Bendamustina

El hidrocloruro de bendamustina es un agente antitumoral alquilante. Sus efectos antineoplásico y citocida se basan principalmente en el entrecruzamiento de las cadenas simples y dobles del ADN por alquilación, lo que altera la función de la matriz del ADN y la síntesis y reparación del ADN.

Mecanismo de acción

• Alquilación: la bendamustina es un derivado bifuncional de la mostaza nitrogenada que forma grupos alquilo electrófilos que se unen de forma covalente a otras moléculas. Los enlaces cruzados intracatenarios e intercatenarios resultantes provocan la muerte celular. Actúa tanto sobre las células en división como sobre las células en reposo, aunque el mecanismo exacto no se conoce por completo.
• Perfil de actividad: en líneas celulares tumorales humanas, su perfil de actividad difiere del de otros agentes alquilantes. Hubo poca o ninguna resistencia cruzada en líneas celulares con distintos mecanismos de resistencia, en parte debido a una interacción comparativamente persistente con el ADN. Los estudios clínicos tampoco muestran resistencia cruzada completa con antraciclinas, agentes alquilantes o rituximab, aunque se evaluó a pocos pacientes.
• Metabolitos activos: se forman dos metabolitos activos menores, M3 y M4, a través de CYP1A2, pero sus concentraciones plasmáticas son aproximadamente una décima y una centésima parte de las del compuesto original, por lo que la actividad citotóxica se debe principalmente a la propia bendamustina.

Farmacocinética

• Absorción: la bendamustina se administra por perfusión intravenosa, por lo que la absorción no procede; la concentración máxima se alcanza normalmente al final de la perfusión.
• Distribución: tras una perfusión de 30 minutos de 120 mg/m², la semivida de eliminación (t½β) en 12 pacientes fue de 28,2 minutos y el volumen de distribución central de 19,3 l. El volumen en estado estacionario tras un bolo intravenoso fue de 15,8 a 20,5 l. Más del 95% se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
• Metabolismo: una vía importante es la hidrólisis a monohidroxi- y dihidroxi-bendamustina, que tienen baja actividad citotóxica. CYP1A2 forma N-desmetil- y gamma-hidroxi-bendamustina en el hígado, y la conjugación con glutatión es otra vía principal. In vitro, la bendamustina no inhibe CYP2C9/10, 2D6, 2E1 ni 3A4.
• Eliminación: el aclaramiento total medio fue de 639,4 ml/min en 12 pacientes tras una perfusión de 30 minutos de 120 mg/m². Aproximadamente el 20% de la dosis apareció en la orina en 24 horas, principalmente como monohidroxi-bendamustina, seguida de bendamustina, dihidroxi-bendamustina, un metabolito oxidado y N-desmetil-bendamustina. Los metabolitos polares se excretan principalmente por la bilis.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica inferior a 1,2 mg/dl, con afectación tumoral del hígado del 30–70%) la farmacocinética no se modificó, pero el AUC y el aclaramiento total se correlacionaron inversamente con la bilirrubina sérica. Los pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 10 ml/min, incluidos los pacientes en diálisis, no difirieron de forma significativa de los que tenían una función normal. La edad (estudiada hasta los 84 años) no afectó a la farmacocinética.

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): tratamiento de primera línea de la LLC (estadio B o C de Binet) en pacientes en los que no es adecuada la quimioterapia de combinación con fludarabina.
• Linfoma no Hodgkin indolente: monoterapia en pacientes con linfomas no Hodgkin indolentes que han progresado durante o en los 6 meses siguientes al tratamiento con rituximab o con una pauta que contenga rituximab.
• Mieloma múltiple: tratamiento de primera línea del mieloma múltiple (estadio II de Durie-Salmon con progresión, o estadio III), en combinación con prednisona, en pacientes mayores de 65 años que no son candidatos a un trasplante autólogo de células madre y que presentan neuropatía clínica en el momento del diagnóstico que excluye el tratamiento basado en talidomida o bortezomib.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.
• Insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica superior a 3,0 mg/dl).
• Ictericia.
• Supresión grave de la médula ósea y alteraciones graves del hemograma (leucocitos por debajo de 3.000/μl o plaquetas por debajo de 75.000/μl).
• Cirugía mayor en los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Infecciones, especialmente con leucocitopenia.
• Vacunación contra la fiebre amarilla.

Las reacciones más frecuentes son hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), dermatológicas (reacciones alérgicas), constitucionales (fiebre) y digestivas (náuseas, vómitos).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (sin especificar, incluidas infecciones oportunistas como herpes zóster, citomegalovirus y hepatitis B), leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, cefalea, náuseas, vómitos, inflamación de las mucosas, fatiga, pirexia, disminución de la hemoglobina, aumento de la creatinina y de la urea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): síndrome de lisis tumoral, hemorragia, anemia, neutropenia, hipersensibilidad, insomnio, mareo, disfunción cardíaca (palpitaciones, angina de pecho, arritmia), hipotensión, hipertensión, disfunción pulmonar, diarrea, estreñimiento, estomatitis, alopecia, trastornos de la piel, urticaria, amenorrea, dolor, escalofríos, deshidratación, anorexia, aumento de ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina, hipopotasemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonía por Pneumocystis jirovecii, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda, pancitopenia, derrame pericárdico, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): sepsis, insuficiencia de la médula ósea, reacciones anafilácticas y anafilactoides, somnolencia, afonía, insuficiencia circulatoria aguda, eritema, dermatitis, prurito, erupción maculopapular, hiperhidrosis.

Muy raros (<1/10.000): neumonía atípica primaria, hemólisis, shock anafiláctico, disgeusia, parestesia, neuropatía sensitiva periférica, síndrome anticolinérgico, trastornos neurológicos, ataxia, encefalitis, taquicardia, flebitis, fibrosis pulmonar, esofagitis hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, infertilidad, fallo multiorgánico.

Frecuencia no conocida: fibrilación auricular, neumonitis, hemorragia alveolar pulmonar, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, notificada con rituximab), insuficiencia hepática, insuficiencia renal, diabetes insípida nefrogénica.

Se han notificado casos aislados de necrosis tras la administración extravascular accidental, así como casos aislados de lisis tumoral y anafilaxia. El riesgo de síndrome mielodisplásico y de leucemia mieloide aguda es mayor en los pacientes tratados con agentes alquilantes, incluida la bendamustina, y puede aparecer una neoplasia maligna secundaria varios años después de haber finalizado la quimioterapia.

No se han realizado estudios de interacciones in vivo, y los estudios de interacciones se realizaron solo en adultos.

• Agentes mielosupresores: pueden potenciar el efecto sobre la médula ósea. Cualquier tratamiento que reduzca el estado general del paciente o altere la función de la médula ósea puede aumentar la toxicidad.
• Ciclosporina o tacrólimus: la combinación puede causar una inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
• Vacunas de virus vivos: los medicamentos citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación con virus vivos y aumentar el riesgo de infección, que puede ser mortal; el riesgo es mayor en las personas ya inmunodeprimidas por su enfermedad. La vacunación contra la fiebre amarilla está contraindicada.
• Inhibidores de CYP1A2: como la bendamustina se metaboliza en parte por CYP1A2, son posibles las interacciones con inhibidores como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir y cimetidina.
• Alopurinol: se notificaron algunos casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica cuando se administraron conjuntamente bendamustina y alopurinol.

La bendamustina se administra en perfusión intravenosa de 30 a 60 minutos, bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. Una función medular deficiente aumenta la toxicidad hematológica inducida por la quimioterapia. El tratamiento no se inicia si los leucocitos están por debajo de 3.000/μl o las plaquetas por debajo de 75.000/μl, y se interrumpe o se retrasa si descienden por debajo de estos valores. Puede reanudarse cuando los leucocitos superen los 4.000/μl y las plaquetas los 100.000/μl. Los recuentos de leucocitos y plaquetas alcanzan su valor más bajo a los 14 a 20 días y se recuperan a las 3 a 5 semanas, por lo que el hemograma se vigila estrictamente entre ciclos. Las instrucciones de preparación y administración figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• Leucemia linfocítica crónica (monoterapia): 100 mg/m² de superficie corporal los días 1 y 2, cada 4 semanas, hasta 6 veces.
• Linfoma no Hodgkin indolente refractario a rituximab (monoterapia): 120 mg/m² los días 1 y 2, cada 3 semanas, al menos 6 veces.
• Mieloma múltiple: 120 a 150 mg/m² los días 1 y 2 junto con prednisona 60 mg/m², administrada por vía intravenosa u oral los días 1 a 4, cada 4 semanas, al menos 3 veces.

Ajustes de dosis

• Toxicidad no hematológica: las reducciones se basan en el peor grado CTC del ciclo anterior. Se recomienda una reducción de la dosis del 50% en la toxicidad de grado 3, y el tratamiento se interrumpe en el grado 4.
• La dosis reducida calculada individualmente se administra los días 1 y 2 del ciclo correspondiente.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina sérica inferior a 1,2 mg/dl). Se recomienda una reducción de la dosis del 30% en la insuficiencia moderada (bilirrubina de 1,2 a 3,0 mg/dl). No hay datos en la insuficiencia grave (superior a 3,0 mg/dl), en la que está contraindicada.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste cuando el aclaramiento de creatinina es superior a 10 ml/min; la experiencia en la insuficiencia renal grave es limitada.
• Pacientes de edad avanzada: no hay indicios de que sea necesario ajustar la dosis.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia, y los datos disponibles no bastan para hacer una recomendación de dosis.

Mielosupresión

Puede producirse mielosupresión. Cuando está relacionada con el tratamiento, se controlan los recuentos sanguíneos (leucocitos, plaquetas, hemoglobina, neutrófilos) al menos una vez por semana. Los recuentos necesarios antes de iniciar o reanudar el tratamiento figuran en Administración y posología.

Infecciones

Se han producido infecciones graves y mortales, entre ellas sepsis, neumonía e infecciones oportunistas como la neumonía por Pneumocystis jirovecii, el virus de la varicela zóster y el citomegalovirus. Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva, incluidos casos mortales, principalmente con rituximab u obinutuzumab. La bendamustina puede causar linfocitopenia prolongada (inferior a 600/μl) y recuentos bajos de linfocitos T CD4 positivos (inferiores a 200/μl) durante al menos 7 a 9 meses después del tratamiento, de forma más marcada con rituximab. Debe considerarse la profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii si los linfocitos T CD4 positivos descienden por debajo de 200/μl. Se vigila a los pacientes por si presentan signos respiratorios y se les indica que comuniquen con rapidez fiebre, síntomas respiratorios u otros signos nuevos de infección. Debe considerarse la interrupción del tratamiento si se desarrolla una infección. En los pacientes con signos neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran, se considera la leucoencefalopatía multifocal progresiva y se interrumpe el tratamiento hasta que se descarte.

Reactivación de la hepatitis B

Se ha producido reactivación de la hepatitis B en portadores crónicos, a veces con insuficiencia hepática aguda o muerte. Se realiza a los pacientes una prueba de infección por hepatitis B antes del tratamiento. Se consulta a expertos en hígado y en hepatitis B antes de tratar a los pacientes con resultado positivo, y los portadores que necesitan tratamiento se vigilan estrechamente durante el tratamiento y durante varios meses después.

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas incluyen erupciones, reacciones cutáneas graves y exantema ampolloso. Se han notificado síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y DRESS, algunos mortales. Los pacientes deben conocer los signos de alarma y buscar atención médica de inmediato. Las reacciones pueden progresar y empeorar si se continúa el tratamiento, en cuyo caso se interrumpe o se suspende la bendamustina; se suspende si se sospecha que una reacción cutánea grave está relacionada con ella. Se observó con más frecuencia cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma epidermoide) en los pacientes tratados con regímenes que contenían bendamustina, por lo que se recomienda una exploración cutánea periódica, especialmente si hay factores de riesgo.

Trastornos cardíacos

En los pacientes con cardiopatía, se vigila estrechamente el potasio en sangre y se administra potasio si desciende por debajo de 3,5 mEq/l; se realizan ECG. Se han notificado infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca mortales, y los pacientes con cardiopatía o antecedentes de ella se observan de cerca.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral suele comenzar en las 48 horas siguientes a la primera dosis y, sin tratamiento, puede causar insuficiencia renal y la muerte. Las medidas preventivas antes de iniciar el tratamiento incluyen una hidratación adecuada, una vigilancia estrecha de la bioquímica sanguínea (especialmente potasio y ácido úrico) y agentes reductores del ácido úrico como alopurinol y rasburicasa.

Reacciones a la perfusión y anafilaxia

Las reacciones a la perfusión fueron frecuentes en los ensayos y normalmente leves (fiebre, escalofríos, picor, erupción); las reacciones anafilácticas y anafilactoides graves se produjeron solo excepcionalmente. Después del primer ciclo, se pregunta a los pacientes por síntomas que sugieran reacciones a la perfusión. Deben considerarse antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides para los ciclos siguientes en quienes reaccionaron antes. Los pacientes con reacciones alérgicas de grado 3 o peor normalmente no volvieron a ser tratados.

Náuseas, vómitos y extravasación

Puede administrarse un antiemético como tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos. Si se produce extravasación, se detiene la inyección de inmediato, se retira la aguja tras una breve aspiración, se enfría el tejido y se eleva el brazo. No está claro si ayuda un tratamiento adicional, como los corticosteroides.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: la bendamustina es teratógena y mutágena. Los datos en mujeres embarazadas son insuficientes, y los estudios no clínicos mostraron letalidad embriofetal, teratogenicidad y genotoxicidad. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Si el tratamiento es esencial o se produce un embarazo, se informa a la paciente del riesgo para el niño y se la vigila estrechamente, y debe considerarse el asesoramiento genético.
• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes y durante el tratamiento. Se aconseja a los hombres que no engendren hijos durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores, y que busquen de antemano asesoramiento sobre la conservación de esperma, porque es posible una infertilidad irreversible.
• Lactancia: contraindicada; la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento.

Efectos sobre la conducción

La bendamustina tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia, y los pacientes con estos síntomas deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria.

La ficha técnica de Levact no establece ningún límite de temperatura para el vial sin abrir. Conservar el vial en su embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez. El polvo se presenta en viales de vidrio marrón de tipo I (viales de 25 mg en envases de 5, 10 o 20; viales de 100 mg en envases de 5), y es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Tras la apertura: el polvo debe reconstituirse inmediatamente después de abrir el vial, y el concentrado reconstituido debe diluirse inmediatamente en solución de cloruro de sodio al 0,9%.
• Solución diluida: química y físicamente estable durante 3,5 horas a 25 °C (60% de humedad relativa) y durante 2 días a 2–8 °C en bolsas de polietileno. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx). La bendamustina se administra en perfusión intravenosa en el hospital, bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra. Los viales sin abrir no necesitan cadena de frío.