Белзутифан

Белзутифан — інгібітор фактора транскрипції, відомого як фактор 2 альфа, що індукується гіпоксією (HIF-2α). Коли рівень кисню нормальний, білок VHL спрямовує HIF-2α на руйнування. Якщо функція білка VHL порушена, як при хворобі VHL, HIF-2α накопичується та вмикає гени, які сприяють проліферації клітин, ангіогенезу та росту пухлини. Белзутифан блокує цей етап.

Механізм дії

• Нормальна регуляція: за нормального рівня кисню білок VHL спрямовує HIF-2α на деградацію.
• Втрата функції VHL: коли функція білка VHL порушена, HIF-2α накопичується, переміщується в ядро клітини та регулює експресію генів, пов’язаних із проліферацією клітин, ангіогенезом і ростом пухлини.
• Інгібування: белзутифан зв’язується з HIF-2α. В умовах гіпоксії або порушеної функції VHL він блокує взаємодію між HIF-2α і HIF-1β, що знижує транскрипцію та експресію генів-мішеней HIF-2α.
• Еритропоетин як маркер: циркулюючий еритропоетин відстежували як маркер інгібування HIF-2α. Його рівень знижувався залежно від дози та експозиції, причому найбільше пригнічення (середнє зниження приблизно на 60 % від вихідного рівня) спостерігалося через 2 тижні щоденного прийому, а середні значення поступово поверталися до вихідного рівня через 12 тижнів лікування.
• Електрофізіологія серця: при рекомендованій дозі 120 мг один раз на добу клінічно значущого впливу на інтервал QTc не було.

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення пікової концентрації становить від 1 до 2 годин після одноразової дози 120 мг, а рівноважний стан досягається приблизно через 3 дні. При прийомі 120 мг на добу розрахункова середня геометрична Cmax у рівноважному стані становить 1,5 мкг/мл, а AUC0–24год — 20,8 мкг·год/мл. Cmax і AUC зростають пропорційно дозі в діапазоні від 40 мг до 120 мг. Жирна висококалорійна їжа зсунула пік приблизно на 2 години та знизила Cmax на 24 %, але не змінила AUC, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: середній об’єм розподілу приблизно 120 л; близько 45 % зв’язується з білками плазми; співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,88.
• Метаболізм: переважно за участю UGT2B17 і CYP2C19, меншою мірою — CYP3A4. І UGT2B17, і CYP2C19 мають генетичний поліморфізм. Активний транспорт не є важливим визначальним фактором його диспозиції.
• Виведення: середній кліренс приблизно 5,89 л/год, середній період напіввиведення приблизно 14 годин. Після прийому радіоактивно міченої дози здоровими добровольцями близько 49,6 % виведено із сечею та 51,7 % — з калом, переважно у вигляді неактивних метаболітів; близько 6 % дози виявлено в сечі у вигляді незміненого препарату.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не рекомендована в пацієнтів літнього віку, при нирковій недостатності (включно з термінальною стадією ниркової недостатності) та при печінковій недостатності легкого або помірного ступеня. Белзутифан не вивчався при тяжкій печінковій недостатності. У пацієнтів із повільним метаболізмом як за UGT2B17, так і за CYP2C19 індукувальний вплив на CYP3A4 може бути більш вираженим (див. Лікарські взаємодії).

Белзутифан застосовується як монотерапія в дорослих.

• Поширений світлоклітинний нирково-клітинний рак (НКР): захворювання, що прогресувало після двох або більше ліній терапії, які включали інгібітор PD-(L)1 і щонайменше дві терапії, спрямовані на VEGF.
• Пухлини, пов’язані з хворобою фон Гіппеля-Ліндау (VHL): пацієнти з хворобою VHL, яким потрібна терапія пов’язаного локалізованого НКР, гемангіобластом центральної нервової системи (ЦНС) або нейроендокринних пухлин підшлункової залози (пНЕП) і для яких локальні втручання не підходять.

• Гіперчутливість до белзутифану або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність у пацієнтів з пухлинами, пов’язаними з хворобою VHL. (При поширеному НКР белзутифан не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування; див. Особливі застереження.)

Безпеку белзутифану в дозі 120 мг один раз на добу оцінювали в 576 пацієнтів із поширеними солідними пухлинами та локалізованими пухлинами, пов’язаними з хворобою VHL (медіана експозиції 9,2 місяця). Найчастішими реакціями були анемія (84,2 %), втомлюваність (42,7 %), нудота (24,1 %), задишка (21,4 %), запаморочення (17,9 %) та гіпоксія (16,3 %). Найчастішими реакціями 3 або 4 ступеня були анемія (28,8 %) та гіпоксія (12,2 %), а найчастішими серйозними реакціями — гіпоксія (7,1 %), анемія (4,7 %) та задишка (1,2 %). Перерва в прийомі дози найчастіше була потрібна через анемію (7,1 %) та гіпоксію (5,4 %), зниження дози — через гіпоксію (6,3 %), анемію (3,8 %) та втомлюваність (1,7 %), а відміна — через гіпоксію (1,4 %). Частота може частково відображати вплив основного захворювання.

Дуже часті (≥1/10): анемія (включно зі зниженням гемоглобіну), запаморочення, кровотеча, задишка, гіпоксія, нудота, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): збільшення маси тіла.

Анемія та гіпоксія дуже часто трапляються і при 3 або 4 ступені; кровотеча, задишка та втомлюваність трапляються часто при 3 або 4 ступені, а нудота при такій тяжкості — нечасто. Терміни, що описують кровотечі, про які повідомляли в 5 або більше пацієнтів: гематурія, кровохаркання, забій і носова кровотеча. Кровотечі включають крововилив у ЦНС, при цьому спостерігався один випадок із летальним наслідком.

Белзутифан метаболізується за участю UGT2B17 і CYP2C19 та індукує CYP3A4 залежно від концентрації.

• Гормональні контрацептиви: белзутифан знижує концентрацію субстратів CYP3A4, включно з гормональними контрацептивами. Це може призвести до неефективності контрацепції або до посилення міжменструальних кровотеч. Пацієнткам, які використовують гормональні контрацептиви, слід порадити на час лікування застосовувати альтернативний негормональний метод або щоб їхній партнер-чоловік використовував презерватив.
• Чутливі субстрати CYP3A4: багаторазові добові дози 120 мг знижували експозицію (AUC) пробного субстрату CYP3A4 на 40 %, що відповідає слабкому індуктору, а в пацієнтів із вищою експозицією белзутифану або з повільним метаболізмом як за UGT2B17, так і за CYP2C19 ефект може бути помірним. Слід уникати призначення белзутифану з чутливими субстратами CYP3A4, для яких невелике зниження концентрації може призвести до неефективності лікування; якщо уникнути такого поєднання неможливо, дозу субстрату підвищують відповідно до його власного SmPC.
• Субстрати CYP2B6 і CYP2C8: белзутифан індукує CYP2B6 і CYP2C8 in vitro (у пацієнтів поки не вивчалося). Концентрації чутливих субстратів цих ферментів можуть знижуватися до клінічно значущого рівня.
• Транспортери MATE: очікується інгібування MATE2-K при клінічно значущій експозиції, а інгібування MATE1 виключити не можна.
• Інгібітори UGT2B17 або CYP2C19: вони підвищують експозицію белзутифану та можуть збільшувати частоту й тяжкість його побічних ефектів. Очікується, що інгібітори CYP3A4 матимуть такий самий ефект у пацієнтів зі зниженою активністю як UGT2B17, так і CYP2C19; таких пацієнтів слід спостерігати щодо анемії та гіпоксії, а дозу белзутифану знижувати відповідно до рекомендацій.
• Сильні індуктори CYP2C19: їхній вплив на експозицію белзутифану не вивчався.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.

Терапію повинні розпочинати та контролювати лікарі-спеціалісти, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Таблетки ковтають цілими в один і той самий час щодня, незалежно від прийому їжі. Їх не можна розділяти, подрібнювати або розжовувати, оскільки невідомо, чи впливає це на всмоктування.

Рекомендована доза

• 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз на добу.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або до виникнення неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

Тяжкість оцінюють за NCI CTCAE версії 5,0, і кожне зниження дози становить 40 мг (одна таблетка).

• Анемія 3 ступеня (гемоглобін нижче 8 г/дл, 4,9 ммоль/л або 80 г/л; показане переливання крові): перервати прийом до зменшення до 2 ступеня або нижче, потім відновити в тій самій або зниженій дозі; розглянути відміну залежно від тяжкості та тривалості анемії.
• Анемія 4 ступеня (наслідки, що загрожують життю, або показане невідкладне втручання): перервати прийом до зменшення до 2 ступеня або нижче, потім відновити в зниженій дозі або остаточно відмінити при повторному розвитку 4 ступеня.
• Гіпоксія 3 ступеня без симптомів (насичення крові киснем у спокої нижче 88 % за даними пульсоксиметрії або PaO2 55 мм рт. ст. чи нижче): продовжити або перервати прийом до зменшення до 2 ступеня або нижче; відновити в зниженій дозі або відмінити залежно від тяжкості та тривалості.
• Гіпоксія 3 ступеня із симптомами: перервати прийом до зменшення до 2 ступеня або нижче; відновити в зниженій дозі або відмінити залежно від тяжкості та тривалості.
• Гіпоксія 4 ступеня (порушення прохідності дихальних шляхів, що загрожує життю; потрібне невідкладне втручання, наприклад трахеотомія або інтубація): остаточно відмінити.
• Інші реакції 3 ступеня: перервати прийом до зменшення до 2 ступеня або нижче; розглянути відновлення в зниженій дозі залежно від тяжкості та тривалості; остаточно відмінити при повторному розвитку 3 ступеня.
• Інші реакції 4 ступеня: остаточно відмінити.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна, зокрема й при термінальній стадії ниркової недостатності.
• Печінкова недостатність: корекція дози не потрібна при легкому ступені (загальний білірубін до верхньої межі норми при підвищеній АСТ або загальний білірубін у 1–1,5 раза вище верхньої межі при будь-якій АСТ) або помірному ступені (загальний білірубін у 1,5–3 рази вище верхньої межі при будь-якій АСТ або клас B за Чайлдом — П’ю). Белзутифан не вивчався при тяжкій печінковій недостатності.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Пропуск дози або блювання

• Пропущену дозу можна прийняти якомога швидше того самого дня. Звичайну добову дозу відновлюють наступного дня. Не слід приймати додаткові таблетки, щоб компенсувати пропуск.
• Якщо блювання виникає в будь-який час після прийому Welireg, не слід приймати ще одну дозу; наступну дозу приймають наступного дня.

Статус вагітності та контрацепція (обов’язково)

Белзутифан може спричиняти ембріофетальну шкоду, включно з втратою плода. SmPC встановлює такі умови.

• Перед лікуванням: статус вагітності в жінок дітородного віку необхідно перевірити перед початком лікування, і їм слід повідомити про потенційний ризик для плода.
• Під час лікування: жінки дітородного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози.
• Гормональні контрацептиви можуть не спрацювати: белзутифан може знижувати ефективність гормональних контрацептивів і посилювати міжменструальні кровотечі. Пацієнткам, які використовують гормональні контрацептиви, слід порадити на час лікування застосовувати альтернативний негормональний метод або щоб їхній партнер-чоловік використовував презерватив.
• Пухлини, пов’язані з хворобою VHL: белзутифан протипоказаний під час вагітності. Якщо вагітність настає під час лікування, лікування слід припинити.
• Нирково-клітинний рак: белзутифан не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування. Даних щодо вагітних жінок немає або вони обмежені, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність.

Анемія

Анемія трапляється дуже часто. За пацієнтами слід спостерігати щодо анемії до початку лікування та періодично під час нього. При анемії 3 ступеня прийом белзутифану переривають, а анемію лікують відповідно до стандартної медичної практики, яка включає призначення еритропоез-стимулювального засобу, до зменшення до 2 ступеня або нижче. При повторній анемії 3 ступеня белзутифан слід відмінити. При анемії 4 ступеня прийом переривають та остаточно відміняють, якщо анемія 4 ступеня виникає повторно.

Гіпоксія

Насичення крові киснем слід контролювати методом пульсоксиметрії до початку лікування та періодично під час нього. При гіпоксії 3 ступеня без симптомів слід розглянути додаткову подачу кисню та або продовження, або переривання прийому белзутифану; якщо прийом перервано, його відновлюють у зниженій дозі. При гіпоксії 3 ступеня із симптомами прийом белзутифану переривають, гіпоксію лікують і відновлюють прийом препарату в зниженій дозі; якщо симптомна гіпоксія продовжує повторюватися, лікування припиняють. При гіпоксії 4 ступеня лікування припиняють остаточно.

Крововилив у ЦНС при хворобі VHL

Крововилив у ЦНС, зокрема з летальним наслідком, спостерігався в пацієнтів із гемангіобластомами ЦНС, пов’язаними з хворобою VHL. Лікарям слід звертати увагу на симптоми або ознаки крововиливу в ЦНС у цих пацієнтів.

Грудне вигодовування та фертильність

• Грудне вигодовування: даних про наявність белзутифану в грудному молоці немає. Через можливість серйозних реакцій у дітей, яких годують груддю, жінкам не слід годувати груддю під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози.
• Фертильність: за даними досліджень на тваринах, белзутифан може порушувати фертильність у чоловіків і жінок репродуктивного віку. Пацієнтів слід поінформувати про цей ризик; чи оборотний цей ефект, невідомо.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортом

Белзутифан має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати запаморочення та втомлюваність. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки вони не будуть достатньо впевнені, що белзутифан не чинить на них несприятливого впливу.

Таблетки Welireg не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з алюмінію/алюмінію, в упаковках по 90 таблеток (3 картонні коробки по 30).

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II B до реєстраційного посвідчення). Терапію повинні розпочинати та контролювати лікарі-спеціалісти, які мають досвід лікування онкологічних захворювань. Welireg — таблетки, які приймають удома, тому препарат постачається пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Оскільки белзутифан може зашкодити ненародженій дитині, статус вагітності в жінки дітородного віку необхідно перевірити перед початком лікування, і вона повинна використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози; оскільки белзутифан може знижувати ефективність гормональних контрацептивів, рекомендовано негормональний метод. При пухлинах, пов’язаних із хворобою VHL, белзутифан протипоказаний під час вагітності.