Belzutifán

Belzutifán es un inhibidor del factor de transcripción conocido como factor 2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2α). Cuando los niveles de oxígeno son normales, la proteína VHL dirige HIF-2α a su destrucción. Si la función de la proteína VHL está alterada, como en la enfermedad de VHL, HIF-2α se acumula y activa genes que favorecen la proliferación celular, la angiogénesis y el crecimiento tumoral. Belzutifán bloquea este paso.

Mecanismo de acción

• Regulación normal: con niveles normales de oxígeno, la proteína VHL dirige HIF-2α a su degradación.
• Pérdida de la función de VHL: cuando la función de la proteína VHL está alterada, HIF-2α se acumula, se desplaza al núcleo celular y regula la expresión de genes asociados con la proliferación celular, la angiogénesis y el crecimiento tumoral.
• Inhibición: belzutifán se une a HIF-2α. En condiciones de hipoxia o de función alterada de VHL, bloquea la interacción entre HIF-2α y HIF-1β, lo que reduce la transcripción y la expresión de los genes diana de HIF-2α.
• Eritropoyetina como marcador: se siguió la eritropoyetina circulante como marcador de la inhibición de HIF-2α. Disminuyó de forma dependiente de la dosis y de la exposición, con la mayor supresión (una disminución media de alrededor del 60 % respecto al valor basal) después de 2 semanas de administración diaria, y los niveles medios volvieron gradualmente al valor basal tras 12 semanas de tratamiento.
• Electrofisiología cardíaca: a la dosis recomendada de 120 mg una vez al día no hubo efectos clínicamente relevantes sobre el intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 1 a 2 horas tras una dosis única de 120 mg, y el estado estacionario se alcanza al cabo de unos 3 días. Con 120 mg al día, la Cmax simulada en el estado estacionario (media geométrica) es de 1,5 µg/ml y el AUC0–24h es de 20,8 µg·h/ml. La Cmax y el AUC aumentan de forma proporcional a la dosis entre 40 mg y 120 mg. Una comida rica en grasas y calorías retrasó el máximo unas 2 horas y redujo la Cmax un 24 %, pero no modificó el AUC, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: volumen de distribución medio de unos 120 l; alrededor del 45 % unido a proteínas plasmáticas; cociente de concentración sangre-plasma de 0,88.
• Metabolismo: principalmente por UGT2B17 y CYP2C19, y en menor medida por CYP3A4. Tanto UGT2B17 como CYP2C19 presentan polimorfismos genéticos. El transporte activo no es un determinante importante de su disposición.
• Eliminación: aclaramiento medio de unos 5,89 l/h y semivida de eliminación media de unas 14 horas. Tras una dosis radiomarcada en sujetos sanos, alrededor del 49,6 % se excretó en la orina y el 51,7 % en las heces, sobre todo en forma de metabolitos inactivos; alrededor del 6 % de la dosis se recuperó como fármaco inalterado en la orina.
• Poblaciones especiales: no se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, en la insuficiencia renal (incluida la enfermedad renal terminal) ni en la insuficiencia hepática leve o moderada. Belzutifán no se ha estudiado en la insuficiencia hepática grave. En los pacientes que son metabolizadores lentos tanto de UGT2B17 como de CYP2C19, el efecto inductor de CYP3A4 puede ser más pronunciado (ver Interacciones farmacológicas).

Belzutifán se utiliza como monoterapia en adultos.

• Carcinoma de células renales (CCR) de células claras avanzado: enfermedad que ha progresado tras dos o más líneas de tratamiento que incluían un inhibidor de PD-(L)1 y al menos dos terapias dirigidas contra el VEGF.
• Tumores asociados a la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL): pacientes con enfermedad de VHL que necesitan tratamiento para el CCR localizado asociado, los hemangioblastomas del sistema nervioso central (SNC) o los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEp), y en los que los procedimientos localizados no son adecuados.

• Hipersensibilidad a belzutifán o a alguno de los excipientes.
• Embarazo en pacientes con tumores asociados a la enfermedad de VHL. (En el CCR avanzado, belzutifán no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento; ver Precauciones especiales.)

La seguridad de belzutifán 120 mg una vez al día se evaluó en 576 pacientes con tumores sólidos avanzados y tumores localizados asociados a la enfermedad de VHL (mediana de exposición de 9,2 meses). Las reacciones más frecuentes fueron anemia (84,2 %), fatiga (42,7 %), náuseas (24,1 %), disnea (21,4 %), mareo (17,9 %) e hipoxia (16,3 %). Las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron anemia (28,8 %) e hipoxia (12,2 %), y las reacciones graves más frecuentes fueron hipoxia (7,1 %), anemia (4,7 %) y disnea (1,2 %). La interrupción de la dosis fue necesaria con mayor frecuencia por anemia (7,1 %) e hipoxia (5,4 %), la reducción de la dosis por hipoxia (6,3 %), anemia (3,8 %) y fatiga (1,7 %), y la suspensión definitiva por hipoxia (1,4 %). Las frecuencias pueden incluir contribuciones de la enfermedad subyacente.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia (incluida la hemoglobina disminuida), mareo, hemorragia, disnea, hipoxia, náuseas, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): aumento de peso.

La anemia y la hipoxia también son muy frecuentes en el grado 3 o 4; la hemorragia, la disnea y la fatiga son frecuentes en el grado 3 o 4, y las náuseas son poco frecuentes con esa gravedad. Los términos de hemorragia notificados en 5 o más pacientes fueron hematuria, hemoptisis, contusión y epistaxis. La hemorragia incluye la hemorragia del SNC, con un caso mortal observado.

Belzutifán es metabolizado por UGT2B17 y CYP2C19 e induce CYP3A4 de forma dependiente de la concentración.

• Anticonceptivos hormonales: belzutifán reduce la concentración de los sustratos de CYP3A4, incluidos los anticonceptivos hormonales. Esto puede provocar un fallo anticonceptivo o un aumento de las hemorragias intermenstruales. Debe aconsejarse a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales que empleen un método alternativo no hormonal, o que su pareja masculina utilice preservativo, durante el tratamiento.
• Sustratos sensibles de CYP3A4: dosis diarias repetidas de 120 mg redujeron la exposición (AUC) de un sustrato de prueba de CYP3A4 en un 40 %, lo que concuerda con un inductor débil, y el efecto puede ser moderado en pacientes con mayor exposición a belzutifán o que son metabolizadores lentos tanto de UGT2B17 como de CYP2C19. Debe evitarse administrar belzutifán con sustratos sensibles de CYP3A4 para los que un pequeño descenso de la concentración podría causar un fracaso del tratamiento; si no puede evitarse la combinación, se aumentará la dosis del sustrato según se indica en su propia ficha técnica.
• Sustratos de CYP2B6 y CYP2C8: belzutifán induce CYP2B6 y CYP2C8 in vitro (aún no estudiado en pacientes). Las concentraciones de los sustratos sensibles de estas enzimas pueden descender hasta un grado clínicamente relevante.
• Transportadores MATE: se espera la inhibición de MATE2-K con exposiciones clínicamente relevantes, y no puede excluirse la inhibición de MATE1.
• Inhibidores de UGT2B17 o CYP2C19: aumentan la exposición a belzutifán y pueden aumentar la frecuencia y la gravedad de sus efectos adversos. Se espera que los inhibidores de CYP3A4 hagan lo mismo en pacientes con actividad reducida tanto de UGT2B17 como de CYP2C19; estos pacientes deben ser vigilados por si aparecen anemia e hipoxia y debe reducirse la dosis de belzutifán según lo recomendado.
• Inductores potentes de CYP2C19: su efecto sobre la exposición a belzutifán no se ha estudiado.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer. Los comprimidos se tragan enteros a la misma hora todos los días, con o sin alimentos. No deben partirse, triturarse ni masticarse, porque se desconoce si esto afecta a la absorción.

Dosis recomendada

• 120 mg (tres comprimidos de 40 mg) una vez al día.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

La gravedad se clasifica según NCI CTCAE versión 5,0, y cada reducción de dosis es de 40 mg (un comprimido).

• Anemia de grado 3 (hemoglobina inferior a 8 g/dl, 4,9 mmol/l u 80 g/l; transfusión indicada): suspender hasta que se resuelva a grado 2 o inferior y reanudar después con la misma dosis o con una dosis reducida; considerar la suspensión definitiva, según la gravedad y la persistencia de la anemia.
• Anemia de grado 4 (consecuencias potencialmente mortales o intervención urgente indicada): suspender hasta que se resuelva a grado 2 o inferior y reanudar después con una dosis reducida, o suspender definitivamente si se repite el grado 4.
• Hipoxia de grado 3 sin síntomas (saturación de oxígeno en reposo inferior al 88 % mediante pulsioxímetro, o PaO2 de 55 mmHg o inferior): continuar o suspender hasta que se resuelva a grado 2 o inferior; reanudar con una dosis reducida o suspender definitivamente, según la gravedad y la persistencia.
• Hipoxia de grado 3 con síntomas: suspender hasta que se resuelva a grado 2 o inferior; reanudar con una dosis reducida o suspender definitivamente, según la gravedad y la persistencia.
• Hipoxia de grado 4 (compromiso de la vía aérea potencialmente mortal; se necesita una intervención urgente, como traqueotomía o intubación): suspender definitivamente.
• Otras reacciones de grado 3: suspender hasta que se resuelvan a grado 2 o inferior; considerar reanudar con una dosis reducida, según la gravedad y la persistencia; suspender definitivamente si se repite el grado 3.
• Otras reacciones de grado 4: suspender definitivamente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis, incluida la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve (bilirrubina total hasta el límite superior de la normalidad con AST elevada, o bilirrubina total superior a 1 y hasta 1,5 veces el límite superior con cualquier AST) o moderada (bilirrubina total superior a 1,5 y hasta 3 veces el límite superior con cualquier AST, o Child-Pugh B). Belzutifán no se ha estudiado en la insuficiencia hepática grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis olvidada o vomitada

• Una dosis olvidada puede tomarse lo antes posible el mismo día. La dosis diaria habitual se reanuda al día siguiente. No se deben tomar comprimidos adicionales para compensarla.
• Si se producen vómitos en cualquier momento después de tomar Welireg, no se debe tomar otra dosis; la siguiente dosis se toma al día siguiente.

Estado de embarazo y anticoncepción (obligatorios)

Belzutifán puede causar daño embriofetal, incluida la pérdida fetal. La ficha técnica establece estas condiciones.

• Antes del tratamiento: debe comprobarse el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento, y se les debe informar del posible riesgo para el feto.
• Durante el tratamiento: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Los anticonceptivos hormonales pueden fallar: belzutifán puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y puede aumentar las hemorragias intermenstruales. Debe aconsejarse a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales que empleen un método alternativo no hormonal, o que su pareja masculina utilice preservativo, durante el tratamiento.
• Tumores asociados a la enfermedad de VHL: belzutifán está contraindicado en el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse el tratamiento.
• Carcinoma de células renales: belzutifán no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento. No hay datos o son limitados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

Anemia

La anemia es muy frecuente. Debe vigilarse a los pacientes por si aparece anemia antes del tratamiento y de forma periódica durante el mismo. En la anemia de grado 3 se suspende belzutifán y la anemia se trata según la práctica médica habitual, que incluye la administración de un agente estimulante de la eritropoyesis, hasta que se resuelva a grado 2 o inferior. En la anemia de grado 3 recurrente debe suspenderse definitivamente belzutifán. En la anemia de grado 4 se suspende y se retira de forma definitiva si la anemia de grado 4 se repite.

Hipoxia

La saturación de oxígeno debe vigilarse mediante pulsioximetría antes del tratamiento y de forma periódica durante el mismo. En la hipoxia de grado 3 sin síntomas debe considerarse el oxígeno suplementario y bien continuar bien suspender belzutifán; si se suspende, se reanuda con una dosis reducida. En la hipoxia de grado 3 con síntomas se suspende belzutifán, se trata la hipoxia y se reanuda el fármaco con una dosis reducida; si la hipoxia sintomática sigue repitiéndose, se suspende el tratamiento. En la hipoxia de grado 4 se suspende definitivamente el tratamiento.

Hemorragia del SNC en la enfermedad de VHL

Se ha observado hemorragia del SNC, incluso con desenlace mortal, en pacientes con hemangioblastomas del SNC asociados a la enfermedad de VHL. Los médicos deben estar atentos a los síntomas o signos de hemorragia del SNC en estos pacientes.

Lactancia y fertilidad

• Lactancia: no hay datos sobre belzutifán en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones graves en los niños lactantes, las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: según los hallazgos en animales, belzutifán puede afectar a la fertilidad en hombres y mujeres con capacidad reproductiva. Debe informarse a los pacientes de este riesgo; se desconoce si el efecto es reversible.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, es esencialmente «exento de sodio».

Efecto sobre la conducción

Belzutifán tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse mareo y fatiga. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que estén razonablemente seguros de que belzutifán no les afecta de forma adversa.

Los comprimidos de Welireg no requieren ninguna condición especial de conservación. Se presentan en blísteres de aluminio/aluminio, en envases de 90 comprimidos (3 cajas de 30).

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización). El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer. Welireg es un comprimido que se toma en el domicilio, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica. Dado que belzutifán puede dañar a un niño no nacido, debe comprobarse el estado de embarazo de una mujer en edad fértil antes de iniciar el tratamiento, y esta debe utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis; como belzutifán puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, se aconseja un método no hormonal. En los tumores asociados a la enfermedad de VHL, belzutifán está contraindicado en el embarazo.