Belzutifano

O belzutifano é um inibidor do fator de transcrição designado fator 2 alfa induzível por hipoxia (HIF-2α). Quando os níveis de oxigénio são normais, a proteína VHL direciona o HIF-2α para a destruição. Se a função da proteína VHL estiver alterada, como na doença de VHL, o HIF-2α acumula-se e ativa genes que promovem a proliferação celular, a angiogénese e o crescimento tumoral. O belzutifano bloqueia este passo.

Mecanismo de ação

• Regulação normal: com níveis normais de oxigénio, o HIF-2α é direcionado para degradação pela proteína VHL.
• Perda da função da VHL: quando a função da proteína VHL está alterada, o HIF-2α acumula-se, desloca-se para o núcleo da célula e regula a expressão de genes associados à proliferação celular, à angiogénese e ao crescimento tumoral.
• Inibição: o belzutifano liga-se ao HIF-2α. Em condições de hipoxia ou de função da VHL alterada, bloqueia a interação entre o HIF-2α e o HIF-1β, o que reduz a transcrição e a expressão dos genes-alvo do HIF-2α.
• Eritropoetina como marcador: a eritropoetina circulante foi acompanhada como marcador da inibição do HIF-2α. Diminuiu de forma dependente da dose e da exposição, com a maior supressão (uma diminuição média de cerca de 60% em relação ao valor inicial) após 2 semanas de administração diária, e os níveis médios voltaram gradualmente ao valor inicial após 12 semanas de tratamento.
• Eletrofisiologia cardíaca: na dose recomendada de 120 mg uma vez por dia, não houve efeitos clinicamente relevantes no intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração máxima é de 1 a 2 horas após uma dose única de 120 mg, e o estado estacionário é atingido após cerca de 3 dias. Com 120 mg por dia, a Cmax média geométrica simulada no estado estacionário é de 1,5 µg/ml e a AUC0–24h é de 20,8 µg·h/ml. A Cmax e a AUC aumentam proporcionalmente à dose entre 40 mg e 120 mg. Uma refeição rica em gordura e em calorias atrasou o pico em cerca de 2 horas e diminuiu a Cmax em 24%, mas não alterou a AUC, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: volume de distribuição médio de cerca de 120 l; cerca de 45% ligado às proteínas plasmáticas; razão de concentração sangue/plasma de 0,88.
• Metabolismo: principalmente pela UGT2B17 e pela CYP2C19, e em menor grau pela CYP3A4. Tanto a UGT2B17 como a CYP2C19 apresentam polimorfismos genéticos. O transporte ativo não é um determinante importante da sua disposição.
• Eliminação: depuração média de cerca de 5,89 l/h e semivida de eliminação média de cerca de 14 horas. Após uma dose radiomarcada em indivíduos saudáveis, cerca de 49,6% foi excretada na urina e 51,7% nas fezes, sobretudo sob a forma de metabolitos inativos; cerca de 6% da dose foi recuperada como fármaco inalterado na urina.
• Populações especiais: não se recomenda ajuste da dose em doentes idosos, na compromissão renal (incluindo doença renal terminal) nem na compromissão hepática ligeira ou moderada. O belzutifano não foi estudado na compromissão hepática grave. Nos doentes que são metabolizadores lentos tanto da UGT2B17 como da CYP2C19, o efeito indutor da CYP3A4 pode ser mais pronunciado (ver Interações medicamentosas).

O belzutifano é utilizado em monoterapia em adultos.

• Carcinoma de células renais (CCR) de células claras avançado: doença que progrediu após duas ou mais linhas de terapêutica que incluíram um inibidor de PD-(L)1 e pelo menos duas terapêuticas dirigidas ao VEGF.
• Tumores associados à doença de von Hippel-Lindau (VHL): doentes com doença de VHL que necessitam de terapêutica para CCR localizado associado, hemangioblastomas do sistema nervoso central (SNC) ou tumores neuroendócrinos do pâncreas (pNET), e nos quais os procedimentos localizados não são adequados.

• Hipersensibilidade ao belzutifano ou a qualquer um dos excipientes.
• Gravidez em doentes com tumores associados à doença de VHL. (No CCR avançado, o belzutifano não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento; ver Advertências e precauções especiais.)

A segurança do belzutifano 120 mg uma vez por dia foi avaliada em 576 doentes com tumores sólidos avançados e tumores localizados associados à doença de VHL (exposição mediana de 9,2 meses). As reações mais frequentes foram anemia (84,2%), fadiga (42,7%), náuseas (24,1%), dispneia (21,4%), tonturas (17,9%) e hipoxia (16,3%). As reações de grau 3 ou 4 mais frequentes foram anemia (28,8%) e hipoxia (12,2%), e as reações graves mais frequentes foram hipoxia (7,1%), anemia (4,7%) e dispneia (1,2%). A interrupção da dose foi necessária mais frequentemente por anemia (7,1%) e hipoxia (5,4%), a redução da dose por hipoxia (6,3%), anemia (3,8%) e fadiga (1,7%), e a descontinuação por hipoxia (1,4%). As frequências podem incluir contributos da doença subjacente.

Muito frequentes (≥1/10): anemia (incluindo hemoglobina diminuída), tonturas, hemorragia, dispneia, hipoxia, náuseas, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): aumento de peso.

A anemia e a hipoxia também são muito frequentes no grau 3 ou 4; a hemorragia, a dispneia e a fadiga são frequentes no grau 3 ou 4, e as náuseas são pouco frequentes com essa gravidade. Os termos de hemorragia notificados em 5 ou mais doentes foram hematúria, hemoptise, contusão e epistaxe. A hemorragia inclui a hemorragia do SNC, tendo sido observado um caso mortal.

O belzutifano é metabolizado pela UGT2B17 e pela CYP2C19 e induz a CYP3A4 de forma dependente da concentração.

• Contracetivos hormonais: o belzutifano diminui a concentração de substratos da CYP3A4, incluindo os contracetivos hormonais. Isto pode levar a falha contracetiva ou a aumento da hemorragia intermenstrual. Deve aconselhar-se as doentes que utilizam contracetivos hormonais a usar um método alternativo não hormonal, ou a que o seu parceiro masculino utilize preservativo, durante o tratamento.
• Substratos sensíveis da CYP3A4: doses diárias repetidas de 120 mg reduziram a exposição (AUC) de um substrato de sonda da CYP3A4 em 40%, o que é consistente com um indutor fraco, e o efeito pode ser moderado em doentes com maior exposição ao belzutifano ou que são metabolizadores lentos tanto da UGT2B17 como da CYP2C19. Evitar a administração de belzutifano com substratos sensíveis da CYP3A4 para os quais uma pequena descida da concentração possa causar falha terapêutica; se a associação não puder ser evitada, aumentar a dose do substrato conforme indicado no seu próprio RCM.
• Substratos da CYP2B6 e da CYP2C8: o belzutifano induz a CYP2B6 e a CYP2C8 in vitro (ainda não estudado em doentes). As concentrações de substratos sensíveis destas enzimas podem diminuir numa medida clinicamente relevante.
• Transportadores MATE: espera-se a inibição do MATE2-K com exposições clinicamente relevantes, e não se pode excluir a inibição do MATE1.
• Inibidores da UGT2B17 ou da CYP2C19: estes aumentam a exposição ao belzutifano e podem aumentar a frequência e a gravidade dos seus efeitos indesejáveis. Espera-se que os inibidores da CYP3A4 tenham o mesmo efeito em doentes com atividade reduzida tanto da UGT2B17 como da CYP2C19; estes doentes devem ser monitorizados para deteção de anemia e hipoxia e a dose de belzutifano reduzida conforme recomendado.
• Indutores fortes da CYP2C19: o seu efeito na exposição ao belzutifano não foi estudado.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento do cancro. Os comprimidos são engolidos inteiros à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. Não devem ser divididos, esmagados nem mastigados, porque não se sabe se isso afeta a absorção.

Dose recomendada

• 120 mg (três comprimidos de 40 mg) uma vez por dia.
• O tratamento prossegue até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

A gravidade é classificada pelos NCI CTCAE versão 5,0, e cada redução da dose é de 40 mg (um comprimido).

• Anemia, grau 3 (hemoglobina inferior a 8 g/dl, 4,9 mmol/l ou 80 g/l; transfusão indicada): suspender até resolução para grau 2 ou inferior e depois retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida; considerar a descontinuação, consoante a gravidade e a persistência da anemia.
• Anemia, grau 4 (consequências com risco de vida ou intervenção urgente indicada): suspender até resolução para grau 2 ou inferior e depois retomar com uma dose reduzida, ou descontinuar definitivamente em caso de recorrência do grau 4.
• Hipoxia, grau 3 sem sintomas (saturação de oxigénio em repouso inferior a 88% por oxímetro de pulso, ou PaO2 de 55 mmHg ou inferior): continuar ou suspender até resolução para grau 2 ou inferior; retomar com uma dose reduzida ou descontinuar, consoante a gravidade e a persistência.
• Hipoxia, grau 3 com sintomas: suspender até resolução para grau 2 ou inferior; retomar com uma dose reduzida ou descontinuar, consoante a gravidade e a persistência.
• Hipoxia, grau 4 (comprometimento da via aérea com risco de vida; necessária intervenção urgente, como traqueotomia ou intubação): descontinuar definitivamente.
• Outras reações, grau 3: suspender até resolução para grau 2 ou inferior; considerar retomar com uma dose reduzida, consoante a gravidade e a persistência; descontinuar definitivamente em caso de recorrência do grau 3.
• Outras reações, grau 4: descontinuar definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromissão renal: sem ajuste da dose, incluindo na doença renal terminal.
• Compromissão hepática: sem ajuste da dose na compromissão ligeira (bilirrubina total até ao limite superior do normal com AST aumentada, ou bilirrubina total superior a 1 e até 1,5 vezes o limite superior com qualquer AST) ou moderada (bilirrubina total superior a 1,5 e até 3 vezes o limite superior com qualquer AST, ou Child-Pugh B). O belzutifano não foi estudado na compromissão hepática grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não estão disponíveis dados.

Dose esquecida ou vomitada

• Uma dose esquecida pode ser tomada logo que possível no mesmo dia. A dose diária habitual é retomada no dia seguinte. Não tomar comprimidos adicionais para compensar.
• Se ocorrerem vómitos em qualquer altura após tomar Welireg, não tomar outra dose; tomar a dose seguinte no dia seguinte.

Estado de gravidez e contraceção (obrigatórios)

O belzutifano pode causar dano embriofetal, incluindo perda fetal. O RCM estabelece estas condições.

• Antes do tratamento: o estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar deve ser verificado antes do início do tratamento, e estas devem ser informadas do risco potencial para o feto.
• Durante o tratamento: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose.
• Os contracetivos hormonais podem falhar: o belzutifano pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais e pode aumentar a hemorragia intermenstrual. Deve aconselhar-se as doentes que utilizam contracetivos hormonais a usar um método alternativo não hormonal, ou a que o seu parceiro masculino utilize preservativo, durante o tratamento.
• Tumores associados à doença de VHL: o belzutifano está contraindicado na gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, o tratamento deve ser descontinuado.
• Carcinoma de células renais: o belzutifano não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento. Não existem dados, ou estes são limitados, sobre mulheres grávidas, e os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva.

Anemia

A anemia é muito frequente. Os doentes devem ser monitorizados para deteção de anemia antes do tratamento e periodicamente durante o mesmo. Na anemia de grau 3, o belzutifano é suspenso e a anemia é tratada de acordo com a prática médica habitual, que inclui a administração de um agente estimulador da eritropoiese, até resolução para grau 2 ou inferior. Na anemia recorrente de grau 3, o belzutifano deve ser descontinuado. Na anemia de grau 4, é suspenso e descontinuado definitivamente se a anemia de grau 4 recorrer.

Hipoxia

A saturação de oxigénio deve ser monitorizada por oximetria de pulso antes do tratamento e periodicamente durante o mesmo. Na hipoxia de grau 3 sem sintomas, deve considerar-se oxigénio suplementar e a continuação ou a suspensão do belzutifano; se for suspenso, é retomado com uma dose reduzida. Na hipoxia de grau 3 com sintomas, o belzutifano é suspenso, a hipoxia é tratada e o medicamento é retomado com uma dose reduzida; se a hipoxia sintomática continuar a recorrer, o tratamento é descontinuado. Na hipoxia de grau 4, o tratamento é descontinuado definitivamente.

Hemorragia do SNC na doença de VHL

Foi observada hemorragia do SNC, incluindo com desfecho mortal, em doentes com hemangioblastomas do SNC associados à doença de VHL. Os médicos devem estar atentos a sintomas ou sinais de hemorragia do SNC nestes doentes.

Amamentação e fertilidade

• Amamentação: não existem dados sobre o belzutifano no leite humano. Devido ao potencial de reações graves nas crianças amamentadas, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: com base em achados em animais, o belzutifano pode afetar a fertilidade em homens e mulheres com potencial reprodutivo. Os doentes devem ser informados deste risco; não se sabe se o efeito é reversível.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O belzutifano tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer tonturas e fadiga. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas até estarem razoavelmente seguros de que o belzutifano não os afeta adversamente.

Os comprimidos de Welireg não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio/alumínio, em embalagens de 90 comprimidos (3 caixas de 30).

4 anos. Não utilizar depois de expirado o prazo de validade indicado na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B da autorização de introdução no mercado). O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento do cancro. O Welireg é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. Uma vez que o belzutifano pode prejudicar uma criança por nascer, o estado de gravidez de uma mulher com potencial para engravidar deve ser verificado antes do início do tratamento, e esta tem de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 semana após a última dose; como o belzutifano pode tornar os contracetivos hormonais menos eficazes, aconselha-se um método não hormonal. Nos tumores associados à doença de VHL, o belzutifano está contraindicado na gravidez.