-mal.
• Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom, refraktär gegenüber Rituximab (Monotherapie): 120 mg/m² an den Tagen 1 und 2, alle 3 Wochen, mindestens 6-mal.
• Multiples Myelom: 120 bis 150 mg/m² an den Tagen 1 und 2 zusammen mit Prednison 60 mg/m², intravenös oder oral an den Tagen 1 bis 4 gegeben, alle 4 Wochen, mindestens 3-mal.

Dosisanpassungen

• Nicht-hämatologische Toxizität: Reduktionen richten sich nach dem schlechtesten CTC-Grad im vorangegangenen Zyklus. Bei Toxizität vom Grad 3 wird eine Dosisreduktion um 50 % empfohlen, bei Grad 4 wird die Behandlung unterbrochen.
• Die individuell berechnete reduzierte Dosis wird an den Tagen 1 und 2 des betreffenden Zyklus gegeben.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Serumbilirubin unter 1,2 mg/dl). Bei mittelschwerer Funktionsstörung (Bilirubin 1,2 bis 3,0 mg/dl) wird eine Dosisreduktion um 30 % empfohlen. Für schwere Funktionsstörung (über 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor; dort ist es kontraindiziert.
• Nierenfunktionsstörung: Keine Anpassung bei einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min; die Erfahrung bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist begrenzt.
• Ältere Patienten: Es gibt keinen Hinweis darauf, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen, und die verfügbaren Daten reichen für eine Dosisempfehlung nicht aus.

Myelosuppression

Es kann zu einer Myelosuppression kommen. Wenn sie behandlungsbedingt ist, wird das Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin, Neutrophile) mindestens wöchentlich kontrolliert. Die vor Behandlungsbeginn oder -wiederaufnahme erforderlichen Werte sind unter Verabreichung und Dosierung angegeben.

Infektionen

Es sind schwere und tödliche Infektionen aufgetreten, darunter Sepsis, Pneumonie und opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Varicella-Zoster-Virus und Zytomegalievirus. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie, auch mit tödlichem Verlauf, wurde berichtet, hauptsächlich unter Rituximab oder Obinutuzumab. Bendamustin kann für mindestens 7 bis 9 Monate nach der Behandlung eine verlängerte Lymphozytopenie (unter 600/μl) und niedrige Zahlen CD4-positiver T-Zellen (unter 200/μl) verursachen, ausgeprägter in Kombination mit Rituximab. Eine Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe sollte erwogen werden, wenn die CD4-positiven T-Zellen unter 200/μl fallen. Die Patienten werden auf Atemwegszeichen überwacht und angewiesen, Fieber, Atemwegssymptome oder andere neue Anzeichen einer Infektion rasch zu melden. Bei Auftreten einer Infektion sollte eine Unterbrechung erwogen werden. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen wird an eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie gedacht, und die Behandlung wird unterbrochen, bis sie ausgeschlossen ist.

Reaktivierung der Hepatitis B

Eine Reaktivierung der Hepatitis B ist bei chronischen Trägern aufgetreten, manchmal mit akutem Leberversagen oder Tod. Die Patienten werden vor der Behandlung auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet. Vor der Behandlung positiv getesteter Patienten werden Experten für Leber- und Hepatitis-B-Erkrankungen konsultiert, und Träger, die eine Behandlung benötigen, werden während der Behandlung und noch mehrere Monate danach engmaschig überwacht.

Hautreaktionen

Zu den Hautreaktionen gehören Hautausschläge, schwere Hautreaktionen und bullöses Exanthem. Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS, teils tödlich, wurden berichtet. Die Patienten sollten die Warnzeichen kennen und sofort ärztliche Hilfe aufsuchen. Die Reaktionen können fortschreiten und sich bei fortgesetzter Behandlung verschlimmern; in diesem Fall wird Bendamustin unterbrochen oder abgesetzt; es wird abgesetzt, wenn der Verdacht besteht, dass eine schwere Hautreaktion damit zusammenhängt. Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom) wurde bei Patienten, die mit Bendamustin-haltigen Regimen behandelt wurden, häufiger beobachtet, sodass regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen werden, insbesondere bei Risikofaktoren.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit Herzerkrankung wird das Kalium im Blut engmaschig überwacht, und Kalium wird gegeben, wenn es unter 3,5 mEq/l fällt; es werden EKGs durchgeführt. Tödliche Myokardinfarkte und Herzinsuffizienz wurden berichtet, und Patienten mit einer Herzerkrankung oder einer entsprechenden Vorgeschichte werden engmaschig beobachtet.

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom beginnt in der Regel innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis und kann unbehandelt zu Nierenversagen und Tod führen. Zu den vorbeugenden Maßnahmen vor Behandlungsbeginn gehören eine ausreichende Hydratation, die engmaschige Überwachung der Blutchemie (insbesondere Kalium und Harnsäure) und harnsäuresenkende Mittel wie Allopurinol und Rasburicase.

Infusionsreaktionen und Anaphylaxie

Infusionsreaktionen waren in den Studien häufig und meist leicht (Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz, Hautausschlag); schwere anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen traten nur ausnahmsweise auf. Nach dem ersten Zyklus werden die Patienten nach Symptomen gefragt, die auf Infusionsreaktionen hindeuten. Bei Patienten, die zuvor reagiert haben, sollten für spätere Zyklen Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide erwogen werden. Patienten mit allergischen Reaktionen vom Grad 3 oder schlimmer wurden in der Regel nicht erneut behandelt.

Übelkeit, Erbrechen und Extravasation

Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden. Kommt es zu einer Extravasation, wird die Injektion sofort abgebrochen, die Nadel nach kurzer Aspiration entfernt, das Gewebe gekühlt und der Arm hochgelagert. Es ist unklar, ob eine weitere Behandlung, etwa mit Kortikosteroiden, hilft.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Bendamustin ist teratogen und mutagen. Die Daten bei Schwangeren sind unzureichend, und nichtklinische Studien zeigten embryo-fetale Letalität, Teratogenität und Genotoxizität. Es sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Ist die Behandlung unerlässlich oder tritt eine Schwangerschaft ein, wird die Patientin über das Risiko für das Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht, und eine genetische Beratung sollte erwogen werden.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor und während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männern wird geraten, während der Behandlung und noch 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vorher zur Spermakonservierung beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität möglich ist.
• Stillzeit: Kontraindiziert; das Stillen muss während der Behandlung abgebrochen werden.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Bendamustin hat einen großen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz wurden berichtet, und Patienten mit diesen Symptomen sollten potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Die Fachinformation von Levact legt für die ungeöffnete Durchstechflasche keine Temperaturbegrenzung fest. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit. Das Pulver wird in braunen Durchstechflaschen aus Glas des Typs I geliefert (Durchstechflaschen mit 25 mg in Packungen zu 5, 10 oder 20 Stück; Durchstechflaschen mit 100 mg in Packungen zu 5 Stück), und möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Nach dem Öffnen: Das Pulver muss unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche rekonstituiert werden, und das rekonstituierte Konzentrat muss sofort in 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt werden.
• Verdünnte Lösung: In Polyethylenbeuteln chemisch und physikalisch stabil für 3,5 Stunden bei 25 °C (60 % relative Luftfeuchtigkeit) und für 2 Tage bei 2–8 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Verschreibungspflichtig (Rx). Bendamustin wird als intravenöse Infusion im Krankenhaus unter Aufsicht eines in der Chemotherapie erfahrenen Arztes gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Die ungeöffneten Durchstechflaschen benötigen keine Kühlkette.