Belzutifan

Le belzutifan est un inhibiteur du facteur de transcription appelé facteur 2 alpha inductible par l’hypoxie (HIF-2α). Lorsque les taux d’oxygène sont normaux, la protéine VHL cible HIF-2α pour sa destruction. Si la fonction de la protéine VHL est altérée, comme dans la maladie de VHL, HIF-2α s’accumule et active des gènes qui favorisent la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la croissance tumorale. Le belzutifan bloque cette étape.

Mécanisme d’action

• Régulation normale : en présence de taux d’oxygène normaux, HIF-2α est ciblé pour dégradation par la protéine VHL.
• Perte de la fonction de VHL : lorsque la fonction de la protéine VHL est altérée, HIF-2α s’accumule, migre dans le noyau de la cellule et régule l’expression de gènes associés à la prolifération cellulaire, à l’angiogenèse et à la croissance tumorale.
• Inhibition : le belzutifan se lie à HIF-2α. En situation d’hypoxie ou de fonction de VHL altérée, il bloque l’interaction entre HIF-2α et HIF-1β, ce qui réduit la transcription et l’expression des gènes cibles de HIF-2α.
• Érythropoïétine comme marqueur : l’érythropoïétine circulante a été suivie comme marqueur de l’inhibition de HIF-2α. Elle a diminué de manière dépendante de la dose et de l’exposition, avec la suppression la plus importante (diminution moyenne d’environ 60 % par rapport à la valeur initiale) après 2 semaines d’administration quotidienne, et les taux moyens sont progressivement revenus à la valeur initiale après 12 semaines de traitement.
• Électrophysiologie cardiaque : à la dose recommandée de 120 mg une fois par jour, il n’y a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian jusqu’à la concentration maximale est de 1 à 2 heures après une dose unique de 120 mg, et l’état d’équilibre est atteint après environ 3 jours. À 120 mg par jour, la Cmax simulée à l’état d’équilibre (moyenne géométrique) est de 1,5 µg/ml et l’ASC0–24h est de 20,8 µg·h/ml. La Cmax et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose entre 40 mg et 120 mg. Un repas riche en graisses et en calories a retardé le pic d’environ 2 heures et diminué la Cmax de 24 %, mais n’a pas modifié l’ASC, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• Distribution : volume de distribution moyen d’environ 120 l ; environ 45 % liés aux protéines plasmatiques ; rapport des concentrations sang/plasma de 0,88.
• Métabolisme : principalement par l’UGT2B17 et le CYP2C19, et dans une moindre mesure par le CYP3A4. L’UGT2B17 et le CYP2C19 présentent tous deux des polymorphismes génétiques. Le transport actif n’est pas un déterminant important de sa disposition.
• Élimination : clairance moyenne d’environ 5,89 l/h et demi-vie d’élimination moyenne d’environ 14 heures. Après une dose radiomarquée chez des sujets sains, environ 49,6 % ont été excrétés dans les urines et 51,7 % dans les fèces, principalement sous forme de métabolites inactifs ; environ 6 % de la dose ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients âgés, en cas d’insuffisance rénale (y compris l’insuffisance rénale terminale) ou en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Le belzutifan n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique sévère. Chez les patients qui sont des métaboliseurs lents à la fois de l’UGT2B17 et du CYP2C19, l’effet inducteur sur le CYP3A4 peut être plus marqué (voir Interactions médicamenteuses).

Le belzutifan est utilisé en monothérapie chez l’adulte.

• Carcinome à cellules rénales (CCR) à cellules claires avancé : maladie ayant progressé après deux lignes de traitement ou plus incluant un inhibiteur de PD-(L)1 et au moins deux thérapies ciblant le VEGF.
• Tumeurs associées à la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) : patients atteints de la maladie de VHL qui nécessitent un traitement pour un CCR localisé associé, des hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) ou des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEp), et pour lesquels les procédures localisées ne sont pas appropriées.

• Hypersensibilité au belzutifan ou à l’un des excipients.
• Grossesse chez les patients présentant des tumeurs associées à la maladie de VHL. (Dans le CCR avancé, le belzutifan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement ; voir Précautions particulières.)

La sécurité du belzutifan 120 mg une fois par jour a été évaluée chez 576 patients présentant des tumeurs solides avancées et des tumeurs localisées associées à la maladie de VHL (exposition médiane de 9,2 mois). Les réactions les plus fréquentes ont été l’anémie (84,2 %), la fatigue (42,7 %), les nausées (24,1 %), la dyspnée (21,4 %), les sensations vertigineuses (17,9 %) et l’hypoxie (16,3 %). Les réactions de grade 3 ou 4 les plus fréquentes ont été l’anémie (28,8 %) et l’hypoxie (12,2 %), et les réactions graves les plus fréquentes ont été l’hypoxie (7,1 %), l’anémie (4,7 %) et la dyspnée (1,2 %). L’interruption de la dose a été le plus souvent nécessaire pour l’anémie (7,1 %) et l’hypoxie (5,4 %), la réduction de la dose pour l’hypoxie (6,3 %), l’anémie (3,8 %) et la fatigue (1,7 %), et l’arrêt définitif pour l’hypoxie (1,4 %). Les fréquences peuvent inclure la contribution de la maladie sous-jacente.

Très fréquents (≥1/10) : anémie (y compris diminution de l’hémoglobine), sensations vertigineuses, hémorragie, dyspnée, hypoxie, nausées, fatigue.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : prise de poids.

L’anémie et l’hypoxie sont également très fréquentes au grade 3 ou 4 ; l’hémorragie, la dyspnée et la fatigue sont fréquentes au grade 3 ou 4, et les nausées sont peu fréquentes à cette sévérité. Les termes de saignement rapportés chez 5 patients ou plus étaient l’hématurie, l’hémoptysie, la contusion et l’épistaxis. L’hémorragie comprend l’hémorragie du SNC, avec un cas d’issue fatale observé.

Le belzutifan est métabolisé par l’UGT2B17 et le CYP2C19 et induit le CYP3A4 de manière dépendante de la concentration.

• Contraceptifs hormonaux : le belzutifan diminue la concentration des substrats du CYP3A4, y compris les contraceptifs hormonaux. Cela peut entraîner un échec de la contraception ou une augmentation des saignements intermenstruels. Il convient de conseiller aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux d’utiliser une autre méthode non hormonale, ou que leur partenaire masculin utilise un préservatif, pendant le traitement.
• Substrats sensibles du CYP3A4 : des doses quotidiennes répétées de 120 mg ont réduit l’exposition (ASC) d’un substrat test du CYP3A4 de 40 %, ce qui correspond à un inducteur faible, et l’effet peut être modéré chez les patients ayant une exposition plus élevée au belzutifan ou qui sont des métaboliseurs lents à la fois de l’UGT2B17 et du CYP2C19. Il faut éviter d’administrer le belzutifan avec des substrats sensibles du CYP3A4 pour lesquels une faible baisse de concentration pourrait entraîner un échec du traitement ; si l’association ne peut pas être évitée, la dose du substrat doit être augmentée comme indiqué dans son propre RCP.
• Substrats du CYP2B6 et du CYP2C8 : le belzutifan induit le CYP2B6 et le CYP2C8 in vitro (non encore étudié chez les patients). Les concentrations des substrats sensibles de ces enzymes peuvent diminuer dans une mesure cliniquement pertinente.
• Transporteurs MATE : l’inhibition de MATE2-K est attendue à des expositions cliniquement pertinentes, et l’inhibition de MATE1 ne peut pas être exclue.
• Inhibiteurs de l’UGT2B17 ou du CYP2C19 : ils augmentent l’exposition au belzutifan et peuvent augmenter la fréquence et la sévérité de ses effets indésirables. Les inhibiteurs du CYP3A4 devraient avoir le même effet chez les patients dont l’activité de l’UGT2B17 et du CYP2C19 est réduite ; ces patients doivent être surveillés pour détecter une anémie et une hypoxie, et la dose de belzutifan doit être réduite comme recommandé.
• Inducteurs puissants du CYP2C19 : leur effet sur l’exposition au belzutifan n’a pas été étudié.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer. Les comprimés sont avalés entiers à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas. Ils ne doivent pas être divisés, écrasés ni mâchés, car on ne sait pas si cela affecte l’absorption.

Dose recommandée

• 120 mg (trois comprimés de 40 mg) une fois par jour.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

La sévérité est classée selon les NCI CTCAE version 5,0, et chaque réduction de dose est de 40 mg (un comprimé).

• Anémie, grade 3 (hémoglobine inférieure à 8 g/dl, 4,9 mmol/l ou 80 g/l ; transfusion indiquée) : suspendre jusqu’à résolution au grade 2 ou inférieur, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ; envisager l’arrêt, selon la sévérité et la persistance de l’anémie.
• Anémie, grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital ou intervention urgente indiquée) : suspendre jusqu’à résolution au grade 2 ou inférieur, puis reprendre à une dose réduite, ou arrêter définitivement en cas de récidive du grade 4.
• Hypoxie, grade 3 sans symptômes (saturation en oxygène au repos inférieure à 88 % par oxymètre de pouls, ou PaO2 de 55 mmHg ou moins) : poursuivre ou suspendre jusqu’à résolution au grade 2 ou inférieur ; reprendre à une dose réduite ou arrêter, selon la sévérité et la persistance.
• Hypoxie, grade 3 avec symptômes : suspendre jusqu’à résolution au grade 2 ou inférieur ; reprendre à une dose réduite ou arrêter, selon la sévérité et la persistance.
• Hypoxie, grade 4 (atteinte des voies aériennes engageant le pronostic vital ; intervention urgente telle qu’une trachéotomie ou une intubation nécessaire) : arrêter définitivement.
• Autres réactions, grade 3 : suspendre jusqu’à résolution au grade 2 ou inférieur ; envisager de reprendre à une dose réduite, selon la sévérité et la persistance ; arrêter définitivement en cas de récidive du grade 3.
• Autres réactions, grade 4 : arrêter définitivement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose, y compris en cas d’insuffisance rénale terminale.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale jusqu’à la limite supérieure de la normale avec une ASAT élevée, ou bilirubine totale supérieure à 1 à 1,5 fois la limite supérieure avec n’importe quelle ASAT) ou modérée (bilirubine totale supérieure à 1,5 et jusqu’à 3 fois la limite supérieure avec n’importe quelle ASAT, ou Child-Pugh B). Le belzutifan n’a pas été étudié en cas d’insuffisance hépatique sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

• Une dose oubliée peut être prise dès que possible le même jour. La dose quotidienne habituelle est reprise le lendemain. Ne pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser.
• En cas de vomissements à tout moment après la prise de Welireg, ne pas prendre de nouvelle dose ; prendre la dose suivante le lendemain.

Statut de grossesse et contraception (obligatoires)

Le belzutifan peut provoquer des effets nocifs embryo-fœtaux, y compris une perte fœtale. Le RCP fixe ces conditions.

• Avant le traitement : le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement, et elles doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus.
• Pendant le traitement : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Les contraceptifs hormonaux peuvent être inefficaces : le belzutifan peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux et peut augmenter les saignements intermenstruels. Il convient de conseiller aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux d’utiliser une autre méthode non hormonale, ou que leur partenaire masculin utilise un préservatif, pendant le traitement.
• Tumeurs associées à la maladie de VHL : le belzutifan est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement, le traitement doit être arrêté.
• Carcinome à cellules rénales : le belzutifan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement. Il n’existe pas de données, ou elles sont limitées, chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction.

Anémie

L’anémie est très fréquente. Les patients doivent être surveillés pour détecter une anémie avant le traitement et périodiquement pendant celui-ci. En cas d’anémie de grade 3, le belzutifan est suspendu et l’anémie traitée selon la pratique médicale courante, qui comprend l’administration d’un agent stimulant l’érythropoïèse, jusqu’à résolution au grade 2 ou inférieur. En cas d’anémie de grade 3 récurrente, le belzutifan doit être arrêté. En cas d’anémie de grade 4, il est suspendu et arrêté définitivement si une anémie de grade 4 récidive.

Hypoxie

La saturation en oxygène doit être surveillée par oxymétrie de pouls avant le traitement et périodiquement pendant celui-ci. En cas d’hypoxie de grade 3 sans symptômes, une oxygénothérapie d’appoint et soit la poursuite, soit la suspension du belzutifan doivent être envisagées ; s’il est suspendu, il est repris à une dose réduite. En cas d’hypoxie de grade 3 avec symptômes, le belzutifan est suspendu, l’hypoxie traitée et le médicament repris à une dose réduite ; si l’hypoxie symptomatique continue de récidiver, le traitement est arrêté. En cas d’hypoxie de grade 4, le traitement est arrêté définitivement.

Hémorragie du SNC dans la maladie de VHL

Une hémorragie du SNC, y compris d’issue fatale, a été observée chez des patients présentant des hémangioblastomes du SNC associés à la maladie de VHL. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes ou signes d’hémorragie du SNC chez ces patients.

Allaitement et fertilité

• Allaitement : il n’existe pas de données sur le belzutifan dans le lait maternel. En raison du risque de réactions graves chez les enfants allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : d’après les données chez l’animal, le belzutifan peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes en âge de procréer. Les patients doivent être informés de ce risque ; on ne sait pas si l’effet est réversible.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le belzutifan a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et une fatigue peuvent survenir. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant qu’ils ne sont pas raisonnablement certains que le belzutifan n’a pas d’effet néfaste sur eux.

Les comprimés de Welireg ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en plaquettes aluminium/aluminium, en boîtes de 90 comprimés (3 boîtes de 30).

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer. Welireg est un comprimé pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance. Comme le belzutifan peut nuire à un enfant à naître, le statut de grossesse d’une femme en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement, et elle doit utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose ; comme le belzutifan peut rendre les contraceptifs hormonaux moins efficaces, une méthode non hormonale est conseillée. Dans les tumeurs associées à la maladie de VHL, le belzutifan est contre-indiqué pendant la grossesse.