Bendamustina

La bendamustina cloridrato è un agente antitumorale alchilante. I suoi effetti antineoplastici e citocidi dipendono principalmente dal legame crociato dei filamenti singoli e doppi del DNA mediante alchilazione, che altera la funzione dello stampo del DNA e la sintesi e la riparazione del DNA.

Meccanismo d’azione

• Alchilazione: la bendamustina è un derivato bifunzionale della mostarda azotata che forma gruppi alchilici elettrofili che si legano in modo covalente ad altre molecole. I legami crociati intra- e intercatena che ne derivano portano alla morte cellulare. Agisce sia sulle cellule in divisione sia su quelle a riposo, anche se il meccanismo esatto non è del tutto noto.
• Profilo di attività: nelle linee cellulari tumorali umane il suo profilo di attività differisce da quello di altri agenti alchilanti. Nelle linee cellulari con diversi meccanismi di resistenza si è osservata scarsa o nessuna resistenza crociata, in parte per un’interazione con il DNA relativamente persistente. Anche gli studi clinici non mostrano una resistenza crociata completa con antracicline, agenti alchilanti o rituximab, sebbene siano stati valutati pochi pazienti.
• Metaboliti attivi: due metaboliti attivi minori, M3 e M4, si formano tramite CYP1A2, ma le loro concentrazioni plasmatiche sono pari a circa un decimo e un centesimo di quelle del composto progenitore, per cui l’attività citotossica è dovuta principalmente alla bendamustina stessa.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la bendamustina viene somministrata per infusione endovenosa, quindi l’assorbimento non si applica; la concentrazione massima si raggiunge in genere alla fine dell’infusione.
• Distribuzione: dopo un’infusione di 30 minuti di 120 mg/m², l’emivita di eliminazione (t½β) in 12 pazienti è stata di 28,2 minuti e il volume di distribuzione centrale di 19,3 l. Il volume allo stato stazionario dopo un bolo endovenoso è stato da 15,8 a 20,5 l. Oltre il 95% è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.
• Metabolismo: una via importante è l’idrolisi a monoidrossi- e diidrossi-bendamustina, che hanno una bassa attività citotossica. CYP1A2 forma N-desmetil- e gamma-idrossi-bendamustina nel fegato, e la coniugazione con glutatione è un’altra via principale. In vitro, la bendamustina non inibisce CYP2C9/10, 2D6, 2E1 o 3A4.
• Eliminazione: la clearance totale media è stata di 639,4 ml/min in 12 pazienti dopo un’infusione di 30 minuti di 120 mg/m². Circa il 20% della dose è comparso nelle urine entro 24 ore, principalmente come monoidrossi-bendamustina, poi bendamustina, diidrossi-bendamustina, un metabolita ossidato e N-desmetil-bendamustina. I metaboliti polari sono escreti principalmente nella bile.
• Popolazioni speciali: nella compromissione epatica lieve (bilirubina sierica inferiore a 1,2 mg/dl, con coinvolgimento tumorale del fegato del 30–70%) la farmacocinetica non è cambiata, ma l’AUC e la clearance totale erano correlate inversamente con la bilirubina sierica. I pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min, inclusi i pazienti in dialisi, non differivano in modo significativo da quelli con funzione normale. L’età (studiata fino a 84 anni) non ha influenzato la farmacocinetica.

• Leucemia linfatica cronica (LLC): trattamento di prima linea della LLC (stadio B o C secondo Binet) nei pazienti per i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non è appropriata.
• Linfoma non-Hodgkin indolente: monoterapia nei pazienti con linfomi non-Hodgkin indolenti progrediti durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab.
• Mieloma multiplo: trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio II secondo Durie-Salmon con progressione, o stadio III), in associazione con prednisone, nei pazienti di età superiore a 65 anni che non sono candidati al trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica alla diagnosi che preclude un trattamento a base di talidomide o bortezomib.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.
• Compromissione epatica grave (bilirubina sierica superiore a 3,0 mg/dl).
• Ittero.
• Grave soppressione midollare e gravi alterazioni dell’emocromo (leucociti inferiori a 3.000/μl o piastrine inferiori a 75.000/μl).
• Intervento chirurgico maggiore nei 30 giorni precedenti l’inizio del trattamento.
• Infezioni, in particolare con leucocitopenia.
• Vaccinazione contro la febbre gialla.

Le reazioni più frequenti sono ematologiche (leucopenia, trombocitopenia), dermatologiche (reazioni allergiche), costituzionali (febbre) e digestive (nausea, vomito).

Molto comuni (≥1/10): infezioni (non specificate, comprese infezioni opportunistiche quali herpes zoster, citomegalovirus ed epatite B), leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, cefalea, nausea, vomito, infiammazione della mucosa, affaticamento, piressia, riduzione dell’emoglobina, aumento di creatinina e urea.

Comuni (≥1/100, <1/10): sindrome da lisi tumorale, emorragia, anemia, neutropenia, ipersensibilità, insonnia, capogiro, disfunzione cardiaca (palpitazioni, angina pectoris, aritmia), ipotensione, ipertensione, disfunzione polmonare, diarrea, stipsi, stomatite, alopecia, disturbi della cute, orticaria, amenorrea, dolore, brividi, disidratazione, anoressia, aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina, ipokaliemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polmonite da Pneumocystis jirovecii, sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta, pancitopenia, versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sepsi, insufficienza midollare, reazioni anafilattiche e anafilattoidi, sonnolenza, afonia, insufficienza circolatoria acuta, eritema, dermatite, prurito, eruzione cutanea maculopapulare, iperidrosi.

Molto rari (<1/10.000): polmonite atipica primaria, emolisi, shock anafilattico, disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, disturbi neurologici, atassia, encefalite, tachicardia, flebite, fibrosi polmonare, esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale, infertilità, insufficienza multiorgano.

Non nota: fibrillazione atriale, pneumonite, emorragia alveolare polmonare, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, segnalata con rituximab), insufficienza epatica, insufficienza renale, diabete insipido nefrogenico.

Sono stati segnalati casi isolati di necrosi dopo somministrazione extravascolare accidentale, così come casi isolati di lisi tumorale e anafilassi. Il rischio di sindrome mielodisplastica e di leucemia mieloide acuta è più elevato nei pazienti trattati con agenti alchilanti, inclusa la bendamustina, e una neoplasia maligna secondaria può svilupparsi diversi anni dopo l’interruzione della chemioterapia.

Non sono stati condotti studi di interazione in vivo, e gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

• Agenti mielosoppressori: possono potenziare l’effetto sul midollo osseo. Qualsiasi trattamento che riduca lo stato di performance del paziente o comprometta la funzione del midollo osseo può aumentare la tossicità.
• Ciclosporina o tacrolimus: l’associazione può causare un’immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
• Vaccini a virus vivi: i medicinali citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo la vaccinazione con virus vivi e aumentare il rischio di infezione, che può essere fatale; il rischio è maggiore nelle persone già immunocompromesse a causa della malattia. La vaccinazione contro la febbre gialla è controindicata.
• Inibitori del CYP1A2: poiché la bendamustina è metabolizzata in parte dal CYP1A2, sono possibili interazioni con inibitori come fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina.
• Allopurinolo: sono stati segnalati alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati insieme.

La bendamustina viene somministrata come infusione endovenosa della durata da 30 a 60 minuti, sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell’uso di agenti chemioterapici. Una scarsa funzione del midollo osseo aumenta la tossicità ematologica indotta dalla chemioterapia. Il trattamento non viene iniziato se i leucociti sono inferiori a 3.000/μl o le piastrine inferiori a 75.000/μl, e viene interrotto o posticipato se scendono al di sotto di questi livelli. Può riprendere quando i leucociti sono superiori a 4.000/μl e le piastrine superiori a 100.000/μl. Le conte dei leucociti e delle piastrine raggiungono il valore più basso dopo 14–20 giorni e si ristabiliscono dopo 3–5 settimane, per cui l’emocromo viene monitorato rigorosamente tra un ciclo e l’altro. Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione sono riportate nel paragrafo 6.6 dell’RCP.

Dose raccomandata

• Leucemia linfatica cronica (monoterapia): 100 mg/m² di superficie corporea nei giorni 1 e 2, ogni 4 settimane, fino a 6 volte.
• Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario a rituximab (monoterapia): 120 mg/m² nei giorni 1 e 2, ogni 3 settimane, almeno 6 volte.
• Mieloma multiplo: da 120 a 150 mg/m² nei giorni 1 e 2 insieme a prednisone 60 mg/m², somministrato per via endovenosa od orale nei giorni da 1 a 4, ogni 4 settimane, almeno 3 volte.

Aggiustamenti della dose

• Tossicità non ematologica: le riduzioni si basano sul peggior grado CTC del ciclo precedente. Si raccomanda una riduzione della dose del 50% per la tossicità di grado 3, e il trattamento viene interrotto per il grado 4.
• La dose ridotta calcolata individualmente viene somministrata nei giorni 1 e 2 del ciclo interessato.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina sierica inferiore a 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nella compromissione moderata (bilirubina da 1,2 a 3,0 mg/dl). Non ci sono dati nella compromissione grave (superiore a 3,0 mg/dl), in cui è controindicato.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento quando la clearance della creatinina è superiore a 10 ml/min; l’esperienza nella compromissione renale grave è limitata.
• Anziani: non vi è alcuna evidenza che sia necessario un aggiustamento della dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e i dati disponibili non sono sufficienti per una raccomandazione sulla dose.

Mielosoppressione

Può verificarsi mielosoppressione. Quando è correlata al trattamento, l’emocromo (leucociti, piastrine, emoglobina, neutrofili) viene controllato almeno una volta alla settimana. I valori necessari prima di iniziare o riprendere il trattamento sono indicati in Somministrazione e posologia.

Infezioni

Si sono verificate infezioni gravi e fatali, tra cui sepsi, polmonite e infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii, il virus varicella zoster e il citomegalovirus. È stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva, compresi casi fatali, principalmente con rituximab o obinutuzumab. La bendamustina può causare linfocitopenia prolungata (inferiore a 600/μl) e bassa conta di cellule T CD4 positive (inferiore a 200/μl) per almeno 7–9 mesi dopo il trattamento, in modo più marcato con rituximab. Deve essere considerata la profilassi per Pneumocystis jirovecii se le cellule T CD4 positive scendono sotto 200/μl. I pazienti vengono monitorati per segni respiratori e invitati a segnalare rapidamente febbre, sintomi respiratori o altri nuovi segni di infezione. Se si sviluppa un’infezione, deve essere considerata l’interruzione. Nei pazienti con segni neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento si prende in considerazione la leucoencefalopatia multifocale progressiva e il trattamento viene interrotto fino a quando non sia esclusa.

Riattivazione dell’epatite B

Si è verificata riattivazione dell’epatite B in portatori cronici, talvolta con insufficienza epatica acuta o morte. I pazienti vengono sottoposti a test per l’infezione da epatite B prima del trattamento. Prima di trattare i pazienti risultati positivi vengono consultati esperti di fegato e di epatite B, e i portatori che necessitano di trattamento sono monitorati attentamente durante il trattamento e per diversi mesi dopo.

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee comprendono eruzioni cutanee, reazioni cutanee gravi ed esantema bolloso. Sono stati segnalati sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e DRESS, alcuni fatali. I pazienti devono conoscere i segni di allarme e rivolgersi subito a un medico. Le reazioni possono progredire e peggiorare con la prosecuzione del trattamento, nel qual caso la bendamustina viene interrotta o sospesa; viene sospesa se si sospetta che una grave reazione cutanea sia correlata ad essa. Il cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) è stato osservato più spesso nei pazienti trattati con regimi contenenti bendamustina, per cui si raccomanda un esame regolare della pelle, soprattutto in presenza di fattori di rischio.

Patologie cardiache

Nei pazienti con cardiopatia, il potassio nel sangue viene monitorato attentamente e il potassio viene somministrato se scende sotto 3,5 mEq/l; vengono eseguiti ECG. Sono stati segnalati infarto del miocardio e insufficienza cardiaca fatali, e i pazienti con cardiopatia o anamnesi di cardiopatia vengono osservati attentamente.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale in genere si manifesta entro 48 ore dalla prima dose e, se non trattata, può causare insufficienza renale e morte. Le misure preventive prima dell’inizio del trattamento comprendono un’adeguata idratazione, uno stretto monitoraggio della biochimica del sangue (in particolare potassio e acido urico) e agenti che riducono l’acido urico come allopurinolo e rasburicase.

Reazioni da infusione e anafilassi

Le reazioni da infusione erano comuni negli studi e in genere lievi (febbre, brividi, prurito, eruzione cutanea); reazioni anafilattiche e anafilattoidi gravi si sono verificate solo eccezionalmente. Dopo il primo ciclo, ai pazienti vengono chieste informazioni sui sintomi indicativi di reazioni da infusione. Per i cicli successivi, in chi ha avuto reazioni in precedenza, devono essere considerati antistaminici, antipiretici e corticosteroidi. I pazienti con reazioni allergiche di grado 3 o peggiore in genere non sono stati trattati di nuovo.

Nausea, vomito e stravaso

Per il trattamento sintomatico di nausea e vomito può essere somministrato un antiemetico. In caso di stravaso, l’iniezione viene interrotta immediatamente, l’ago viene rimosso dopo una breve aspirazione, il tessuto viene raffreddato e il braccio sollevato. Non è chiaro se un ulteriore trattamento, come i corticosteroidi, sia utile.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: la bendamustina è teratogena e mutagena. I dati nelle donne in gravidanza sono insufficienti e gli studi non clinici hanno mostrato letalità embrio-fetale, teratogenicità e genotossicità. Non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Se il trattamento è essenziale o si verifica una gravidanza, la paziente viene informata del rischio per il bambino e monitorata attentamente, e deve essere considerata la consulenza genetica.
• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace prima e durante il trattamento. Agli uomini viene consigliato di non procreare durante il trattamento e per 6 mesi dopo, e di chiedere in anticipo consiglio sulla conservazione dello sperma, perché è possibile un’infertilità irreversibile.
• Allattamento: controindicato; l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.

Effetto sulla guida

La bendamustina ha un’influenza rilevante sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati atassia, neuropatia periferica e sonnolenza, e i pazienti con questi sintomi devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.

Il RCP di Levact non prevede alcun limite di temperatura per il flaconcino non aperto. Conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Per la conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere Durata di conservazione. La polvere è fornita in flaconcini di vetro marrone di tipo I (flaconcini da 25 mg in confezioni da 5, 10 o 20; flaconcini da 100 mg in confezioni da 5) e non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Dopo l’apertura: la polvere deve essere ricostituita immediatamente dopo l’apertura del flaconcino e il concentrato ricostituito deve essere diluito immediatamente in soluzione di sodio cloruro allo 0,9%.
• Soluzione diluita: chimicamente e fisicamente stabile per 3,5 ore a 25 °C (umidità relativa del 60%) e per 2 giorni a 2–8 °C in sacche di polietilene. Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx). La bendamustina viene somministrata come infusione endovenosa in ospedale sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia, per cui viene fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra. I flaconcini non aperti non richiedono la catena del freddo.