Бендамустин

Бендамустина гидрохлорид — противоопухолевый алкилирующий препарат. Его противоопухолевое и цитолитическое действие обусловлено главным образом перекрёстным связыванием одиночных и двойных цепей ДНК путём алкилирования, что нарушает функцию матрицы ДНК, а также синтез и репарацию ДНК.

Механизм действия

• Алкилирование: бендамустин — бифункциональное производное азотистого иприта, образующее электрофильные алкильные группы, которые ковалентно связываются с другими молекулами. Возникающие внутрицепочечные и межцепочечные перекрёстные связи приводят к гибели клетки. Он действует как на делящиеся, так и на покоящиеся клетки, хотя точный механизм полностью не известен.
• Профиль активности: в линиях опухолевых клеток человека его профиль активности отличается от профиля других алкилирующих средств. В клеточных линиях с разными механизмами резистентности перекрёстная резистентность была незначительной или отсутствовала, отчасти из-за сравнительно стойкого взаимодействия с ДНК. Клинические исследования также не показывают полной перекрёстной резистентности с антрациклинами, алкилирующими средствами или ритуксимабом, хотя оценивали лишь небольшое число пациентов.
• Активные метаболиты: два второстепенных активных метаболита, M3 и M4, образуются при участии CYP1A2, но их концентрации в плазме составляют примерно одну десятую и одну сотую концентрации исходного соединения, поэтому цитотоксическая активность обусловлена главным образом самим бендамустином.

Фармакокинетика

• Всасывание: бендамустин вводят внутривенной инфузией, поэтому всасывание не применимо; пиковая концентрация обычно достигается в конце инфузии.
• Распределение: после 30-минутной инфузии 120 мг/м² период полувыведения (t½β) у 12 пациентов составил 28,2 минуты, а центральный объём распределения — 19,3 л. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного болюса составил от 15,8 до 20,5 л. Более 95 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином.
• Метаболизм: важный путь — гидролиз до моногидрокси- и дигидроксибендамустина, обладающих низкой цитотоксической активностью. CYP1A2 образует в печени N-десметил- и гамма-гидроксибендамустин, а ещё одним основным путём является конъюгация с глутатионом. In vitro бендамустин не ингибирует CYP2C9/10, 2D6, 2E1 и 3A4.
• Выведение: средний общий клиренс у 12 пациентов после 30-минутной инфузии 120 мг/м² составил 639,4 мл/мин. Около 20 % дозы появилось в моче в течение 24 часов, главным образом в виде моногидроксибендамустина, затем бендамустина, дигидроксибендамустина, окисленного метаболита и N-десметилбендамустина. Полярные метаболиты выводятся главным образом с желчью.
• Особые группы пациентов: при лёгком нарушении функции печени (билирубин сыворотки ниже 1,2 мг/дл при поражении печени опухолью на 30–70 %) фармакокинетика не изменялась, но AUC и общий клиренс обратно коррелировали с билирубином сыворотки. У пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин, включая находящихся на диализе, значимых отличий от пациентов с нормальной функцией не было. Возраст (изучался до 84 лет) не влиял на фармакокинетику.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ): терапия первой линии ХЛЛ (стадия B или C по Binet) у пациентов, которым комбинированная химиотерапия с флударабином не подходит.
• Индолентная неходжкинская лимфома: монотерапия у пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, у которых отмечалось прогрессирование во время лечения ритуксимабом или схемой, содержащей ритуксимаб, либо в течение 6 месяцев после него.
• Множественная миелома: терапия первой линии множественной миеломы (стадия II по Durie-Salmon с прогрессированием или стадия III) в сочетании с преднизоном у пациентов старше 65 лет, которые не являются кандидатами на аутологичную трансплантацию стволовых клеток и у которых при установлении диагноза имеется клиническая нейропатия, исключающая лечение на основе талидомида или бортезомиба.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.
• Тяжёлое нарушение функции печени (билирубин сыворотки выше 3,0 мг/дл).
• Желтуха.
• Тяжёлое угнетение костного мозга и тяжёлые изменения показателей крови (лейкоциты ниже 3 000/мкл или тромбоциты ниже 75 000/мкл).
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 30 дней до начала лечения.
• Инфекции, особенно с лейкоцитопенией.
• Вакцинация против жёлтой лихорадки.

Наиболее частые реакции — гематологические (лейкопения, тромбоцитопения), дерматологические (аллергические реакции), общие (лихорадка) и со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота).

Очень частые (≥1/10): инфекции (неуточнённые, включая оппортунистические инфекции, такие как опоясывающий герпес, цитомегаловирус и гепатит B), лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, головная боль, тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, лихорадка, снижение гемоглобина, повышение креатинина и мочевины.

Частые (≥1/100 до <1/10): синдром лизиса опухоли, кровотечение, анемия, нейтропения, гиперчувствительность, бессонница, головокружение, нарушение функции сердца (сердцебиение, стенокардия, аритмия), артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушение функции лёгких, диарея, запор, стоматит, алопеция, кожные нарушения, крапивница, аменорея, боль, озноб, обезвоживание, анорексия, повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина, гипокалиемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз, панцитопения, перикардиальный выпот, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): сепсис, недостаточность костного мозга, анафилактические и анафилактоидные реакции, сонливость, афония, острая недостаточность кровообращения, эритема, дерматит, зуд, макулопапулёзная сыпь, гипергидроз.

Очень редкие (<1/10 000): первичная атипичная пневмония, гемолиз, анафилактический шок, дисгевзия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические нарушения, атаксия, энцефалит, тахикардия, флебит, лёгочный фиброз, геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение, бесплодие, полиорганная недостаточность.

Частота неизвестна: фибрилляция предсердий, пневмонит, альвеолярное лёгочное кровотечение, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS, отмечалась при применении с ритуксимабом), печёночная недостаточность, почечная недостаточность, нефрогенный несахарный диабет.

Сообщалось о единичных случаях некроза после случайного экстравазального введения, а также о единичных случаях лизиса опухоли и анафилаксии. Риск миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза выше у пациентов, получавших алкилирующие средства, включая бендамустин, а вторичное злокачественное новообразование может развиться через несколько лет после окончания химиотерапии.

Исследования взаимодействия in vivo не проводились, а исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

• Миелосупрессивные средства: они могут усиливать действие на костный мозг. Любое лечение, которое снижает общее состояние пациента или нарушает функцию костного мозга, может повышать токсичность.
• Циклоспорин или такролимус: сочетание может вызывать чрезмерную иммуносупрессию с риском лимфопролиферации.
• Живые вирусные вакцины: цитостатические препараты могут снижать выработку антител после вакцинации живыми вирусами и повышать риск инфекции, которая может быть смертельной; риск выше у людей, у которых иммунитет уже ослаблен из-за болезни. Вакцинация против жёлтой лихорадки противопоказана.
• Ингибиторы CYP1A2: поскольку бендамустин частично метаболизируется CYP1A2, возможны взаимодействия с ингибиторами, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.
• Аллопуринол: при совместном применении бендамустина и аллопуринола сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Бендамустин вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30–60 минут под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Плохая функция костного мозга повышает гематологическую токсичность, вызванную химиотерапией. Лечение не начинают, если лейкоциты ниже 3 000/мкл или тромбоциты ниже 75 000/мкл, и прерывают или откладывают, если они опускаются ниже этих значений. Его можно возобновить, когда лейкоциты выше 4 000/мкл, а тромбоциты выше 100 000/мкл. Наименьшие значения лейкоцитов и тромбоцитов достигаются через 14–20 дней, а восстанавливаются они через 3–5 недель, поэтому между циклами строго контролируют показатели крови. Инструкции по приготовлению и введению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (монотерапия): 100 мг/м² площади поверхности тела в 1-й и 2-й дни, каждые 4 недели, до 6 раз.
• Индолентная неходжкинская лимфома, рефрактерная к ритуксимабу (монотерапия): 120 мг/м² в 1-й и 2-й дни, каждые 3 недели, не менее 6 раз.
• Множественная миелома: от 120 до 150 мг/м² в 1-й и 2-й дни вместе с преднизоном 60 мг/м², вводимым внутривенно или перорально в дни с 1-го по 4-й, каждые 4 недели, не менее 3 раз.

Коррекция дозы

• Негематологическая токсичность: снижение дозы основано на наихудшей степени по CTC в предыдущем цикле. При токсичности 3-й степени рекомендуется снижение дозы на 50 %, а при 4-й степени лечение прерывают.
• Индивидуально рассчитанную сниженную дозу вводят в 1-й и 2-й дни соответствующего цикла.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени (билирубин сыворотки ниже 1,2 мг/дл). При умеренной степени (билирубин от 1,2 до 3,0 мг/дл) рекомендуется снижение дозы на 30 %. Данных при тяжёлой степени (выше 3,0 мг/дл) нет, и в этом случае препарат противопоказан.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при клиренсе креатинина выше 10 мл/мин; опыт применения при тяжёлой почечной недостаточности ограничен.
• Пожилые пациенты: данных о необходимости коррекции дозы нет.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность не установлены, а имеющихся данных недостаточно для рекомендации по дозе.

Миелосупрессия

Может развиться миелосупрессия. Если она связана с лечением, показатели крови (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин, нейтрофилы) проверяют не реже одного раза в неделю. Показатели, необходимые до начала или возобновления лечения, приведены в разделе Применение и дозировка.

Инфекции

Отмечались тяжёлые и смертельные инфекции, включая сепсис, пневмонию и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, вирус varicella zoster и цитомегаловирус. Сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая смертельные случаи, главным образом при применении с ритуксимабом или обинутузумабом. Бендамустин может вызывать длительную лимфоцитопению (ниже 600/мкл) и низкое число CD4-положительных Т-клеток (ниже 200/мкл) не менее 7–9 месяцев после лечения, более выраженные при применении с ритуксимабом. Следует рассмотреть профилактику Pneumocystis jirovecii, если число CD4-положительных Т-клеток падает ниже 200/мкл. За пациентами наблюдают на предмет признаков со стороны органов дыхания и просят их быстро сообщать о лихорадке, респираторных симптомах или других новых признаках инфекции. Если развивается инфекция, следует рассмотреть прерывание лечения. У пациентов с новыми или нарастающими неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками рассматривают прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и прерывают лечение до тех пор, пока она не будет исключена.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B отмечалась у хронических носителей, иногда с острой печёночной недостаточностью или смертью. Перед лечением пациентов обследуют на инфекцию гепатита B. Перед лечением пациентов с положительным результатом консультируются со специалистами по заболеваниям печени и гепатиту B, а носителей, которым необходимо лечение, тщательно наблюдают во время лечения и в течение нескольких месяцев после него.

Кожные реакции

Кожные реакции включают сыпь, тяжёлые кожные реакции и буллёзную экзантему. Сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и DRESS, некоторые случаи со смертельным исходом. Пациенты должны знать предупреждающие признаки и немедленно обращаться за медицинской помощью. Реакции могут прогрессировать и усиливаться при продолжении лечения; в этом случае бендамустин прерывают или отменяют; его отменяют, если есть подозрение, что тяжёлая кожная реакция связана с ним. Немеланомный рак кожи (базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома) чаще наблюдался у пациентов, получавших схемы, содержащие бендамустин, поэтому рекомендуется регулярный осмотр кожи, особенно при наличии факторов риска.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с заболеваниями сердца тщательно контролируют уровень калия в крови и назначают калий, если он падает ниже 3,5 мЭкв/л; проводят ЭКГ. Сообщалось о смертельном инфаркте миокарда и сердечной недостаточности, и за пациентами с заболеванием сердца или таким заболеванием в анамнезе тщательно наблюдают.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли обычно начинается в течение 48 часов после первой дозы и без лечения может привести к почечной недостаточности и смерти. Профилактические меры перед началом лечения включают адекватную гидратацию, тщательный контроль биохимических показателей крови (особенно калия и мочевой кислоты) и средства, снижающие уровень мочевой кислоты, такие как аллопуринол и расбуриказа.

Инфузионные реакции и анафилаксия

Инфузионные реакции были частыми в исследованиях и обычно лёгкими (лихорадка, озноб, зуд, сыпь); тяжёлые анафилактические и анафилактоидные реакции возникали лишь в исключительных случаях. После первого цикла пациентов расспрашивают о симптомах, указывающих на инфузионные реакции. Антигистаминные средства, жаропонижающие и кортикостероиды следует рассмотреть для последующих циклов у тех, у кого реакции были ранее. Пациентов с аллергическими реакциями 3-й степени или тяжелее, как правило, повторно не лечили.

Тошнота, рвота и экстравазация

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно назначить противорвотное средство. При экстравазации введение немедленно прекращают, иглу извлекают после непродолжительной аспирации, ткань охлаждают, а руку приподнимают. Неясно, помогает ли дальнейшее лечение, например кортикостероидами.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Данных о применении у беременных женщин недостаточно, а доклинические исследования выявили эмбриофетальную летальность, тератогенность и генотоксичность. Его не следует применять во время беременности, если это не является явно необходимым. Если лечение необходимо или наступает беременность, пациентку информируют о риске для ребёнка и тщательно наблюдают, а также следует рассмотреть генетическое консультирование.
• Контрацепция: женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию до лечения и во время него. Мужчинам рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после него и заранее обратиться за консультацией по сохранению спермы, поскольку возможно необратимое бесплодие.
• Грудное вскармливание: противопоказано; во время лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние на управление транспортными средствами

Бендамустин оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об атаксии, периферической нейропатии и сонливости, и пациентам с такими симптомами следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение или работа с механизмами.

В SmPC препарата Levact для нераспечатанного флакона ограничений по температуре не указано. Флакон следует хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. Хранение после восстановления и разведения описано в разделе Срок годности. Порошок поставляется в коричневых флаконах из стекла типа I (флаконы по 25 мг — в упаковках по 5, 10 или 20; флаконы по 100 мг — в упаковках по 5), и не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

• Нераспечатанный флакон: 3 года.
• После вскрытия: порошок необходимо восстановить сразу после вскрытия флакона, а восстановленный концентрат необходимо сразу развести в 0,9 % растворе натрия хлорида.
• Разведённый раствор: химически и физически стабилен в течение 3,5 часа при 25 °C (относительная влажность 60 %) и в течение 2 суток при 2–8 °C в полиэтиленовых пакетах. С микробиологической точки зрения его следует использовать сразу; в противном случае сроки и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя.

Только по рецепту (Rx). Бендамустин вводят внутривенной инфузией в больнице под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Нераспечатанным флаконам холодовая цепь не требуется.