Бендамустин

Бендамустину гідрохлорид — протипухлинний алкілуючий засіб. Його протипухлинна та цитолітична дія зумовлена головним чином перехресним зшиванням поодиноких і подвійних ланцюгів ДНК шляхом алкілування, що порушує функцію матриці ДНК, а також синтез і репарацію ДНК.

Механізм дії

• Алкілування: бендамустин — біфункціональне похідне азотистого іприту, що утворює електрофільні алкільні групи, які ковалентно зв’язуються з іншими молекулами. Внутрішньоланцюгові та міжланцюгові перехресні зв’язки, що утворюються внаслідок цього, призводять до загибелі клітини. Він діє як на клітини, що діляться, так і на клітини спокою, хоча точний механізм повністю не відомий.
• Профіль активності: у лініях пухлинних клітин людини його профіль активності відрізняється від профілю інших алкілуючих засобів. У клітинних лініях з різними механізмами резистентності перехресна резистентність була незначною або відсутньою, частково через порівняно стійку взаємодію з ДНК. Клінічні дослідження також не виявляють повної перехресної резистентності з антрациклінами, алкілуючими засобами або ритуксимабом, хоча оцінювали лише невелику кількість пацієнтів.
• Активні метаболіти: два другорядні активні метаболіти, M3 і M4, утворюються за участю CYP1A2, але їхні концентрації в плазмі становлять приблизно одну десяту та одну соту концентрації вихідної сполуки, тому цитотоксична активність зумовлена переважно самим бендамустином.

Фармакокінетика

• Всмоктування: бендамустин вводять внутрішньовенною інфузією, тому всмоктування не застосовне; пікова концентрація зазвичай досягається наприкінці інфузії.
• Розподіл: після 30-хвилинної інфузії 120 мг/м² період напіввиведення (t½β) у 12 пацієнтів становив 28,2 хвилини, а центральний об’єм розподілу — 19,3 л. Об’єм розподілу в рівноважному стані після внутрішньовенного болюсу становив від 15,8 до 20,5 л. Понад 95 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном.
• Метаболізм: важливий шлях — гідроліз до моногідрокси- та дигідроксибендамустину, які мають низьку цитотоксичну активність. CYP1A2 утворює в печінці N-десметил- та гамма-гідроксибендамустин, а кон’югація з глутатіоном є ще одним основним шляхом. In vitro бендамустин не інгібує CYP2C9/10, 2D6, 2E1 і 3A4.
• Виведення: середній загальний кліренс у 12 пацієнтів після 30-хвилинної інфузії 120 мг/м² становив 639,4 мл/хв. Близько 20 % дози з’явилося в сечі протягом 24 годин, переважно у вигляді моногідроксибендамустину, потім бендамустину, дигідроксибендамустину, окисненого метаболіту та N-десметилбендамустину. Полярні метаболіти виводяться переважно з жовчю.
• Особливі групи пацієнтів: за легкого порушення функції печінки (білірубін сироватки нижче 1,2 мг/дл за ураження печінки пухлиною на 30–70 %) фармакокінетика не змінювалася, але AUC і загальний кліренс обернено корелювали з білірубіном сироватки. У пацієнтів із кліренсом креатиніну понад 10 мл/хв, зокрема тих, хто перебуває на діалізі, істотних відмінностей від пацієнтів із нормальною функцією не було. Вік (вивчався до 84 років) не впливав на фармакокінетику.

• Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ): терапія першої лінії ХЛЛ (стадія B або C за Binet) у пацієнтів, для яких комбінована хіміотерапія з флударабіном не підходить.
• Індолентна неходжкінська лімфома: монотерапія в пацієнтів з індолентними неходжкінськими лімфомами, у яких відзначали прогресування під час лікування ритуксимабом або схемою, що містить ритуксимаб, або протягом 6 місяців після нього.
• Множинна мієлома: терапія першої лінії множинної мієломи (стадія II за Durie-Salmon з прогресуванням або стадія III) у поєднанні з преднізоном у пацієнтів віком понад 65 років, які не є кандидатами на автологічну трансплантацію стовбурових клітин і в яких під час встановлення діагнозу є клінічна нейропатія, що виключає лікування на основі талідоміду або бортезомібу.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Годування груддю.
• Тяжке порушення функції печінки (білірубін сироватки вище 3,0 мг/дл).
• Жовтяниця.
• Тяжке пригнічення кісткового мозку та тяжкі зміни показників крові (лейкоцити нижче 3 000/мкл або тромбоцити нижче 75 000/мкл).
• Велике хірургічне втручання протягом 30 днів до початку лікування.
• Інфекції, особливо з лейкоцитопенією.
• Вакцинація проти жовтої гарячки.

Найчастіші реакції — гематологічні (лейкопенія, тромбоцитопенія), дерматологічні (алергічні реакції), загальні (гарячка) та з боку травної системи (нудота, блювання).

Дуже часті (≥1/10): інфекції (неуточнені, включно з опортуністичними інфекціями, такими як оперізувальний герпес, цитомегаловірус і гепатит B), лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, головний біль, нудота, блювання, запалення слизових оболонок, втома, гарячка, зниження гемоглобіну, підвищення креатиніну та сечовини.

Часті (≥1/100 до <1/10): синдром лізису пухлини, кровотеча, анемія, нейтропенія, гіперчутливість, безсоння, запаморочення, порушення функції серця (серцебиття, стенокардія, аритмія), артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, порушення функції легень, діарея, запор, стоматит, алопеція, ураження шкіри, кропив’янка, аменорея, біль, озноб, зневоднення, анорексія, підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази та білірубіну, гіпокаліємія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, мієлодиспластичний синдром, гострий мієлоїдний лейкоз, панцитопенія, перикардіальний випіт, інфаркт міокарда, серцева недостатність.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): сепсис, недостатність кісткового мозку, анафілактичні та анафілактоїдні реакції, сонливість, афонія, гостра недостатність кровообігу, еритема, дерматит, свербіж, макулопапульозний висип, гіпергідроз.

Дуже рідкісні (<1/10 000): первинна атипова пневмонія, гемоліз, анафілактичний шок, дисгевзія, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні порушення, атаксія, енцефаліт, тахікардія, флебіт, легеневий фіброз, геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча, безпліддя, поліорганна недостатність.

Частота невідома: фібриляція передсердь, пневмоніт, альвеолярна легенева кровотеча, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS, повідомлялося при застосуванні з ритуксимабом), печінкова недостатність, ниркова недостатність, нефрогенний нецукровий діабет.

Повідомлялося про поодинокі випадки некрозу після випадкового екстравазального введення, а також про поодинокі випадки лізису пухлини та анафілаксії. Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлоїдного лейкозу вищий у пацієнтів, які отримували алкілуючі засоби, зокрема бендамустин, а вторинне злоякісне новоутворення може розвинутися через кілька років після закінчення хіміотерапії.

Дослідження взаємодії in vivo не проводилися, а дослідження взаємодії проводилися лише в дорослих.

• Мієлосупресивні засоби: вони можуть посилювати вплив на кістковий мозок. Будь-яке лікування, що знижує загальний стан пацієнта або порушує функцію кісткового мозку, може підвищувати токсичність.
• Циклоспорин або такролімус: поєднання може спричиняти надмірну імуносупресію з ризиком лімфопроліферації.
• Живі вірусні вакцини: цитостатичні препарати можуть знижувати вироблення антитіл після вакцинації живими вірусами та підвищувати ризик інфекції, яка може бути смертельною; ризик вищий у людей, імунітет яких уже ослаблений через хворобу. Вакцинація проти жовтої гарячки протипоказана.
• Інгібітори CYP1A2: оскільки бендамустин частково метаболізується CYP1A2, можливі взаємодії з інгібіторами, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин, ацикловір і циметидин.
• Алопуринол: при спільному застосуванні бендамустину та алопуринолу повідомлялося про кілька випадків синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу.

Бендамустин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю від 30 до 60 хвилин під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Погана функція кісткового мозку підвищує гематологічну токсичність, спричинену хіміотерапією. Лікування не починають, якщо лейкоцити нижче 3 000/мкл або тромбоцити нижче 75 000/мкл, і переривають або відкладають, якщо вони опускаються нижче цих значень. Його можна відновити, коли лейкоцити вище 4 000/мкл, а тромбоцити вище 100 000/мкл. Найнижчі значення лейкоцитів і тромбоцитів досягаються через 14–20 днів, а відновлюються вони через 3–5 тижнів, тому між циклами суворо контролюють показники крові. Інструкції щодо приготування та введення наведено в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• Хронічний лімфоцитарний лейкоз (монотерапія): 100 мг/м² площі поверхні тіла в 1-й і 2-й дні, кожні 4 тижні, до 6 разів.
• Індолентна неходжкінська лімфома, рефрактерна до ритуксимабу (монотерапія): 120 мг/м² у 1-й і 2-й дні, кожні 3 тижні, щонайменше 6 разів.
• Множинна мієлома: від 120 до 150 мг/м² у 1-й і 2-й дні разом із преднізоном 60 мг/м², що вводиться внутрішньовенно або перорально в дні з 1-го по 4-й, кожні 4 тижні, щонайменше 3 рази.

Корекція дози

• Негематологічна токсичність: зниження дози ґрунтується на найгіршому ступені за CTC в попередньому циклі. За токсичності 3-го ступеня рекомендується зниження дози на 50 %, а за 4-го ступеня лікування переривають.
• Індивідуально розраховану знижену дозу вводять у 1-й і 2-й дні відповідного циклу.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: корекція не потрібна за легкого ступеня (білірубін сироватки нижче 1,2 мг/дл). За помірного ступеня (білірубін від 1,2 до 3,0 мг/дл) рекомендується зниження дози на 30 %. Даних щодо тяжкого ступеня (вище 3,0 мг/дл) немає, і за цього стану препарат протипоказаний.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна, якщо кліренс креатиніну вищий за 10 мл/хв; досвід застосування за тяжкої ниркової недостатності обмежений.
• Літні пацієнти: даних про необхідність корекції дози немає.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність не встановлені, а наявних даних недостатньо для рекомендації щодо дози.

Мієлосупресія

Може розвинутися мієлосупресія. Якщо вона пов’язана з лікуванням, показники крові (лейкоцити, тромбоцити, гемоглобін, нейтрофіли) перевіряють щонайменше раз на тиждень. Показники, потрібні до початку або поновлення лікування, наведено в розділі Застосування та дозування.

Інфекції

Відзначалися тяжкі та смертельні інфекції, зокрема сепсис, пневмонія та опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, вірус varicella zoster і цитомегаловірус. Повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, зокрема зі смертельними наслідками, переважно при застосуванні з ритуксимабом або обінутузумабом. Бендамустин може спричиняти тривалу лімфоцитопенію (нижче 600/мкл) і низьку кількість CD4-позитивних Т-клітин (нижче 200/мкл) щонайменше 7–9 місяців після лікування, більш виражені при застосуванні з ритуксимабом. Слід розглянути профілактику Pneumocystis jirovecii, якщо кількість CD4-позитивних Т-клітин знижується нижче 200/мкл. За пацієнтами спостерігають щодо ознак з боку органів дихання та просять їх швидко повідомляти про гарячку, респіраторні симптоми або інші нові ознаки інфекції. Якщо розвивається інфекція, слід розглянути переривання лікування. У пацієнтів із новими або дедалі виразнішими неврологічними, когнітивними чи поведінковими ознаками розглядають прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію та переривають лікування, доки її не буде виключено.

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B відзначалася в хронічних носіїв, іноді з гострою печінковою недостатністю або смертю. Перед лікуванням пацієнтів обстежують на інфекцію гепатиту B. Перед лікуванням пацієнтів з позитивним результатом консультуються зі спеціалістами із захворювань печінки та гепатиту B, а носіїв, яким потрібне лікування, ретельно спостерігають під час лікування та протягом кількох місяців після нього.

Шкірні реакції

Шкірні реакції включають висип, тяжкі шкірні реакції та бульозну екзантему. Повідомлялося про синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і DRESS, деякі випадки зі смертельним наслідком. Пацієнти повинні знати застережні ознаки та негайно звертатися по медичну допомогу. Реакції можуть прогресувати й посилюватися при продовженні лікування; у такому разі бендамустин переривають або скасовують; його скасовують, якщо є підозра, що тяжка шкірна реакція пов’язана з ним. Неміланомний рак шкіри (базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома) частіше спостерігався в пацієнтів, які отримували схеми, що містять бендамустин, тому рекомендується регулярний огляд шкіри, особливо за наявності чинників ризику.

Порушення з боку серця

У пацієнтів із захворюваннями серця ретельно контролюють рівень калію в крові та призначають калій, якщо він знижується нижче 3,5 мекв/л; проводять ЕКГ. Повідомлялося про смертельні випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності, і за пацієнтами із захворюванням серця або таким захворюванням в анамнезі ретельно спостерігають.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини зазвичай починається протягом 48 годин після першої дози і без лікування може призвести до ниркової недостатності та смерті. Профілактичні заходи перед початком лікування включають адекватну гідратацію, ретельний контроль біохімічних показників крові (особливо калію та сечової кислоти) і засоби, що знижують рівень сечової кислоти, такі як алопуринол і расбуріказа.

Інфузійні реакції та анафілаксія

Інфузійні реакції були частими в дослідженнях і зазвичай легкими (гарячка, озноб, свербіж, висип); тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції виникали лише у виняткових випадках. Після першого циклу пацієнтів розпитують про симптоми, що вказують на інфузійні реакції. Антигістамінні засоби, жарознижувальні та кортикостероїди слід розглянути для наступних циклів у тих, у кого реакції були раніше. Пацієнтів з алергічними реакціями 3-го ступеня або тяжчими, як правило, повторно не лікували.

Нудота, блювання та екстравазація

Для симптоматичного лікування нудоти та блювання можна призначити протиблювотний засіб. У разі екстравазації введення негайно припиняють, голку виймають після короткої аспірації, тканину охолоджують, а руку підіймають. Незрозуміло, чи допомагає подальше лікування, наприклад кортикостероїдами.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: бендамустин має тератогенну та мутагенну дію. Даних про застосування у вагітних жінок недостатньо, а доклінічні дослідження виявили ембріофетальну летальність, тератогенність і генотоксичність. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним. Якщо лікування необхідне або настає вагітність, пацієнтку інформують про ризик для дитини та ретельно спостерігають, а також слід розглянути генетичне консультування.
• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію до лікування та під час нього. Чоловікам радять не зачинати дитину під час лікування та протягом 6 місяців після нього і заздалегідь звернутися за консультацією щодо збереження сперми, оскільки можливе незворотне безпліддя.
• Годування груддю: протипоказано; під час лікування годування груддю необхідно припинити.

Вплив на керування транспортними засобами

Бендамустин чинить значний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість, і пацієнтам із такими симптомами слід уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як водіння або робота з механізмами.

У SmPC препарату Levact для нерозпечатаного флакона обмежень щодо температури не зазначено. Флакон слід зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігання після відновлення та розведення описано в розділі Термін придатності. Порошок постачається у коричневих флаконах зі скла типу I (флакони по 25 мг — в упаковках по 5, 10 або 20; флакони по 100 мг — в упаковках по 5), і не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

• Нерозпечатаний флакон: 3 роки.
• Після розкриття: порошок необхідно відновити одразу після розкриття флакона, а відновлений концентрат необхідно одразу розвести в 0,9 % розчині натрію хлориду.
• Розведений розчин: хімічно та фізично стабільний протягом 3,5 години за температури 25 °C (відносна вологість 60 %) і протягом 2 діб за температури 2–8 °C у поліетиленових пакетах. З мікробіологічної точки зору його слід використати одразу; в іншому разі терміни та умови зберігання в процесі використання є відповідальністю користувача.

Тільки за рецептом (Rx). Бендамустин вводять внутрішньовенною інфузією в лікарні під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять. Нерозпечатані флакони не потребують холодового ланцюга.