Bendamustine

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent antitumoral alkylant. Ses effets antinéoplasique et cytocide reposent principalement sur la formation de liaisons croisées entre les brins simples et doubles de l’ADN par alkylation, ce qui perturbe la fonction de la matrice d’ADN ainsi que la synthèse et la réparation de l’ADN.

Mécanisme d’action

• Alkylation : la bendamustine est un dérivé bifonctionnel de la moutarde azotée qui forme des groupes alkyles électrophiles se liant de manière covalente à d’autres molécules. Les liaisons croisées intra- et inter-brins qui en résultent entraînent la mort cellulaire. Elle agit à la fois sur les cellules en division et sur les cellules au repos, bien que le mécanisme exact ne soit pas entièrement connu.
• Profil d’activité : dans les lignées de cellules tumorales humaines, son profil d’activité diffère de celui des autres agents alkylants. Il y avait peu ou pas de résistance croisée dans des lignées cellulaires présentant différents mécanismes de résistance, en partie en raison d’une interaction comparativement persistante avec l’ADN. Les études cliniques ne montrent pas non plus de résistance croisée complète avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab, bien que peu de patients aient été évalués.
• Métabolites actifs : deux métabolites actifs mineurs, M3 et M4, sont formés par le CYP1A2, mais leurs concentrations plasmatiques représentent environ un dixième et un centième de celles du composé parent, de sorte que l’activité cytotoxique est principalement due à la bendamustine elle-même.

Pharmacocinétique

• Absorption : la bendamustine est administrée par perfusion intraveineuse, l’absorption ne s’applique donc pas ; la concentration maximale survient généralement à la fin de la perfusion.
• Distribution : après une perfusion de 30 minutes de 120 mg/m², la demi-vie d’élimination (t½β) chez 12 patients était de 28,2 minutes et le volume de distribution central de 19,3 l. Le volume à l’état d’équilibre après un bolus intraveineux était de 15,8 à 20,5 l. Plus de 95 % se lient aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.
• Métabolisme : une voie importante est l’hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine, qui ont une faible activité cytotoxique. Le CYP1A2 forme la N-desméthyl- et la gamma-hydroxy-bendamustine dans le foie, et la conjugaison au glutathion est une autre voie majeure. In vitro, la bendamustine n’inhibe pas les CYP2C9/10, 2D6, 2E1 ni 3A4.
• Élimination : la clairance totale moyenne était de 639,4 ml/min chez 12 patients après une perfusion de 30 minutes de 120 mg/m². Environ 20 % de la dose sont apparus dans les urines en 24 heures, principalement sous forme de monohydroxy-bendamustine, puis de bendamustine, de dihydroxy-bendamustine, d’un métabolite oxydé et de N-desméthyl-bendamustine. Les métabolites polaires sont excrétés principalement dans la bile.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique inférieure à 1,2 mg/dl, avec une atteinte tumorale du foie de 30–70 %), la pharmacocinétique était inchangée, mais l’ASC et la clairance totale étaient inversement corrélées à la bilirubine sérique. Les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 10 ml/min, y compris les patients dialysés, ne différaient pas significativement de ceux ayant une fonction normale. L’âge (étudié jusqu’à 84 ans) n’a pas modifié la pharmacocinétique.

• Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : traitement de première intention de la LLC (stade B ou C de Binet) chez les patients pour lesquels une chimiothérapie combinée avec la fludarabine n’est pas appropriée.
• Lymphome non hodgkinien indolent : monothérapie chez les patients atteints de lymphomes non hodgkiniens indolents dont la maladie a progressé pendant ou dans les 6 mois suivant un traitement par rituximab ou par un schéma contenant du rituximab.
• Myélome multiple : traitement de première intention du myélome multiple (stade II de Durie-Salmon avec progression, ou stade III), en association avec la prednisone, chez les patients de plus de 65 ans qui ne sont pas candidats à une autogreffe de cellules souches et qui présentent une neuropathie clinique au moment du diagnostic empêchant un traitement à base de thalidomide ou de bortézomib.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Allaitement.
• Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique supérieure à 3,0 mg/dl).
• Ictère.
• Dépression médullaire sévère et modifications sévères de la numération sanguine (leucocytes inférieurs à 3 000/μl ou plaquettes inférieures à 75 000/μl).
• Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant le début du traitement.
• Infections, en particulier avec leucocytopénie.
• Vaccination contre la fièvre jaune.

Les réactions les plus fréquentes sont hématologiques (leucopénie, thrombopénie), dermatologiques (réactions allergiques), constitutionnelles (fièvre) et digestives (nausées, vomissements).

Très fréquents (≥1/10) : infections (non précisées, y compris infections opportunistes telles que zona, cytomégalovirus et hépatite B), leucopénie, thrombopénie, lymphopénie, céphalées, nausées, vomissements, inflammation des muqueuses, fatigue, pyrexie, baisse de l’hémoglobine, augmentation de la créatinine et de l’urée.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : syndrome de lyse tumorale, hémorragie, anémie, neutropénie, hypersensibilité, insomnie, sensations vertigineuses, dysfonction cardiaque (palpitations, angine de poitrine, arythmie), hypotension, hypertension, dysfonction pulmonaire, diarrhée, constipation, stomatite, alopécie, troubles cutanés, urticaire, aménorrhée, douleur, frissons, déshydratation, anorexie, augmentation de l’ALAT, de l’ASAT, des phosphatases alcalines et de la bilirubine, hypokaliémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonie à Pneumocystis jirovecii, syndrome myélodysplasique, leucémie myéloïde aiguë, pancytopénie, épanchement péricardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : sepsis, insuffisance médullaire, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, somnolence, aphonie, insuffisance circulatoire aiguë, érythème, dermatite, prurit, éruption maculopapuleuse, hyperhidrose.

Très rares (<1/10 000) : pneumonie atypique primitive, hémolyse, choc anaphylactique, dysgueusie, paresthésie, neuropathie sensitive périphérique, syndrome anticholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite, tachycardie, phlébite, fibrose pulmonaire, œsophagite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, infertilité, défaillance multiviscérale.

Fréquence indéterminée : fibrillation auriculaire, pneumopathie inflammatoire, hémorragie alvéolaire pulmonaire, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, rapportée avec le rituximab), insuffisance hépatique, insuffisance rénale, diabète insipide néphrogénique.

Des cas isolés de nécrose après une administration extravasculaire accidentelle ont été rapportés, de même que des cas isolés de lyse tumorale et d’anaphylaxie. Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë est plus élevé chez les patients traités par des agents alkylants, dont la bendamustine, et une seconde tumeur maligne peut apparaître plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée, et les études d’interaction n’ont été menées que chez l’adulte.

• Agents myélosuppresseurs : ils peuvent potentialiser l’effet sur la moelle osseuse. Tout traitement qui altère l’état général du patient ou la fonction médullaire peut augmenter la toxicité.
• Ciclosporine ou tacrolimus : l’association peut provoquer une immunosuppression excessive avec un risque de lymphoprolifération.
• Vaccins à virus vivants : les médicaments cytostatiques peuvent réduire la formation d’anticorps après une vaccination par des virus vivants et augmenter le risque d’infection, qui peut être fatale ; le risque est plus important chez les personnes déjà immunodéprimées par leur maladie. La vaccination contre la fièvre jaune est contre-indiquée.
• Inhibiteurs du CYP1A2 : la bendamustine étant en partie métabolisée par le CYP1A2, des interactions sont possibles avec des inhibiteurs tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l’aciclovir et la cimétidine.
• Allopurinol : quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lorsque la bendamustine et l’allopurinol étaient administrés ensemble.

La bendamustine est administrée en perfusion intraveineuse de 30 à 60 minutes, sous la surveillance d’un médecin qualifié ayant l’expérience de l’utilisation des agents de chimiothérapie. Une mauvaise fonction médullaire augmente la toxicité hématologique induite par la chimiothérapie. Le traitement n’est pas débuté si les leucocytes sont inférieurs à 3 000/μl ou les plaquettes inférieures à 75 000/μl, et il est interrompu ou différé s’ils passent sous ces valeurs. Il peut reprendre lorsque les leucocytes sont supérieurs à 4 000/μl et les plaquettes supérieures à 100 000/μl. Les numérations de leucocytes et de plaquettes atteignent leur valeur la plus basse après 14 à 20 jours et se rétablissent après 3 à 5 semaines ; la numération sanguine est donc strictement surveillée entre les cycles. Les instructions de préparation et d’administration figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• Leucémie lymphoïde chronique (monothérapie) : 100 mg/m² de surface corporelle les jours 1 et 2, toutes les 4 semaines, jusqu’à 6 fois.
• Lymphome non hodgkinien indolent réfractaire au rituximab (monothérapie) : 120 mg/m² les jours 1 et 2, toutes les 3 semaines, au moins 6 fois.
• Myélome multiple : 120 à 150 mg/m² les jours 1 et 2 avec de la prednisone 60 mg/m², administrée par voie intraveineuse ou orale les jours 1 à 4, toutes les 4 semaines, au moins 3 fois.

Ajustements de dose

• Toxicité non hématologique : les réductions sont fondées sur le pire grade CTC du cycle précédent. Une réduction de dose de 50 % est recommandée en cas de toxicité de grade 3, et le traitement est interrompu en cas de grade 4.
• La dose réduite calculée individuellement est administrée les jours 1 et 2 du cycle concerné.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine sérique inférieure à 1,2 mg/dl). Une réduction de dose de 30 % est recommandée en cas d’insuffisance modérée (bilirubine de 1,2 à 3,0 mg/dl). Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance sévère (supérieure à 3,0 mg/dl), situation dans laquelle il est contre-indiqué.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min ; l’expérience en cas d’insuffisance rénale sévère est limitée.
• Sujets âgés : rien n’indique qu’un ajustement de dose soit nécessaire.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies, et les données disponibles ne suffisent pas pour une recommandation posologique.

Myélosuppression

Une myélosuppression peut survenir. Lorsqu’elle est liée au traitement, la numération sanguine (leucocytes, plaquettes, hémoglobine, neutrophiles) est contrôlée au moins une fois par semaine. Les valeurs requises avant le début ou la reprise du traitement figurent sous Administration et posologie.

Infections

Des infections graves et fatales sont survenues, notamment des sepsis, des pneumonies et des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, le virus varicelle-zona et le cytomégalovirus. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, y compris mortels, ont été rapportés, principalement avec le rituximab ou l’obinutuzumab. La bendamustine peut provoquer une lymphocytopénie prolongée (inférieure à 600/μl) et un faible nombre de lymphocytes T CD4 positifs (inférieur à 200/μl) pendant au moins 7 à 9 mois après le traitement, de façon plus marquée avec le rituximab. Une prophylaxie contre Pneumocystis jirovecii doit être envisagée si les lymphocytes T CD4 positifs passent sous 200/μl. Les patients sont surveillés pour détecter des signes respiratoires et invités à signaler rapidement une fièvre, des symptômes respiratoires ou d’autres signes nouveaux d’infection. Une interruption doit être envisagée en cas d’infection. Chez les patients présentant des signes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou qui s’aggravent, une leucoencéphalopathie multifocale progressive est évoquée et le traitement est interrompu jusqu’à ce qu’elle soit exclue.

Réactivation de l’hépatite B

Une réactivation de l’hépatite B est survenue chez des porteurs chroniques, parfois avec une insuffisance hépatique aiguë ou le décès. Les patients sont testés pour l’infection par l’hépatite B avant le traitement. Des experts du foie et de l’hépatite B sont consultés avant de traiter les patients dont le test est positif, et les porteurs qui ont besoin d’un traitement sont étroitement surveillés pendant le traitement et pendant plusieurs mois après.

Réactions cutanées

Les réactions cutanées comprennent des éruptions, des réactions cutanées sévères et un exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de DRESS, certains mortels, ont été rapportés. Les patients doivent connaître les signes d’alerte et consulter immédiatement un médecin. Les réactions peuvent progresser et s’aggraver si le traitement est poursuivi ; la bendamustine est alors interrompue ou arrêtée ; elle est arrêtée en cas de suspicion de lien avec une réaction cutanée sévère. Un cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) a été observé plus souvent chez les patients traités par des schémas contenant de la bendamustine ; un examen régulier de la peau est donc recommandé, surtout en présence de facteurs de risque.

Troubles cardiaques

Chez les patients atteints d’une maladie cardiaque, le potassium sanguin est étroitement surveillé et du potassium est administré s’il passe sous 3,5 mEq/l ; des ECG sont réalisés. Des infarctus du myocarde et des insuffisances cardiaques fatals ont été rapportés, et les patients atteints d’une maladie cardiaque ou ayant des antécédents de maladie cardiaque sont étroitement surveillés.

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale débute généralement dans les 48 heures suivant la première dose et, non traité, peut entraîner une insuffisance rénale et le décès. Les mesures préventives avant le début du traitement comprennent une hydratation adéquate, une surveillance étroite de la biochimie sanguine (en particulier potassium et acide urique) et des agents hypo-uricémiants tels que l’allopurinol et la rasburicase.

Réactions liées à la perfusion et anaphylaxie

Les réactions liées à la perfusion étaient fréquentes dans les essais et généralement légères (fièvre, frissons, démangeaisons, éruption) ; des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères ne sont survenues qu’exceptionnellement. Après le premier cycle, il est demandé aux patients s’ils ont ressenti des symptômes évoquant des réactions liées à la perfusion. Des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticoïdes doivent être envisagés pour les cycles suivants chez ceux qui ont déjà réagi. Les patients ayant présenté des réactions allergiques de grade 3 ou plus n’ont généralement pas été traités de nouveau.

Nausées, vomissements et extravasation

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements. En cas d’extravasation, l’injection est arrêtée immédiatement, l’aiguille est retirée après une brève aspiration, les tissus sont refroidis et le bras est surélevé. On ne sait pas si un traitement complémentaire, tel que les corticoïdes, est utile.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : la bendamustine est tératogène et mutagène. Les données chez la femme enceinte sont insuffisantes, et les études non cliniques ont montré une létalité embryo-fœtale, une tératogénicité et une génotoxicité. Elle ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité manifeste. Si le traitement est essentiel ou si une grossesse survient, la patiente est informée du risque pour l’enfant et étroitement surveillée, et un conseil génétique doit être envisagé.
• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace avant et pendant le traitement. Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent, et de demander au préalable conseil sur la conservation du sperme, car une infertilité irréversible est possible.
• Allaitement : contre-indiqué ; l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.

Effets sur la conduite

La bendamustine a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une ataxie, une neuropathie périphérique et une somnolence ont été rapportées, et les patients présentant ces symptômes doivent éviter les activités potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

Le RCP de Levact ne fixe aucune limite de température pour le flacon non ouvert. Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation. La poudre est fournie en flacons en verre brun de type I (flacons de 25 mg en boîtes de 5, 10 ou 20 ; flacons de 100 mg en boîtes de 5), et toutes les tailles de conditionnement ne sont pas nécessairement commercialisées.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Après ouverture : la poudre doit être reconstituée immédiatement après l’ouverture du flacon, et le concentré reconstitué doit être dilué immédiatement dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
• Solution diluée : stable sur les plans chimique et physique pendant 3,5 heures à 25 °C (humidité relative de 60 %) et pendant 2 jours à 2–8 °C dans des poches en polyéthylène. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx). La bendamustine est administrée en perfusion intraveineuse à l’hôpital, sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Les flacons non ouverts ne nécessitent pas de chaîne du froid.