Belzutyfan

Belzutyfan jest inhibitorem czynnika transkrypcyjnego, czyli czynnika indukowanego hipoksją 2 alfa (HIF-2α). Gdy poziom tlenu jest prawidłowy, białko VHL kieruje HIF-2α do zniszczenia. Jeśli czynność białka VHL jest upośledzona, jak w chorobie VHL, HIF-2α kumuluje się i włącza geny, które pobudzają proliferację komórek, angiogenezę i wzrost nowotworu. Belzutyfan blokuje ten etap.

Mechanizm działania

• Prawidłowa regulacja: przy prawidłowym poziomie tlenu białko VHL kieruje HIF-2α do degradacji.
• Utrata czynności VHL: gdy czynność białka VHL jest upośledzona, HIF-2α kumuluje się, przemieszcza do jądra komórkowego i reguluje ekspresję genów związanych z proliferacją komórek, angiogenezą i wzrostem nowotworu.
• Hamowanie: belzutyfan wiąże się z HIF-2α. W warunkach hipoksji lub upośledzonej czynności VHL blokuje interakcję między HIF-2α a HIF-1β, co zmniejsza transkrypcję i ekspresję genów docelowych HIF-2α.
• Erytropoetyna jako marker: krążącą erytropoetynę monitorowano jako marker hamowania HIF-2α. Jej stężenie zmniejszało się w sposób zależny od dawki i ekspozycji, przy czym największe zahamowanie (średnie zmniejszenie o około 60% w stosunku do wartości wyjściowej) obserwowano po 2 tygodniach codziennego podawania, a średnie stężenia stopniowo wracały do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia.
• Elektrofizjologia serca: po zalecanej dawce 120 mg raz na dobę nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi od 1 do 2 godzin po pojedynczej dawce 120 mg, a stan stacjonarny osiągany jest po około 3 dniach. Przy dawce 120 mg na dobę symulowana średnia geometryczna Cmax w stanie stacjonarnym wynosi 1,5 µg/ml, a AUC0–24h 20,8 µg·h/ml. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie od 40 mg do 120 mg. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny opóźnił wystąpienie maksymalnego stężenia o około 2 godziny i zmniejszył Cmax o 24%, ale nie zmienił AUC, dlatego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji około 120 l; około 45% wiąże się z białkami osocza; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,88.
• Metabolizm: głównie przez UGT2B17 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Zarówno UGT2B17, jak i CYP2C19 wykazują polimorfizm genetyczny. Transport aktywny nie jest ważnym czynnikiem decydującym o dyspozycji leku.
• Eliminacja: średni klirens około 5,89 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji około 14 godzin. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie zdrowym osobom około 49,6% wydalono z moczem, a 51,7% z kałem, głównie w postaci nieaktywnych metabolitów; około 6% dawki odzyskano w moczu w postaci niezmienionego leku.
• Szczególne grupy pacjentów: nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, w zaburzeniach czynności nerek (w tym w schyłkowej niewydolności nerek) ani w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Belzutyfanu nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów, którzy są wolnymi metabolizerami zarówno UGT2B17, jak i CYP2C19, działanie indukujące CYP3A4 może być silniej wyrażone (patrz Interakcje lekowe).

Belzutyfan jest stosowany w monoterapii u dorosłych.

• Zaawansowany jasnokomórkowy rak nerkowokomórkowy (RCC): choroba, która uległa progresji po dwóch lub więcej liniach leczenia obejmujących inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF.
• Nowotwory związane z chorobą von Hippla-Lindaua (VHL): pacjenci z chorobą VHL, którzy wymagają leczenia związanego z nią miejscowego RCC, hemangioblastoma ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub guzów neuroendokrynnych trzustki (pNET) i u których zabiegi miejscowe są nieodpowiednie.

• Nadwrażliwość na belzutyfan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciąża u pacjentów z nowotworami związanymi z chorobą VHL. (W zaawansowanym RCC belzutyfanu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia; patrz Specjalne ostrzeżenia.)

Bezpieczeństwo stosowania belzutyfanu w dawce 120 mg raz na dobę oceniano u 576 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi oraz z miejscowymi nowotworami związanymi z chorobą VHL (mediana ekspozycji 9,2 miesiąca). Najczęstszymi reakcjami były niedokrwistość (84,2%), zmęczenie (42,7%), nudności (24,1%), duszność (21,4%), zawroty głowy (17,9%) i hipoksja (16,3%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 lub 4 były niedokrwistość (28,8%) i hipoksja (12,2%), a najczęstszymi reakcjami ciężkimi były hipoksja (7,1%), niedokrwistość (4,7%) i duszność (1,2%). Przerwanie podawania dawki było najczęściej konieczne z powodu niedokrwistości (7,1%) i hipoksji (5,4%), zmniejszenie dawki z powodu hipoksji (6,3%), niedokrwistości (3,8%) i zmęczenia (1,7%), a trwałe odstawienie z powodu hipoksji (1,4%). Częstości mogą obejmować wpływ choroby podstawowej.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość (w tym zmniejszone stężenie hemoglobiny), zawroty głowy, krwotok, duszność, hipoksja, nudności, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): zwiększenie masy ciała.

Niedokrwistość i hipoksja są również bardzo częste w stopniu 3 lub 4; krwotok, duszność i zmęczenie są częste w stopniu 3 lub 4, a nudności są niezbyt częste przy takim nasileniu. Terminy dotyczące krwawień zgłoszone u 5 lub więcej pacjentów to krwiomocz, krwioplucie, siniak i krwawienie z nosa. Krwotok obejmuje krwotok do OUN, z jednym zaobserwowanym przypadkiem śmiertelnym.

Belzutyfan jest metabolizowany przez UGT2B17 i CYP2C19 oraz indukuje CYP3A4 w sposób zależny od stężenia.

• Hormonalne środki antykoncepcyjne: belzutyfan zmniejsza stężenie substratów CYP3A4, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub nasilenia krwawień śródcyklicznych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie w trakcie leczenia alternatywnej metody niehormonalnej lub użycie prezerwatywy przez partnera.
• Wrażliwe substraty CYP3A4: wielokrotne dawki dobowe 120 mg zmniejszyły ekspozycję (AUC) na substrat testowy CYP3A4 o 40%, co odpowiada słabemu induktorowi, a działanie może być umiarkowane u pacjentów z większą ekspozycją na belzutyfan lub będących wolnymi metabolizerami zarówno UGT2B17, jak i CYP2C19. Należy unikać podawania belzutyfanu z wrażliwymi substratami CYP3A4, w przypadku których niewielkie zmniejszenie stężenia mogłoby spowodować niepowodzenie leczenia; jeśli nie można uniknąć takiego skojarzenia, należy zwiększyć dawkę substratu zgodnie z jego własnym SmPC.
• Substraty CYP2B6 i CYP2C8: belzutyfan indukuje CYP2B6 i CYP2C8 in vitro (nie badano jeszcze u pacjentów). Stężenia wrażliwych substratów tych enzymów mogą się zmniejszyć w stopniu istotnym klinicznie.
• Transportery MATE: spodziewane jest hamowanie MATE2-K przy ekspozycjach istotnych klinicznie, a hamowania MATE1 nie można wykluczyć.
• Inhibitory UGT2B17 lub CYP2C19: zwiększają ekspozycję na belzutyfan i mogą zwiększać częstość i nasilenie jego działań niepożądanych. Oczekuje się, że inhibitory CYP3A4 będą działać tak samo u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością zarówno UGT2B17, jak i CYP2C19; takich pacjentów należy monitorować pod kątem niedokrwistości i hipoksji, a dawkę belzutyfanu zmniejszyć zgodnie z zaleceniami.
• Silne induktory CYP2C19: ich wpływu na ekspozycję na belzutyfan nie badano.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Tabletki należy połykać w całości codziennie o tej samej porze, z jedzeniem lub bez jedzenia. Nie wolno ich dzielić, rozkruszać ani żuć, ponieważ nie wiadomo, czy ma to wpływ na wchłanianie.

Zalecana dawka

• 120 mg (trzy tabletki po 40 mg) raz na dobę.
• Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Modyfikacje dawki w razie działań niepożądanych

Nasilenie ocenia się według NCI CTCAE w wersji 5,0, a każde zmniejszenie dawki wynosi 40 mg (jedna tabletka).

• Niedokrwistość, stopień 3 (hemoglobina poniżej 8 g/dl, 4,9 mmol/l lub 80 g/l; wskazana transfuzja): wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia do stopnia 2 lub niższego, a następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce; rozważyć odstawienie, w zależności od nasilenia i utrzymywania się niedokrwistości.
• Niedokrwistość, stopień 4 (zagrażające życiu następstwa lub wskazana pilna interwencja): wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia do stopnia 2 lub niższego, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale odstawić w razie nawrotu stopnia 4.
• Hipoksja, stopień 3 bez objawów (saturacja tlenem w spoczynku poniżej 88% w pulsoksymetrii lub PaO2 55 mmHg lub niższe): kontynuować lub wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia do stopnia 2 lub niższego; wznowić w zmniejszonej dawce lub odstawić, w zależności od nasilenia i utrzymywania się.
• Hipoksja, stopień 3 z objawami: wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia do stopnia 2 lub niższego; wznowić w zmniejszonej dawce lub odstawić, w zależności od nasilenia i utrzymywania się.
• Hipoksja, stopień 4 (zagrażające życiu zaburzenie drożności dróg oddechowych; potrzebna pilna interwencja, taka jak tracheotomia lub intubacja): trwale odstawić.
• Inne reakcje, stopień 3: wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia do stopnia 2 lub niższego; rozważyć wznowienie w zmniejszonej dawce, w zależności od nasilenia i utrzymywania się; trwale odstawić w razie nawrotu stopnia 3.
• Inne reakcje, stopień 4: trwale odstawić.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki, także w schyłkowej niewydolności nerek.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych (bilirubina całkowita do górnej granicy normy przy zwiększonej aktywności AspAT lub bilirubina całkowita powyżej 1 do 1,5 raza górnej granicy normy przy dowolnej aktywności AspAT) lub umiarkowanych (bilirubina całkowita powyżej 1,5 i do 3 razy górnej granicy normy przy dowolnej aktywności AspAT albo klasa B w skali Child-Pugh). Belzutyfanu nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Pominiętą dawkę można przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Zwykłą dawkę dobową wznawia się następnego dnia. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
• Jeśli w dowolnym momencie po przyjęciu leku Welireg wystąpią wymioty, nie należy przyjmować kolejnej dawki; następną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Status ciąży i antykoncepcja (wymagane)

Belzutyfan może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, w tym utratę płodu. SmPC określa następujące warunki.

• Przed leczeniem: status ciąży u kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia i poinformować je o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• W trakcie leczenia: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne mogą zawieść: belzutyfan może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i może nasilać krwawienia śródcykliczne. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie w trakcie leczenia alternatywnej metody niehormonalnej lub użycie prezerwatywy przez partnera.
• Nowotwory związane z chorobą VHL: belzutyfan jest przeciwwskazany w ciąży. Jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia, leczenie należy przerwać.
• Rak nerkowokomórkowy: belzutyfanu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję.

Niedokrwistość

Niedokrwistość jest bardzo częsta. Pacjentów należy monitorować pod kątem niedokrwistości przed leczeniem i okresowo w jego trakcie. W przypadku niedokrwistości stopnia 3 belzutyfan jest wstrzymywany, a niedokrwistość leczona zgodnie ze standardową praktyką medyczną, która obejmuje podawanie leku stymulującego erytropoezę, do czasu ustąpienia do stopnia 2 lub niższego. W przypadku nawracającej niedokrwistości stopnia 3 belzutyfan należy odstawić. W przypadku niedokrwistości stopnia 4 jest wstrzymywany i trwale odstawiany, jeśli niedokrwistość stopnia 4 nawróci.

Hipoksja

Saturację tlenem należy monitorować metodą pulsoksymetrii przed leczeniem i okresowo w jego trakcie. W przypadku hipoksji stopnia 3 bez objawów należy rozważyć dodatkowy tlen oraz kontynuowanie lub wstrzymanie podawania belzutyfanu; jeśli jest wstrzymany, wznawia się go w zmniejszonej dawce. W przypadku hipoksji stopnia 3 z objawami belzutyfan jest wstrzymywany, hipoksja leczona, a lek wznawiany w zmniejszonej dawce; jeśli objawowa hipoksja stale nawraca, leczenie jest przerywane. W przypadku hipoksji stopnia 4 leczenie jest trwale przerywane.

Krwotok do OUN w chorobie VHL

Krwotok do OUN, w tym zakończony zgonem, obserwowano u pacjentów z hemangioblastoma OUN związanymi z chorobą VHL. Lekarze powinni zwracać uwagę na objawy lub oznaki krwotoku do OUN u tych pacjentów.

Karmienie piersią i płodność

• Karmienie piersią: brak danych dotyczących obecności belzutyfanu w mleku ludzkim. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji u karmionych piersią dzieci kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: na podstawie wyników badań na zwierzętach belzutyfan może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentów należy poinformować o tym ryzyku; nie wiadomo, czy ten wpływ jest odwracalny.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Belzutyfan wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie będą w rozsądnym stopniu pewni, że belzutyfan nie wpływa na nich niekorzystnie.

Tabletki Welireg nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w blistrach aluminium/aluminium, w opakowaniach po 90 tabletek (3 pudełka po 30).

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczeniem do przepisywania przez lekarza (załącznik II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu). Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Welireg jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go placówce na receptę. Ponieważ belzutyfan może zaszkodzić nienarodzonemu dziecku, status ciąży u kobiety w wieku rozrodczym należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia, a kobieta musi stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki; ponieważ belzutyfan może osłabiać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się metodę niehormonalną. W nowotworach związanych z chorobą VHL belzutyfan jest przeciwwskazany w ciąży.