Belzutifan

Belzutifan is een remmer van de transcriptiefactor hypoxie-induceerbare factor 2 alfa (HIF-2α). Wanneer de zuurstofspiegels normaal zijn, richt het VHL-eiwit HIF-2α op vernietiging. Als de functie van het VHL-eiwit gestoord is, zoals bij VHL-ziekte, hoopt HIF-2α zich op en schakelt het genen aan die celproliferatie, angiogenese en tumorgroei bevorderen. Belzutifan blokkeert deze stap.

Werkingsmechanisme

• Normale regulatie: bij normale zuurstofspiegels wordt HIF-2α door het VHL-eiwit gericht op afbraak.
• Verlies van VHL-functie: wanneer de functie van het VHL-eiwit gestoord is, hoopt HIF-2α zich op, verplaatst het zich naar de celkern en reguleert het de expressie van genen die verband houden met celproliferatie, angiogenese en tumorgroei.
• Remming: belzutifan bindt aan HIF-2α. Bij hypoxie of gestoorde VHL-functie blokkeert het de interactie tussen HIF-2α en HIF-1β, waardoor de transcriptie en expressie van doelgenen van HIF-2α afnemen.
• Erytropoëtine als marker: circulerend erytropoëtine werd gevolgd als marker van HIF-2α-remming. Het daalde dosis- en blootstellingsafhankelijk, met de sterkste onderdrukking (een gemiddelde daling van ongeveer 60% ten opzichte van baseline) na 2 weken dagelijkse dosering, en de gemiddelde waarden keerden na 12 weken behandeling geleidelijk terug naar baseline.
• Cardiale elektrofysiologie: bij de aanbevolen dosis van 120 mg eenmaal daags waren er geen klinisch relevante effecten op het QTc-interval.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 1 tot 2 uur na een enkelvoudige dosis van 120 mg, en steady state wordt na ongeveer 3 dagen bereikt. Bij 120 mg per dag is de gesimuleerde geometrisch gemiddelde Cmax bij steady state 1,5 µg/ml en de AUC0–24h 20,8 µg·h/ml. Cmax en AUC nemen evenredig met de dosis toe tussen 40 mg en 120 mg. Een vetrijke, calorierijke maaltijd vertraagde de piek met ongeveer 2 uur en verlaagde de Cmax met 24%, maar veranderde de AUC niet, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: gemiddeld distributievolume ongeveer 120 l; ongeveer 45% gebonden aan plasma-eiwitten; bloed-plasmaconcentratieverhouding 0,88.
• Metabolisme: voornamelijk door UGT2B17 en CYP2C19, en in mindere mate door CYP3A4. Zowel UGT2B17 als CYP2C19 vertonen genetisch polymorfisme. Actief transport is geen belangrijke determinant van de dispositie.
• Eliminatie: gemiddelde klaring ongeveer 5,89 l/u en gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 14 uur. Na een radioactief gemerkte dosis bij gezonde proefpersonen werd ongeveer 49,6% uitgescheiden in de urine en 51,7% in de feces, grotendeels als inactieve metabolieten; ongeveer 6% van de dosis werd als onveranderd geneesmiddel in de urine teruggevonden.
• Speciale populaties: er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij oudere patiënten, bij nierfunctiestoornis (waaronder terminaal nierfalen) of bij lichte of matige leverfunctiestoornis. Belzutifan is niet onderzocht bij ernstige leverfunctiestoornis. Bij patiënten die zowel voor UGT2B17 als voor CYP2C19 trage metaboliseerders zijn, kan het CYP3A4-inducerende effect sterker zijn (zie Geneesmiddelinteracties).

Belzutifan wordt gebruikt als monotherapie bij volwassenen.

• Gevorderd heldercellig niercelcarcinoom (RCC): ziekte die is voortgeschreden na twee of meer behandellijnen, waaronder een PD-(L)1-remmer en ten minste twee op VEGF gerichte therapieën.
• Tumoren die samenhangen met de ziekte van von Hippel-Lindau (VHL): patiënten met VHL-ziekte die behandeling nodig hebben voor geassocieerd, gelokaliseerd RCC, hemangioblastomen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pNET), en voor wie gelokaliseerde ingrepen niet geschikt zijn.

• Overgevoeligheid voor belzutifan of voor een van de hulpstoffen.
• Zwangerschap bij patiënten met tumoren die samenhangen met VHL-ziekte. (Bij gevorderd RCC mag belzutifan niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist; zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen.)

De veiligheid van belzutifan 120 mg eenmaal daags werd beoordeeld bij 576 patiënten met gevorderde solide tumoren en met VHL-ziekte samenhangende gelokaliseerde tumoren (mediane blootstelling 9,2 maanden). De meest voorkomende reacties waren anemie (84,2%), vermoeidheid (42,7%), misselijkheid (24,1%), dyspneu (21,4%), duizeligheid (17,9%) en hypoxie (16,3%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of 4 waren anemie (28,8%) en hypoxie (12,2%), en de meest voorkomende ernstige reacties waren hypoxie (7,1%), anemie (4,7%) en dyspneu (1,2%). Onderbreking van de dosis was het vaakst nodig bij anemie (7,1%) en hypoxie (5,4%), dosisverlaging bij hypoxie (6,3%), anemie (3,8%) en vermoeidheid (1,7%), en stopzetting bij hypoxie (1,4%). De frequenties kunnen een bijdrage van de onderliggende ziekte bevatten.

Zeer vaak (≥1/10): anemie (waaronder verlaagd hemoglobine), duizeligheid, bloeding, dyspneu, hypoxie, misselijkheid, vermoeidheid.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gewichtstoename.

Anemie en hypoxie komen ook bij graad 3 of 4 zeer vaak voor; bloeding, dyspneu en vermoeidheid komen bij graad 3 of 4 vaak voor, en misselijkheid komt bij die ernst soms voor. De bloedingstermen die bij 5 of meer patiënten werden gemeld, waren hematurie, hemoptoë, contusie en epistaxis. Bloeding omvat CZS-bloeding, waarbij één fatale casus werd waargenomen.

Belzutifan wordt gemetaboliseerd door UGT2B17 en CYP2C19 en induceert CYP3A4 op een concentratieafhankelijke wijze.

• Hormonale anticonceptiva: belzutifan verlaagt de concentratie van CYP3A4-substraten, waaronder hormonale anticonceptiva. Dit kan leiden tot falen van de anticonceptie of tot toegenomen doorbraakbloeding. Patiënten die hormonale anticonceptiva gebruiken, moet worden geadviseerd tijdens de behandeling een alternatieve niet-hormonale methode te gebruiken, of hun mannelijke partner een condoom te laten gebruiken.
• Gevoelige CYP3A4-substraten: herhaalde dagelijkse doses van 120 mg verminderden de blootstelling (AUC) aan een CYP3A4-probesubstraat met 40%, in overeenstemming met een zwakke inductor, en het effect kan matig zijn bij patiënten met een hogere belzutifanblootstelling of die zowel voor UGT2B17 als voor CYP2C19 trage metaboliseerders zijn. Vermijd toediening van belzutifan met gevoelige CYP3A4-substraten waarvoor een kleine daling van de concentratie therapiefalen zou kunnen veroorzaken; als de combinatie niet kan worden vermeden, verhoog dan de dosis van het substraat zoals vermeld in de eigen SmPC van dat middel.
• CYP2B6- en CYP2C8-substraten: belzutifan induceert CYP2B6 en CYP2C8 in vitro (nog niet onderzocht bij patiënten). De concentraties van gevoelige substraten van deze enzymen kunnen in klinisch relevante mate dalen.
• MATE-transporters: remming van MATE2-K wordt verwacht bij klinisch relevante blootstelling, en remming van MATE1 kan niet worden uitgesloten.
• Remmers van UGT2B17 of CYP2C19: deze verhogen de belzutifanblootstelling en kunnen de frequentie en ernst van de bijwerkingen ervan vergroten. Van CYP3A4-remmers wordt hetzelfde verwacht bij patiënten met verminderde activiteit van zowel UGT2B17 als CYP2C19; deze patiënten moeten worden gecontroleerd op anemie en hypoxie en de belzutifandosis moet worden verlaagd zoals aanbevolen.
• Sterke CYP2C19-inductoren: hun effect op de belzutifanblootstelling is niet onderzocht.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door gespecialiseerde artsen met ervaring in de behandeling van kanker. De tabletten worden elke dag op hetzelfde tijdstip in zijn geheel doorgeslikt, met of zonder voedsel. Ze mogen niet worden gedeeld, fijngemaakt of gekauwd, omdat het niet bekend is of dit de absorptie beïnvloedt.

Aanbevolen dosis

• 120 mg (drie tabletten van 40 mg) eenmaal daags.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De ernst wordt ingedeeld volgens NCI CTCAE versie 5,0 en elke dosisverlaging is 40 mg (één tablet).

• Anemie, graad 3 (hemoglobine lager dan 8 g/dl, 4,9 mmol/l of 80 g/l; transfusie geïndiceerd): onderbreken totdat de anemie is afgenomen tot graad 2 of lager, daarna hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis; overweeg stopzetting, afhankelijk van de ernst en persistentie van de anemie.
• Anemie, graad 4 (levensbedreigende gevolgen of dringende interventie geïndiceerd): onderbreken totdat de anemie is afgenomen tot graad 2 of lager, daarna hervatten met een verlaagde dosis, of definitief stopzetten bij terugkeer van graad 4.
• Hypoxie, graad 3 zonder symptomen (zuurstofsaturatie in rust lager dan 88% met pulsoximeter, of PaO2 van 55 mmHg of lager): doorgaan of onderbreken totdat de hypoxie is afgenomen tot graad 2 of lager; hervatten met een verlaagde dosis of stopzetten, afhankelijk van de ernst en persistentie.
• Hypoxie, graad 3 met symptomen: onderbreken totdat de hypoxie is afgenomen tot graad 2 of lager; hervatten met een verlaagde dosis of stopzetten, afhankelijk van de ernst en persistentie.
• Hypoxie, graad 4 (levensbedreigende luchtwegcompromittering; dringende interventie zoals tracheotomie of intubatie nodig): definitief stopzetten.
• Andere reacties, graad 3: onderbreken totdat de reactie is afgenomen tot graad 2 of lager; overweeg hervatting met een verlaagde dosis, afhankelijk van de ernst en persistentie; definitief stopzetten bij terugkeer van graad 3.
• Andere reacties, graad 4: definitief stopzetten.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing, ook niet bij terminaal nierfalen.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine tot de bovengrens van normaal met verhoogd AST, of totaal bilirubine hoger dan 1 tot 1,5 maal de bovengrens met willekeurig AST) of matige stoornis (totaal bilirubine hoger dan 1,5 en tot 3 maal de bovengrens met willekeurig AST, of Child-Pugh B). Belzutifan is niet onderzocht bij ernstige leverfunctiestoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Een gemiste dosis kan zo spoedig mogelijk op dezelfde dag worden ingenomen. De gebruikelijke dagelijkse dosis wordt de volgende dag hervat. Neem geen extra tabletten om dit goed te maken.
• Als er op enig moment na inname van Welireg braken optreedt, neem dan geen nieuwe dosis; neem de volgende dosis de volgende dag.

Zwangerschapsstatus en anticonceptie (vereist)

Belzutifan kan embryofoetale schade veroorzaken, waaronder foetaal verlies. De SmPC stelt deze voorwaarden.

• Vóór de behandeling: de zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden moet vóór de start van de behandeling worden vastgesteld, en zij moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor een foetus.
• Tijdens de behandeling: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Hormonale anticonceptiva kunnen falen: belzutifan kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen en doorbraakbloeding doen toenemen. Patiënten die hormonale anticonceptiva gebruiken, moet worden geadviseerd tijdens de behandeling een alternatieve niet-hormonale methode te gebruiken, of hun mannelijke partner een condoom te laten gebruiken.
• Tumoren die samenhangen met VHL-ziekte: belzutifan is gecontra-indiceerd bij zwangerschap. Als er tijdens de behandeling een zwangerschap optreedt, moet de behandeling worden stopgezet.
• Niercelcarcinoom: belzutifan mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist. Er zijn geen of beperkte gegevens van zwangere vrouwen, en uit dierstudies is reproductietoxiciteit gebleken.

Anemie

Anemie komt zeer vaak voor. Patiënten moeten vóór de behandeling en periodiek tijdens de behandeling worden gecontroleerd op anemie. Bij anemie van graad 3 wordt belzutifan onderbroken en wordt de anemie behandeld volgens de gangbare medische praktijk, waaronder het geven van een erytropoëse-stimulerend middel, totdat deze is afgenomen tot graad 2 of lager. Bij terugkerende anemie van graad 3 moet belzutifan worden stopgezet. Bij anemie van graad 4 wordt het onderbroken en definitief stopgezet als anemie van graad 4 terugkeert.

Hypoxie

De zuurstofsaturatie moet vóór de behandeling en periodiek tijdens de behandeling met pulsoximetrie worden gecontroleerd. Bij hypoxie van graad 3 zonder symptomen moeten aanvullende zuurstof en ofwel het voortzetten ofwel het onderbreken van belzutifan worden overwogen; als het wordt onderbroken, wordt het hervat met een verlaagde dosis. Bij hypoxie van graad 3 met symptomen wordt belzutifan onderbroken, wordt de hypoxie behandeld en wordt het geneesmiddel hervat met een verlaagde dosis; als symptomatische hypoxie blijft terugkeren, wordt de behandeling stopgezet. Bij hypoxie van graad 4 wordt de behandeling definitief stopgezet.

CZS-bloeding bij VHL-ziekte

CZS-bloeding, ook met fatale afloop, is waargenomen bij patiënten met aan VHL-ziekte gerelateerde hemangioblastomen van het CZS. Artsen moeten bij deze patiënten alert zijn op symptomen of tekenen van CZS-bloeding.

Borstvoeding en vruchtbaarheid

• Borstvoeding: er zijn geen gegevens over belzutifan in moedermelk. Vanwege de kans op ernstige reacties bij kinderen die borstvoeding krijgen, mogen vrouwen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: op basis van bevindingen bij dieren kan belzutifan de vruchtbaarheid verminderen bij mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Patiënten moeten over dit risico worden geïnformeerd; of het effect omkeerbaar is, is niet bekend.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Invloed op het rijden

Belzutifan heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden. Patiënten mogen niet autorijden of machines bedienen totdat zij er redelijk zeker van zijn dat belzutifan hen niet nadelig beïnvloedt.

Welireg-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in aluminium/aluminium blisterverpakkingen, in verpakkingen van 90 tabletten (3 doosjes van 30).

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning). De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door gespecialiseerde artsen met ervaring in de behandeling van kanker. Welireg is een tablet die thuis wordt ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Omdat belzutifan een ongeboren kind kan schaden, moet de zwangerschapsstatus van een vrouw die zwanger kan worden vóór de start van de behandeling worden vastgesteld, en moet zij tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken; omdat belzutifan hormonale anticonceptiva minder effectief kan maken, wordt een niet-hormonale methode aangeraden. Bij tumoren die samenhangen met VHL-ziekte is belzutifan gecontra-indiceerd bij zwangerschap.