Belzutifan

Belzutifan ist ein Inhibitor des Transkriptionsfaktors Hypoxie-induzierbarer Faktor 2 alpha (HIF-2α). Bei normalem Sauerstoffgehalt führt das VHL-Protein HIF-2α der Zerstörung zu. Ist die Funktion des VHL-Proteins beeinträchtigt, wie bei der VHL-Erkrankung, reichert sich HIF-2α an und schaltet Gene ein, die Zellproliferation, Angiogenese und Tumorwachstum fördern. Belzutifan blockiert diesen Schritt.

Wirkmechanismus

• Normale Regulation: Bei normalem Sauerstoffgehalt wird HIF-2α vom VHL-Protein dem Abbau zugeführt.
• Verlust der VHL-Funktion: Ist die Funktion des VHL-Proteins beeinträchtigt, reichert sich HIF-2α an, wandert in den Zellkern und reguliert die Expression von Genen, die mit Zellproliferation, Angiogenese und Tumorwachstum zusammenhängen.
• Hemmung: Belzutifan bindet an HIF-2α. Unter hypoxischen Bedingungen oder bei beeinträchtigter VHL-Funktion blockiert es die Interaktion zwischen HIF-2α und HIF-1β, wodurch die Transkription und Expression der HIF-2α-Zielgene verringert wird.
• Erythropoetin als Marker: Das zirkulierende Erythropoetin wurde als Marker der HIF-2α-Hemmung verfolgt. Es nahm dosis- und expositionsabhängig ab, mit der stärksten Suppression (mittlere Abnahme um etwa 60 % gegenüber dem Ausgangswert) nach 2 Wochen täglicher Gabe, und die mittleren Spiegel kehrten nach 12 Wochen Behandlung allmählich auf den Ausgangswert zurück.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei der empfohlenen Dosis von 120 mg einmal täglich gab es keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 1 bis 2 Stunden nach einer Einzeldosis von 120 mg, und der Steady State wird nach etwa 3 Tagen erreicht. Bei 120 mg täglich beträgt die simulierte geometrische mittlere Cmax im Steady State 1,5 µg/ml und die AUC0–24h 20,8 µg·h/ml. Cmax und AUC steigen zwischen 40 mg und 120 mg proportional zur Dosis. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Spitzenkonzentration um etwa 2 Stunden und senkte die Cmax um 24 %, veränderte die AUC jedoch nicht, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Verteilung: mittleres Verteilungsvolumen etwa 120 l; zu etwa 45 % an Plasmaproteine gebunden; Konzentrationsverhältnis Blut zu Plasma 0,88.
• Metabolismus: hauptsächlich durch UGT2B17 und CYP2C19, in geringerem Ausmaß durch CYP3A4. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf. Der aktive Transport ist keine wichtige Determinante seiner Disposition.
• Elimination: mittlere Clearance etwa 5,89 l/h und mittlere Eliminationshalbwertszeit etwa 14 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis bei gesunden Probanden wurden etwa 49,6 % im Urin und 51,7 % in den Fäzes ausgeschieden, überwiegend als inaktive Metaboliten; etwa 6 % der Dosis wurden als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten, bei Nierenfunktionsstörung (einschließlich terminaler Niereninsuffizienz) oder bei leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Belzutifan wurde bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten, die sowohl für UGT2B17 als auch für CYP2C19 langsame Metabolisierer sind, kann die CYP3A4-induzierende Wirkung stärker ausgeprägt sein (siehe Wechselwirkungen).

Belzutifan wird als Monotherapie bei Erwachsenen angewendet.

• Fortgeschrittenes klarzelliges Nierenzellkarzinom (RCC): Erkrankung, die nach zwei oder mehr Therapielinien, darunter ein PD-(L)1-Inhibitor und mindestens zwei VEGF-gerichtete Therapien, fortgeschritten ist.
• Mit der Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL) assoziierte Tumoren: Patienten mit VHL-Erkrankung, die eine Therapie für assoziierte, lokalisierte RCC, Hämangioblastome des Zentralnervensystems (ZNS) oder neuroendokrine Tumoren des Pankreas (pNET) benötigen und für die lokale Verfahren ungeeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen Belzutifan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwangerschaft bei Patienten mit Tumoren, die mit einer VHL-Erkrankung assoziiert sind. (Bei fortgeschrittenem RCC darf Belzutifan in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung; siehe Besondere Hinweise.)

Die Sicherheit von Belzutifan 120 mg einmal täglich wurde bei 576 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und mit der VHL-Erkrankung assoziierten lokalisierten Tumoren bewertet (mediane Expositionsdauer 9,2 Monate). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (84,2 %), Fatigue (42,7 %), Übelkeit (24,1 %), Dyspnoe (21,4 %), Schwindelgefühl (17,9 %) und Hypoxie (16,3 %). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Anämie (28,8 %) und Hypoxie (12,2 %), und die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hypoxie (7,1 %), Anämie (4,7 %) und Dyspnoe (1,2 %). Eine Dosisunterbrechung war am häufigsten wegen Anämie (7,1 %) und Hypoxie (5,4 %) erforderlich, eine Dosisreduktion wegen Hypoxie (6,3 %), Anämie (3,8 %) und Fatigue (1,7 %) und ein Therapieabbruch wegen Hypoxie (1,4 %). Die Häufigkeiten können Anteile der Grunderkrankung enthalten.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie (einschließlich verminderter Hämoglobinwerte), Schwindelgefühl, Hämorrhagie, Dyspnoe, Hypoxie, Übelkeit, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Gewichtszunahme.

Anämie und Hypoxie sind auch bei Grad 3 oder 4 sehr häufig; Hämorrhagie, Dyspnoe und Fatigue sind bei Grad 3 oder 4 häufig, und Übelkeit ist bei diesem Schweregrad gelegentlich. Die bei 5 oder mehr Patienten berichteten Blutungsbegriffe waren Hämaturie, Hämoptyse, Kontusion und Epistaxis. Die Hämorrhagie umfasst die ZNS-Blutung, wobei ein tödlicher Fall beobachtet wurde.

Belzutifan wird durch UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert und induziert CYP3A4 konzentrationsabhängig.

• Hormonelle Kontrazeptiva: Belzutifan senkt die Konzentration von CYP3A4-Substraten, einschließlich hormoneller Kontrazeptiva. Dies kann zum Versagen der Kontrazeption oder zu vermehrten Durchbruchblutungen führen. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte geraten werden, während der Behandlung eine alternative nicht hormonelle Methode anzuwenden oder dass ihr männlicher Partner ein Kondom verwendet.
• Empfindliche CYP3A4-Substrate: Wiederholte tägliche Dosen von 120 mg verringerten die Exposition (AUC) eines CYP3A4-Probe-Substrats um 40 %, was einem schwachen Induktor entspricht, und die Wirkung kann bei Patienten mit höherer Belzutifan-Exposition oder bei Patienten, die sowohl für UGT2B17 als auch für CYP2C19 langsame Metabolisierer sind, mäßig ausgeprägt sein. Die Anwendung von Belzutifan zusammen mit empfindlichen CYP3A4-Substraten, bei denen ein geringer Konzentrationsabfall zu einem Therapieversagen führen könnte, ist zu vermeiden; lässt sich die Kombination nicht vermeiden, ist die Dosis des Substrats zu erhöhen, wie in dessen eigener Fachinformation festgelegt.
• CYP2B6- und CYP2C8-Substrate: Belzutifan induziert CYP2B6 und CYP2C8 in vitro (bei Patienten noch nicht untersucht). Die Konzentrationen empfindlicher Substrate dieser Enzyme können in klinisch relevantem Ausmaß sinken.
• MATE-Transporter: Eine Hemmung von MATE2-K ist bei klinisch relevanten Expositionen zu erwarten, und eine Hemmung von MATE1 kann nicht ausgeschlossen werden.
• Inhibitoren von UGT2B17 oder CYP2C19: Diese erhöhen die Belzutifan-Exposition und können die Häufigkeit und Schwere seiner Nebenwirkungen steigern. Von CYP3A4-Inhibitoren wird bei Patienten mit verminderter Aktivität sowohl von UGT2B17 als auch von CYP2C19 dasselbe erwartet; solche Patienten sollten auf Anämie und Hypoxie überwacht und die Belzutifan-Dosis wie empfohlen reduziert werden.
• Starke CYP2C19-Induktoren: Ihre Wirkung auf die Belzutifan-Exposition wurde nicht untersucht.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Therapie muss von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden. Die Tabletten werden jeden Tag zur gleichen Zeit unzerkaut im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Sie dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, da nicht bekannt ist, ob dies die Resorption beeinflusst.

Empfohlene Dosis

• 120 mg (drei 40-mg-Tabletten) einmal täglich.
• Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Der Schweregrad wird nach NCI CTCAE Version 5,0 eingestuft, und jede Dosisreduktion beträgt 40 mg (eine Tablette).

• Anämie, Grad 3 (Hämoglobin unter 8 g/dl, 4,9 mmol/l oder 80 g/l; Transfusion angezeigt): Unterbrechen, bis die Anämie auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist, dann mit derselben oder einer reduzierten Dosis fortsetzen; je nach Schweregrad und Persistenz der Anämie ist ein Absetzen in Betracht zu ziehen.
• Anämie, Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen oder dringendes Eingreifen angezeigt): Unterbrechen, bis die Anämie auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist, dann mit einer reduzierten Dosis fortsetzen oder bei Wiederauftreten von Grad 4 dauerhaft absetzen.
• Hypoxie, Grad 3 ohne Symptome (Sauerstoffsättigung in Ruhe unter 88 % im Pulsoxymeter oder PaO2 von 55 mmHg oder niedriger): Fortsetzen oder unterbrechen, bis die Hypoxie auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist; je nach Schweregrad und Persistenz mit einer reduzierten Dosis fortsetzen oder absetzen.
• Hypoxie, Grad 3 mit Symptomen: Unterbrechen, bis die Hypoxie auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist; je nach Schweregrad und Persistenz mit einer reduzierten Dosis fortsetzen oder absetzen.
• Hypoxie, Grad 4 (lebensbedrohliche Beeinträchtigung der Atemwege; dringendes Eingreifen wie Tracheotomie oder Intubation erforderlich): dauerhaft absetzen.
• Andere Nebenwirkungen, Grad 3: Unterbrechen, bis die Nebenwirkung auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist; je nach Schweregrad und Persistenz eine Fortsetzung mit einer reduzierten Dosis erwägen; bei Wiederauftreten von Grad 3 dauerhaft absetzen.
• Andere Nebenwirkungen, Grad 4: dauerhaft absetzen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung, auch nicht bei terminaler Niereninsuffizienz.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter Funktionsstörung (Gesamtbilirubin bis zur oberen Normgrenze bei erhöhtem AST oder Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der oberen Normgrenze bei beliebigem AST) oder mäßiger Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen und bis zum 3-Fachen der oberen Normgrenze bei beliebigem AST oder Child-Pugh-Klasse B). Belzutifan wurde bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Eine vergessene Dosis kann am selben Tag so bald wie möglich eingenommen werden. Die reguläre tägliche Dosis wird am nächsten Tag wieder eingenommen. Es dürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• Tritt nach der Einnahme von Welireg zu irgendeinem Zeitpunkt Erbrechen auf, darf keine weitere Dosis eingenommen werden; die nächste Dosis wird am folgenden Tag eingenommen.

Schwangerschaftsstatus und Verhütung (erforderlich)

Belzutifan kann embryo-fetale Schäden einschließlich Fetusverlust verursachen. Die Fachinformation legt diese Bedingungen fest.

• Vor der Behandlung: Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung überprüft werden, und sie sollten über das potenzielle Risiko für einen Fetus informiert werden.
• Während der Behandlung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Hormonelle Kontrazeptiva können versagen: Belzutifan kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzen und Durchbruchblutungen verstärken. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollte geraten werden, während der Behandlung eine alternative nicht hormonelle Methode anzuwenden oder dass ihr männlicher Partner ein Kondom verwendet.
• Mit einer VHL-Erkrankung assoziierte Tumoren: Belzutifan ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• Nierenzellkarzinom: Belzutifan sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung. Es liegen keine oder nur begrenzte Daten von schwangeren Frauen vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Anämie

Anämie ist sehr häufig. Die Patienten sollten vor der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung auf Anämie überwacht werden. Bei Anämie Grad 3 wird Belzutifan unterbrochen und die Anämie nach der üblichen medizinischen Praxis behandelt, wozu die Gabe eines Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffs gehört, bis sie auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist. Bei wiederkehrender Anämie Grad 3 sollte Belzutifan abgesetzt werden. Bei Anämie Grad 4 wird es unterbrochen und dauerhaft abgesetzt, wenn eine Anämie Grad 4 erneut auftritt.

Hypoxie

Die Sauerstoffsättigung sollte vor der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung mittels Pulsoxymetrie überwacht werden. Bei Hypoxie Grad 3 ohne Symptome sollten zusätzlicher Sauerstoff und entweder die Fortsetzung oder die Unterbrechung von Belzutifan erwogen werden; wird es unterbrochen, wird es mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen. Bei Hypoxie Grad 3 mit Symptomen wird Belzutifan unterbrochen, die Hypoxie behandelt und das Arzneimittel mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen; tritt eine symptomatische Hypoxie immer wieder auf, wird die Behandlung abgebrochen. Bei Hypoxie Grad 4 wird die Behandlung dauerhaft abgebrochen.

ZNS-Blutung bei VHL-Erkrankung

Bei Patienten mit VHL-assoziierten Hämangioblastomen des ZNS wurden ZNS-Blutungen, auch mit tödlichem Ausgang, beobachtet. Ärzte sollten bei diesen Patienten auf Symptome oder Anzeichen einer ZNS-Blutung achten.

Stillzeit und Fertilität

• Stillzeit: Es liegen keine Daten zu Belzutifan in der Muttermilch vor. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Reaktionen bei gestillten Kindern sollten Frauen während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Nach tierexperimentellen Befunden kann Belzutifan die Fertilität bei Männern und Frauen im reproduktionsfähigen Alter beeinträchtigen. Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert werden; ob die Wirkung reversibel ist, ist nicht bekannt.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Belzutifan hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Es können Schwindelgefühl und Fatigue auftreten. Die Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis sie hinreichend sicher sind, dass Belzutifan sie nicht nachteilig beeinflusst.

Welireg-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen geliefert, in Packungen mit 90 Tabletten (3 Umkartons mit je 30).

4 Jahre. Das Arzneimittel nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B der Zulassung). Die Therapie muss von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden. Welireg ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, und wird daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Da Belzutifan ein ungeborenes Kind schädigen kann, muss der Schwangerschaftsstatus einer Frau im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung überprüft werden, und sie muss während der Behandlung und bis mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden; da Belzutifan hormonelle Kontrazeptiva weniger wirksam machen kann, wird eine nicht hormonelle Methode empfohlen. Bei mit einer VHL-Erkrankung assoziierten Tumoren ist Belzutifan in der Schwangerschaft kontraindiziert.