Белзутифан

Белзутифан — ингибитор фактора транскрипции — индуцируемого гипоксией фактора 2 альфа (HIF-2α). Когда уровень кислорода в норме, белок VHL направляет HIF-2α на разрушение. Если функция белка VHL нарушена, как при болезни VHL, HIF-2α накапливается и включает гены, которые способствуют пролиферации клеток, ангиогенезу и росту опухоли. Белзутифан блокирует этот этап.

Механизм действия

• Нормальная регуляция: при нормальном уровне кислорода белок VHL направляет HIF-2α на деградацию.
• Утрата функции VHL: при нарушении функции белка VHL HIF-2α накапливается, перемещается в ядро клетки и регулирует экспрессию генов, связанных с пролиферацией клеток, ангиогенезом и ростом опухоли.
• Ингибирование: белзутифан связывается с HIF-2α. В условиях гипоксии или нарушенной функции VHL он блокирует взаимодействие между HIF-2α и HIF-1β, что снижает транскрипцию и экспрессию генов-мишеней HIF-2α.
• Эритропоэтин как маркёр: циркулирующий эритропоэтин отслеживали как маркёр ингибирования HIF-2α. Его уровень снижался в зависимости от дозы и экспозиции, причём наибольшее подавление (среднее снижение примерно на 60 % от исходного уровня) отмечалось через 2 недели ежедневного приёма, а средние значения постепенно возвращались к исходному уровню через 12 недель лечения.
• Электрофизиология сердца: при рекомендуемой дозе 120 мг один раз в сутки клинически значимого влияния на интервал QTc не отмечено.

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения пиковой концентрации составляет от 1 до 2 часов после однократной дозы 120 мг, а равновесное состояние достигается примерно через 3 дня. При приёме 120 мг в сутки расчётная средняя геометрическая Cmax в равновесном состоянии составляет 1,5 мкг/мл, а AUC0–24ч — 20,8 мкг·ч/мл. Cmax и AUC растут пропорционально дозе в диапазоне от 40 мг до 120 мг. Жирная высококалорийная пища сместила пик примерно на 2 часа и снизила Cmax на 24 %, но не изменила AUC, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: средний объём распределения примерно 120 л; около 45 % связывается с белками плазмы; отношение концентраций в крови и плазме 0,88.
• Метаболизм: главным образом при участии UGT2B17 и CYP2C19, в меньшей степени — CYP3A4. И UGT2B17, и CYP2C19 имеют генетический полиморфизм. Активный транспорт не является важным определяющим фактором его диспозиции.
• Выведение: средний клиренс примерно 5,89 л/ч, средний период полувыведения примерно 14 часов. После приёма радиоактивно меченной дозы здоровыми добровольцами около 49,6 % было выведено с мочой и 51,7 % — с калом, в основном в виде неактивных метаболитов; около 6 % дозы обнаруживалось в моче в виде неизменённого препарата.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не рекомендуется у пожилых пациентов, при почечной недостаточности (включая терминальную стадию почечной недостаточности) и при печёночной недостаточности лёгкой или умеренной степени. Белзутифан не изучался при тяжёлой печёночной недостаточности. У пациентов с медленным метаболизмом как по UGT2B17, так и по CYP2C19 индуцирующее влияние на CYP3A4 может быть более выраженным (см. Лекарственные взаимодействия).

Белзутифан применяется в виде монотерапии у взрослых.

• Распространённый светлоклеточный почечно-клеточный рак (ПКР): заболевание, прогрессировавшее после двух или более линий терапии, включавших ингибитор PD-(L)1 и как минимум две терапии, направленные на VEGF.
• Опухоли, связанные с болезнью фон Гиппеля-Линдау (VHL): пациенты с болезнью VHL, которым требуется терапия при связанном локализованном ПКР, гемангиобластомах центральной нервной системы (ЦНС) или нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы (пНЭО) и которым локальные вмешательства не подходят.

• Гиперчувствительность к белзутифану или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность у пациентов с опухолями, связанными с болезнью VHL. (При распространённом ПКР белзутифан не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения; см. Особые указания.)

Безопасность белзутифана в дозе 120 мг один раз в сутки оценивали у 576 пациентов с распространёнными солидными опухолями и локализованными опухолями, связанными с болезнью VHL (медиана экспозиции 9,2 месяца). Наиболее частыми реакциями были анемия (84,2 %), утомляемость (42,7 %), тошнота (24,1 %), одышка (21,4 %), головокружение (17,9 %) и гипоксия (16,3 %). Наиболее частыми реакциями 3 или 4 степени были анемия (28,8 %) и гипоксия (12,2 %), а наиболее частыми серьёзными реакциями — гипоксия (7,1 %), анемия (4,7 %) и одышка (1,2 %). Перерыв в приёме дозы чаще всего требовался из-за анемии (7,1 %) и гипоксии (5,4 %), снижение дозы — из-за гипоксии (6,3 %), анемии (3,8 %) и утомляемости (1,7 %), а отмена — из-за гипоксии (1,4 %). Частота может отчасти отражать влияние основного заболевания.

Очень частые (≥1/10): анемия (включая снижение гемоглобина), головокружение, кровотечение, одышка, гипоксия, тошнота, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): увеличение массы тела.

Анемия и гипоксия очень часто встречаются и при 3 или 4 степени; кровотечение, одышка и утомляемость встречаются часто при 3 или 4 степени, а тошнота при такой степени тяжести — нечасто. Термины, описывающие кровотечения, о которых сообщалось у 5 или более пациентов: гематурия, кровохарканье, ушиб и носовое кровотечение. Кровотечения включают кровоизлияние в ЦНС, при этом наблюдался один случай с летальным исходом.

Белзутифан метаболизируется при участии UGT2B17 и CYP2C19 и индуцирует CYP3A4 в зависимости от концентрации.

• Гормональные контрацептивы: белзутифан снижает концентрацию субстратов CYP3A4, включая гормональные контрацептивы. Это может привести к неэффективности контрацепции или к усилению межменструальных кровотечений. Пациенткам, использующим гормональные контрацептивы, следует рекомендовать на время лечения применять альтернативный негормональный метод или чтобы их партнёр-мужчина использовал презерватив.
• Чувствительные субстраты CYP3A4: многократные суточные дозы 120 мг снижали экспозицию (AUC) пробного субстрата CYP3A4 на 40 %, что соответствует слабому индуктору, а у пациентов с более высокой экспозицией белзутифана или с медленным метаболизмом как по UGT2B17, так и по CYP2C19 эффект может быть умеренным. Следует избегать назначения белзутифана с чувствительными субстратами CYP3A4, для которых небольшое снижение концентрации может привести к неэффективности лечения; если сочетания избежать нельзя, дозу субстрата повышают согласно его собственному SmPC.
• Субстраты CYP2B6 и CYP2C8: белзутифан индуцирует CYP2B6 и CYP2C8 in vitro (у пациентов пока не изучалось). Концентрации чувствительных субстратов этих ферментов могут снижаться до клинически значимой степени.
• Транспортёры MATE: ожидается ингибирование MATE2-K при клинически значимой экспозиции, а ингибирование MATE1 исключить нельзя.
• Ингибиторы UGT2B17 или CYP2C19: они повышают экспозицию белзутифана и могут увеличивать частоту и тяжесть его побочных эффектов. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4 дадут тот же эффект у пациентов со сниженной активностью как UGT2B17, так и CYP2C19; таких пациентов следует наблюдать на предмет анемии и гипоксии, а дозу белзутифана снижать согласно рекомендациям.
• Сильные индукторы CYP2C19: их влияние на экспозицию белзутифана не изучалось.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.

Терапию должны начинать и контролировать врачи-специалисты, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний. Таблетки проглатывают целиком в одно и то же время каждый день, независимо от приёма пищи. Их нельзя разламывать, измельчать или разжёвывать, поскольку неизвестно, влияет ли это на всасывание.

Рекомендуемая доза

• 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Степень тяжести оценивается по NCI CTCAE версии 5,0, и каждое снижение дозы составляет 40 мг (одна таблетка).

• Анемия 3 степени (гемоглобин ниже 8 г/дл, 4,9 ммоль/л или 80 г/л; показано переливание крови): прервать приём до разрешения до 2 степени или ниже, затем возобновить в прежней или сниженной дозе; рассмотреть отмену в зависимости от тяжести и продолжительности анемии.
• Анемия 4 степени (угрожающие жизни последствия или показано неотложное вмешательство): прервать приём до разрешения до 2 степени или ниже, затем возобновить в сниженной дозе или навсегда отменить при повторном развитии 4 степени.
• Гипоксия 3 степени без симптомов (насыщение крови кислородом в покое ниже 88 % по данным пульсоксиметрии или PaO2 55 мм рт. ст. или ниже): продолжить или прервать приём до разрешения до 2 степени или ниже; возобновить в сниженной дозе или отменить в зависимости от тяжести и продолжительности.
• Гипоксия 3 степени с симптомами: прервать приём до разрешения до 2 степени или ниже; возобновить в сниженной дозе или отменить в зависимости от тяжести и продолжительности.
• Гипоксия 4 степени (угрожающее жизни нарушение проходимости дыхательных путей; требуется неотложное вмешательство, например трахеотомия или интубация): навсегда отменить.
• Другие реакции 3 степени: прервать приём до разрешения до 2 степени или ниже; рассмотреть возобновление в сниженной дозе в зависимости от тяжести и продолжительности; навсегда отменить при повторном развитии 3 степени.
• Другие реакции 4 степени: навсегда отменить.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется, в том числе при терминальной стадии почечной недостаточности.
• Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при лёгкой степени (общий билирубин до верхней границы нормы при повышенном АСТ или общий билирубин в 1–1,5 раза выше верхней границы нормы при любом АСТ) или умеренной степени (общий билирубин в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы при любом АСТ либо класс B по Чайлду — Пью). Белзутифан не изучался при тяжёлой печёночной недостаточности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропуск дозы или рвота

• Пропущенную дозу можно принять как можно скорее в тот же день. Обычная суточная доза возобновляется на следующий день. Не следует принимать дополнительные таблетки, чтобы восполнить пропущенную дозу.
• Если рвота возникает в любое время после приёма Welireg, не следует принимать дополнительную дозу; следующую дозу принимают на следующий день.

Статус беременности и контрацепция (обязательно)

Белзутифан может вызывать эмбриофетальный вред, включая потерю плода. SmPC устанавливает следующие условия.

• Перед лечением: статус беременности у женщин с детородным потенциалом необходимо подтвердить перед началом лечения, и им следует сообщить о потенциальном риске для плода.
• Во время лечения: женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 1 недели после последней дозы.
• Гормональные контрацептивы могут не сработать: белзутифан может снижать эффективность гормональных контрацептивов и усиливать межменструальные кровотечения. Пациенткам, использующим гормональные контрацептивы, следует рекомендовать на время лечения применять альтернативный негормональный метод или чтобы их партнёр-мужчина использовал презерватив.
• Опухоли, связанные с болезнью VHL: белзутифан противопоказан при беременности. Если беременность наступила во время лечения, лечение следует прекратить.
• Почечно-клеточный рак: белзутифан не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения. Данных о применении у беременных женщин нет или они ограничены, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность.

Анемия

Анемия встречается очень часто. За пациентами следует наблюдать на предмет анемии до начала лечения и периодически во время него. При анемии 3 степени приём белзутифана прерывают, а анемию лечат в соответствии со стандартной медицинской практикой, которая включает назначение эритропоэз-стимулирующего средства, до разрешения до 2 степени или ниже. При повторной анемии 3 степени белзутифан следует отменить. При анемии 4 степени приём прерывают и навсегда отменяют, если анемия 4 степени возникает повторно.

Гипоксия

Насыщение крови кислородом следует контролировать методом пульсоксиметрии до начала лечения и периодически во время него. При гипоксии 3 степени без симптомов следует рассмотреть дополнительную подачу кислорода и либо продолжение, либо прерывание приёма белзутифана; если приём прерван, его возобновляют в сниженной дозе. При гипоксии 3 степени с симптомами приём белзутифана прерывают, гипоксию лечат и возобновляют приём препарата в сниженной дозе; если симптомная гипоксия продолжает повторяться, лечение прекращают. При гипоксии 4 степени лечение прекращают навсегда.

Кровоизлияние в ЦНС при болезни VHL

Кровоизлияние в ЦНС, в том числе с летальным исходом, наблюдалось у пациентов с гемангиобластомами ЦНС, связанными с болезнью VHL. Врачам следует обращать внимание на симптомы или признаки кровоизлияния в ЦНС у этих пациентов.

Грудное вскармливание и фертильность

• Грудное вскармливание: данных о наличии белзутифана в грудном молоке нет. Из-за возможности серьёзных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение не менее 1 недели после последней дозы.
• Фертильность: по данным исследований на животных, белзутифан может нарушать фертильность у мужчин и женщин репродуктивного возраста. Пациентов следует информировать об этом риске; обратим ли этот эффект, неизвестно.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на вождение

Белзутифан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать головокружение и утомляемость. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока они не будут достаточно уверены, что белзутифан не оказывает на них неблагоприятного влияния.

Таблетки Welireg не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из алюминия/алюминия, в упаковках по 90 таблеток (3 картонные пачки по 30).

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II B к регистрационному удостоверению). Терапию должны начинать и контролировать врачи-специалисты, имеющие опыт лечения онкологических заболеваний. Welireg — таблетки, принимаемые дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Поскольку белзутифан может причинить вред нерождённому ребёнку, статус беременности у женщины с детородным потенциалом необходимо подтвердить перед началом лечения, и она должна использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 1 недели после последней дозы; поскольку белзутифан может снижать эффективность гормональных контрацептивов, рекомендуется негормональный метод. При опухолях, связанных с болезнью VHL, белзутифан противопоказан при беременности.