Belzutifan

Belzutifan è un inibitore del fattore di trascrizione noto come fattore 2 alfa inducibile dall’ipossia (HIF-2α). Quando i livelli di ossigeno sono normali, la proteina VHL indirizza HIF-2α alla distruzione. Se la funzione della proteina VHL è compromessa, come nella malattia di VHL, HIF-2α si accumula e attiva geni che promuovono la proliferazione cellulare, l’angiogenesi e la crescita tumorale. Belzutifan blocca questo passaggio.

Meccanismo d’azione

• Regolazione normale: in presenza di livelli normali di ossigeno, HIF-2α viene indirizzato alla degradazione dalla proteina VHL.
• Perdita della funzione di VHL: quando la funzione della proteina VHL è compromessa, HIF-2α si accumula, si sposta nel nucleo della cellula e regola l’espressione di geni associati alla proliferazione cellulare, all’angiogenesi e alla crescita tumorale.
• Inibizione: belzutifan si lega a HIF-2α. In condizioni di ipossia o di funzione di VHL compromessa, blocca l’interazione tra HIF-2α e HIF-1β, riducendo la trascrizione e l’espressione dei geni bersaglio di HIF-2α.
• Eritropoietina come marcatore: l’eritropoietina circolante è stata seguita come marcatore dell’inibizione di HIF-2α. È diminuita in modo dipendente dalla dose e dall’esposizione, con la massima soppressione (una riduzione media di circa il 60% rispetto al basale) dopo 2 settimane di somministrazione giornaliera, e i livelli medi sono tornati gradualmente al basale dopo 12 settimane di trattamento.
• Elettrofisiologia cardiaca: alla dose raccomandata di 120 mg una volta al giorno non vi sono stati effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima è da 1 a 2 ore dopo una singola dose da 120 mg e lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 3 giorni. A 120 mg al giorno la Cmax media geometrica simulata allo stato stazionario è di 1,5 µg/ml e l’AUC0–24h è di 20,8 µg·h/ml. La Cmax e l’AUC aumentano in modo proporzionale alla dose tra 40 mg e 120 mg. Un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie ha ritardato il picco di circa 2 ore e ridotto la Cmax del 24%, ma non ha modificato l’AUC, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: volume medio di distribuzione di circa 120 l; circa il 45% legato alle proteine plasmatiche; rapporto di concentrazione sangue/plasma 0,88.
• Metabolismo: principalmente da parte di UGT2B17 e CYP2C19 e, in misura minore, di CYP3A4. Sia UGT2B17 sia CYP2C19 mostrano polimorfismi genetici. Il trasporto attivo non è un determinante importante della sua disposizione.
• Eliminazione: clearance media di circa 5,89 l/h ed emivita di eliminazione media di circa 14 ore. Dopo una dose radiomarcata in soggetti sani, circa il 49,6% è stato escreto nelle urine e il 51,7% nelle feci, per lo più sotto forma di metaboliti inattivi; circa il 6% della dose è stato recuperato come farmaco immodificato nelle urine.
• Popolazioni speciali: non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, nella compromissione renale (compresa la malattia renale allo stadio terminale) o nella compromissione epatica lieve o moderata. Belzutifan non è stato studiato nella compromissione epatica grave. Nei pazienti che sono metabolizzatori lenti sia di UGT2B17 sia di CYP2C19, l’effetto di induzione di CYP3A4 può essere più pronunciato (vedere Interazioni farmacologiche).

Belzutifan è utilizzato come monoterapia negli adulti.

• Carcinoma a cellule renali (RCC) a cellule chiare avanzato: malattia progredita dopo due o più linee di terapia che comprendevano un inibitore di PD-(L)1 e almeno due terapie mirate al VEGF.
• Tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau (VHL): pazienti con malattia di VHL che necessitano di terapia per RCC localizzato associato, emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) o tumori neuroendocrini del pancreas (pNET) e per i quali le procedure localizzate non sono idonee.

• Ipersensibilità a belzutifan o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza nei pazienti con tumori associati alla malattia di VHL. (Per l’RCC avanzato, belzutifan non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento; vedere Avvertenze speciali.)

La sicurezza di belzutifan 120 mg una volta al giorno è stata valutata in 576 pazienti con tumori solidi avanzati e tumori localizzati associati alla malattia di VHL (esposizione mediana 9,2 mesi). Le reazioni più comuni sono state anemia (84,2%), affaticamento (42,7%), nausea (24,1%), dispnea (21,4%), capogiro (17,9%) e ipossia (16,3%). Le reazioni di grado 3 o 4 più comuni sono state anemia (28,8%) e ipossia (12,2%), e le reazioni gravi più comuni sono state ipossia (7,1%), anemia (4,7%) e dispnea (1,2%). L’interruzione della dose è stata necessaria più spesso per anemia (7,1%) e ipossia (5,4%), la riduzione della dose per ipossia (6,3%), anemia (3,8%) e affaticamento (1,7%), e la sospensione definitiva per ipossia (1,4%). Le frequenze possono includere il contributo della malattia di base.

Molto comuni (≥1/10): anemia (inclusa emoglobina diminuita), capogiro, emorragia, dispnea, ipossia, nausea, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): aumento di peso.

Anemia e ipossia sono molto comuni anche al grado 3 o 4; emorragia, dispnea e affaticamento sono comuni al grado 3 o 4, e la nausea è non comune a tale gravità. I termini di sanguinamento segnalati in 5 o più pazienti sono stati ematuria, emottisi, contusione ed epistassi. L’emorragia comprende l’emorragia del SNC, con un caso fatale osservato.

Belzutifan è metabolizzato da UGT2B17 e CYP2C19 e induce CYP3A4 in modo dipendente dalla concentrazione.

• Contraccettivi ormonali: belzutifan riduce la concentrazione dei substrati di CYP3A4, compresi i contraccettivi ormonali. Ciò può causare il fallimento della contraccezione o un aumento del sanguinamento intermestruale. Alle pazienti che usano contraccettivi ormonali deve essere consigliato di usare un metodo alternativo non ormonale, oppure che il partner maschile usi il preservativo, durante il trattamento.
• Substrati sensibili di CYP3A4: dosi giornaliere ripetute di 120 mg hanno ridotto del 40% l’esposizione (AUC) di un substrato sonda di CYP3A4, in linea con un induttore debole, e l’effetto può essere moderato nei pazienti con un’esposizione più elevata a belzutifan o che sono metabolizzatori lenti sia di UGT2B17 sia di CYP2C19. Evitare di somministrare belzutifan con substrati sensibili di CYP3A4 per i quali una piccola riduzione della concentrazione potrebbe causare il fallimento del trattamento; se l’associazione non può essere evitata, aumentare la dose del substrato come indicato nel suo stesso RCP.
• Substrati di CYP2B6 e CYP2C8: belzutifan induce CYP2B6 e CYP2C8 in vitro (non ancora studiato nei pazienti). Le concentrazioni dei substrati sensibili di questi enzimi possono ridursi in misura clinicamente rilevante.
• Trasportatori MATE: è prevista l’inibizione di MATE2-K a esposizioni clinicamente rilevanti, e non si può escludere l’inibizione di MATE1.
• Inibitori di UGT2B17 o CYP2C19: aumentano l’esposizione a belzutifan e possono aumentare la frequenza e la gravità dei suoi effetti indesiderati. Si prevede che gli inibitori di CYP3A4 facciano lo stesso nei pazienti con attività ridotta sia di UGT2B17 sia di CYP2C19; tali pazienti devono essere monitorati per anemia e ipossia e la dose di belzutifan ridotta come raccomandato.
• Forti induttori di CYP2C19: il loro effetto sull’esposizione a belzutifan non è stato studiato.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da medici specialisti esperti nel trattamento del cancro. Le compresse vengono deglutite intere alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Non devono essere divise, frantumate o masticate, perché non è noto se ciò influisca sull’assorbimento.

Dose raccomandata

• 120 mg (tre compresse da 40 mg) una volta al giorno.
• Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

La gravità è classificata secondo NCI CTCAE versione 5,0 e ogni riduzione della dose è di 40 mg (una compressa).

• Anemia, grado 3 (emoglobina inferiore a 8 g/dl, 4,9 mmol/l o 80 g/l; trasfusione indicata): sospendere fino alla risoluzione al grado 2 o inferiore, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta; valutare la sospensione definitiva, a seconda della gravità e della persistenza dell’anemia.
• Anemia, grado 4 (conseguenze potenzialmente letali o intervento urgente indicato): sospendere fino alla risoluzione al grado 2 o inferiore, quindi riprendere a una dose ridotta, oppure sospendere definitivamente alla recidiva del grado 4.
• Ipossia, grado 3 senza sintomi (saturazione di ossigeno a riposo inferiore all’88% al pulsossimetro, o PaO2 pari o inferiore a 55 mmHg): continuare o sospendere fino alla risoluzione al grado 2 o inferiore; riprendere a una dose ridotta o sospendere definitivamente, a seconda della gravità e della persistenza.
• Ipossia, grado 3 con sintomi: sospendere fino alla risoluzione al grado 2 o inferiore; riprendere a una dose ridotta o sospendere definitivamente, a seconda della gravità e della persistenza.
• Ipossia, grado 4 (compromissione delle vie aeree potenzialmente letale; necessario intervento urgente come tracheotomia o intubazione): sospendere definitivamente.
• Altre reazioni, grado 3: sospendere fino alla risoluzione al grado 2 o inferiore; valutare la ripresa a una dose ridotta, a seconda della gravità e della persistenza; sospendere definitivamente alla recidiva del grado 3.
• Altre reazioni, grado 4: sospendere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose, compresa la malattia renale allo stadio terminale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve (bilirubina totale fino al limite superiore della norma con AST aumentata, oppure bilirubina totale superiore a 1 e fino a 1,5 volte il limite superiore con qualsiasi AST) o moderata (bilirubina totale superiore a 1,5 e fino a 3 volte il limite superiore con qualsiasi AST, oppure Child-Pugh B). Belzutifan non è stato studiato nella compromissione epatica grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

• Una dose dimenticata può essere assunta il prima possibile nello stesso giorno. La normale dose giornaliera viene ripresa il giorno successivo. Non assumere compresse in più per compensare.
• Se si verifica vomito in qualsiasi momento dopo l’assunzione di Welireg, non assumere un’altra dose; assumere la dose successiva il giorno seguente.

Stato di gravidanza e contraccezione (obbligatori)

Belzutifan può causare danni embriofetali, inclusa la perdita del feto. Il RCP stabilisce queste condizioni.

• Prima del trattamento: lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento ed esse devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
• Durante il trattamento: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• I contraccettivi ormonali possono non funzionare: belzutifan può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e può aumentare il sanguinamento intermestruale. Alle pazienti che usano contraccettivi ormonali deve essere consigliato di usare un metodo alternativo non ormonale, oppure che il partner maschile usi il preservativo, durante il trattamento.
• Tumori associati alla malattia di VHL: belzutifan è controindicato in gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, il trattamento deve essere interrotto.
• Carcinoma a cellule renali: belzutifan non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento. Non ci sono dati o sono limitati relativi a donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

Anemia

L’anemia è molto comune. I pazienti devono essere monitorati per l’anemia prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso. In caso di anemia di grado 3, belzutifan viene sospeso e l’anemia trattata secondo la pratica medica standard, che comprende la somministrazione di un agente stimolante l’eritropoiesi, fino alla risoluzione al grado 2 o inferiore. In caso di anemia ricorrente di grado 3, belzutifan deve essere sospeso definitivamente. In caso di anemia di grado 4 viene sospeso e interrotto definitivamente se l’anemia di grado 4 si ripresenta.

Ipossia

La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria prima del trattamento e periodicamente durante lo stesso. In caso di ipossia di grado 3 senza sintomi, si devono considerare l’ossigeno supplementare e la prosecuzione o la sospensione di belzutifan; se viene sospeso, viene ripreso a una dose ridotta. In caso di ipossia di grado 3 con sintomi, belzutifan viene sospeso, l’ipossia trattata e il medicinale ripreso a una dose ridotta; se l’ipossia sintomatica continua a ripresentarsi, il trattamento viene interrotto. In caso di ipossia di grado 4, il trattamento viene interrotto definitivamente.

Emorragia del SNC nella malattia di VHL

Sono state osservate emorragie del SNC, anche con esito fatale, in pazienti con emangioblastomi del SNC associati alla malattia di VHL. I medici devono prestare attenzione ai sintomi o ai segni di emorragia del SNC in questi pazienti.

Allattamento e fertilità

• Allattamento: non vi sono dati su belzutifan nel latte materno. A causa del potenziale di reazioni gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: sulla base dei risultati negli animali, belzutifan può compromettere la fertilità in maschi e femmine in età riproduttiva. I pazienti devono essere informati di questo rischio; non è noto se l’effetto sia reversibile.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Belzutifan ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono verificarsi capogiro e affaticamento. I pazienti non devono guidare né usare macchinari finché non sono ragionevolmente certi che belzutifan non li influenzi negativamente.

Le compresse di Welireg non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio/alluminio, in confezioni da 90 compresse (3 astucci da 30).

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). La terapia deve essere iniziata e supervisionata da medici specialisti esperti nel trattamento del cancro. Welireg è una compressa assunta a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione. Poiché belzutifan può danneggiare il nascituro, lo stato di gravidanza di una donna in età fertile deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento ed essa deve usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose; poiché belzutifan può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, si consiglia un metodo non ormonale. Nei tumori associati alla malattia di VHL belzutifan è controindicato in gravidanza.