Belantamab mafodotina

O belantamab mafodotina é um conjugado anticorpo-fármaco. A sua parte de anticorpo é um anticorpo monoclonal IgG1 kappa afucosilado e humanizado, específico para o antigénio de maturação das células B (BCMA), produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia do ADN recombinante. Está ligado ao agente citotóxico maleimidocaproil monometil auristatina F (mcMMAF). O BCMA encontra-se na superfície das células de mieloma, pelo que o conjugado transporta o agente citotóxico até às células tumorais.

Mecanismo de ação

• Ligação e captação: o conjugado liga-se ao BCMA na superfície celular e é rapidamente captado pela célula tumoral.
• Carga citotóxica: no interior da célula, o agente citotóxico (cys-mcMMAF) é libertado. Perturba a rede de microtúbulos, o que conduz à paragem do ciclo celular e à apoptose (morte celular programada).
• Efeitos imunitários: o anticorpo também aumenta o recrutamento e a ativação de células efetoras imunitárias, que destroem as células tumorais por citotoxicidade celular dependente de anticorpos e fagocitose.
• Morte celular imunogénica: a apoptose induzida pelo conjugado é acompanhada de marcadores de morte celular imunogénica, que podem contribuir para uma resposta imunitária adaptativa contra as células tumorais.
• Eletrofisiologia cardíaca: não se observou prolongamento significativo do intervalo QTc (mais de 10 ms) com doses até 3,4 mg/kg a cada 3 semanas.
• Imunogenicidade: os anticorpos anti-fármaco foram raramente detetados, sem evidência de efeito na farmacocinética, na eficácia ou na segurança.

Farmacocinética

• Absorção: administrado por perfusão intravenosa. A concentração máxima do conjugado ocorre no final da perfusão ou pouco depois, enquanto a carga libertada (cys-mcMMAF) atinge o máximo cerca de 24 horas após a administração. Após o primeiro intervalo de 3 semanas com 2,5 mg/kg, a concentração máxima (Cmax) média geométrica do conjugado foi de 43,7 µg/ml. Com a administração a cada 3 semanas, a acumulação do conjugado é mínima a moderada (razão do ciclo 3 para o ciclo 1 de 1,13 para a Cmax e de 1,58 para a AUC) e a acumulação da carga é negligenciável.
• Distribuição: o volume de distribuição do conjugado no estado estacionário é de cerca de 10,8 l. In vitro, a carga tem uma ligação baixa às proteínas plasmáticas (70% não ligada a 5 ng/ml).
• Metabolismo: espera-se que a parte de anticorpo seja degradada por enzimas proteolíticas ubíquas em pequenos péptidos e aminoácidos. A carga mostrou uma depuração metabólica limitada em estudos com a fração S9 de fígado humano. In vitro, não inibe nem induz as enzimas do citocromo P450 e não é um substrato sensível das mesmas, mas é um substrato dos transportadores OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3 e BSEP, e possivelmente da glicoproteína P.
• Eliminação: tal como outros anticorpos monoclonais, espera-se que o conjugado seja eliminado por degradação em péptidos e aminoácidos e não excretado inalterado. A sua semivida terminal é de cerca de 12 dias após a primeira dose e de cerca de 14 dias no estado estacionário.
• Populações especiais: a dose é calculada com base no peso corporal e o medicamento foi estudado em doentes com peso entre 37 e 170 kg. Não se recomenda ajuste da dose em doentes idosos nem na insuficiência renal; os dados são limitados na insuficiência hepática moderada e grave (ver Administração e posologia).

Blenrep é utilizado em adultos com mieloma múltiplo recidivante ou refratário, sempre em associação com outros medicamentos.

• Com bortezomib e dexametasona: doentes que receberam pelo menos uma terapêutica anterior.
• Com pomalidomida e dexametasona: doentes que receberam pelo menos uma terapêutica anterior incluindo lenalidomida.

• Hipersensibilidade ao belantamab mafodotina ou a qualquer um dos excipientes (citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico mono-hidratado, trealose di-hidratada, edetato dissódico, polissorbato 80).

As reações oculares dominam o perfil de segurança. As reações mais frequentes (de qualquer grau) foram os achados do exame da córnea, incluindo queratopatia (84%), a acuidade visual reduzida (81%), a trombocitopenia (62%), a visão turva (52%), o olho seco (36%), a sensação de corpo estranho nos olhos (32%), a fotofobia (30%), a irritação ocular (28%), a neutropenia (27%), a anemia (23%), a diarreia (23%), as neuropatias (23%) e a dor ocular (21%). As reações graves mais frequentes foram pneumonia (9%), pirexia (4%), COVID-19 (3%), pneumonia por COVID-19 (3%) e trombocitopenia (2%). Os efeitos indesejáveis levaram à descontinuação do tratamento em 24% dos doentes (mais frequentemente acontecimentos oculares, 7%), à redução da dose em 63% (acontecimentos oculares, 39%) e ao atraso da dose em 83% (acontecimentos oculares, 67%). O perfil baseia-se em mais de 7500 doentes com mieloma múltiplo, incluindo 516 que receberam belantamab mafodotina em associações triplas.

Muito frequentes (≥1/10): COVID-19, infeção das vias respiratórias superiores, pneumonia; trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia; insónia; neuropatias (um termo agrupado); achados do exame da córnea (incluindo queratopatia), acuidade visual reduzida, visão turva, olho seco, sensação de corpo estranho nos olhos, fotofobia, irritação ocular, dor ocular, catarata; tosse; diarreia, náuseas, obstipação; aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e gama-glutamiltransferase aumentadas; artralgia, dor nas costas; fadiga, pirexia; reações relacionadas com a perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção do trato urinário, bronquite, pneumonia por COVID-19; leucopenia, neutropenia febril; hipogamaglobulinemia; diminuição do apetite; deficiência visual, aumento da lacrimação, diplopia, prurido ocular, desconforto ocular, úlcera da córnea; dispneia; vómitos; erupção cutânea; creatina fosfoquinase no sangue aumentada; albuminúria; astenia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reativação da hepatite B, pneumonite, doença vascular portossinusoidal.

Desconhecido: hipoestesia da córnea (sensibilidade da córnea reduzida).

As reações graves a vigiar são as úlceras da córnea (queratite ulcerosa e infeciosa), as alterações do plexo nervoso da córnea com sensibilidade da córnea reduzida, a trombocitopenia grave com hemorragia gastrointestinal ou intracraniana, as reações relacionadas com a perfusão, a pneumonite (incluindo casos fatais) e a reativação da hepatite B, que pode levar a hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte. É necessária modificação da dose em quase todos os doentes.

Não foram realizados estudos de interação. Com base nos dados in vitro e clínicos disponíveis, o risco de interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas é baixo.

• Parceiros da associação: as avaliações clínicas do belantamab mafodotina administrado com bortezomib, lenalidomida, pomalidomida e/ou dexametasona não mostraram interação clinicamente relevante com estes medicamentos de pequenas moléculas.
• Enzimas e transportadores: a carga (cys-mcMMAF) não inibe nem induz as enzimas CYP e não é um substrato sensível das mesmas. É um substrato de vários transportadores (OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP e possivelmente a glicoproteína P), mas não se esperam interações clinicamente relevantes com inibidores ou indutores destes.
• Anticoagulantes: como a trombocitopenia pode causar hemorragia grave, os doentes que tomam anticoagulantes podem necessitar de uma monitorização mais frequente do hemograma.

O tratamento é iniciado e monitorizado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Blenrep destina-se apenas a perfusão intravenosa. Tem de ser diluído antes da utilização e é administrado com uma bomba de perfusão através de um sistema de perfusão de policloreto de vinilo ou poliolefina, durante cerca de 30 minutos. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida nem em bólus. Se ocorrer uma reação relacionada com a perfusão, a perfusão pode demorar mais de 30 minutos, desde que o tempo total de utilização (preparação e administração) não exceda 6 horas. Não é necessário filtrar a solução diluída; se for filtrada, recomenda-se um filtro de polietersulfona de 0,2 µm ou 0,22 µm. As instruções de diluição, manuseamento e eliminação encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

As doses baseiam-se no peso corporal real inicial e o tratamento continua de acordo com o esquema até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

• Com bortezomib e dexametasona (ciclos de 3 semanas): 2,5 mg/kg uma vez a cada 3 semanas. O bortezomib e a dexametasona são administrados durante os primeiros 8 ciclos.
• Com pomalidomida e dexametasona (ciclos de 4 semanas): 2,5 mg/kg uma vez no ciclo 1; a partir do ciclo 2, 1,9 mg/kg uma vez a cada 4 semanas.

Níveis de redução da dose

São necessárias modificações da dose em quase todos os doentes para gerir a segurança e a tolerabilidade.

• Com bortezomib e dexametasona: o nível reduzido 1 é 1,9 mg/kg a cada 3 semanas. Não existe um segundo nível reduzido.
• Com pomalidomida e dexametasona: o nível reduzido 1 é 1,9 mg/kg a cada 8 semanas; o nível reduzido 2 é 1,4 mg/kg a cada 8 semanas.
• Após uma redução da dose por uma reação ocular, a dose não volta a ser aumentada. Após uma redução por outras reações, o reescalonamento fica ao critério clínico.

Modificações da dose devido a efeitos indesejáveis

As tabelas do RCM apresentam os critérios de classificação completos; as regras principais são as seguintes.

• Reações oculares: são classificadas a partir dos achados do exame da córnea em conjunto com a acuidade visual, considerando o olho mais gravemente afetado. O médico assistente analisa os achados do exame ocular antes de escolher a dose. Ligeira (grau 1): continuar com a dose atual. Moderada (grau 2) ou grave (grau 3): suspender até que os achados da córnea e a acuidade visual tenham melhorado para gravidade ligeira ou melhor e, depois, retomar com o nível de dose reduzido 1. Um defeito do epitélio da córnea, como uma úlcera da córnea, ou uma acuidade visual pior do que 20/200 (grau 4): suspender até melhorar para gravidade ligeira ou melhor e, depois, retomar com o nível reduzido 1 (com bortezomib) ou o nível reduzido 2 (com pomalidomida); considerar a descontinuação definitiva se os sintomas em agravamento não responderem à abordagem adequada.
• Trombocitopenia: grau 3 sem hemorragia: os doentes com 2,5 mg/kg são reduzidos para 1,9 mg/kg e os doentes que já recebem 1,9 mg/kg ou menos continuam com a mesma dose. Grau 3 com hemorragia: suspender até ao grau 2 ou melhor e, depois, retomar com 1,9 mg/kg (se anteriormente com 2,5 mg/kg) ou com a mesma dose. Grau 4: suspender; considerar reiniciar após recuperação para o grau 3 ou melhor, e apenas se não houver hemorragia ativa.
• Reações relacionadas com a perfusão: grau 2: interromper a perfusão e administrar tratamento de suporte; quando os sintomas forem de grau 1 ou melhor, retomar com uma velocidade de perfusão reduzida em, pelo menos, 50% e considerar a pré-medicação. Grau 3: interromper, tratar e retomar a uma velocidade mais lenta após a resolução; considerar a pré-medicação nas perfusões seguintes. Grau 4: descontinuar definitivamente (se a reação for anafilática ou potencialmente fatal, parar a perfusão definitivamente e prestar cuidados de emergência).
• Pneumonite: grau 3 ou superior: descontinuar definitivamente.
• Outras reações: grau 3: suspender até ao grau 1 ou melhor e, depois, retomar com 1,9 mg/kg (se anteriormente com 2,5 mg/kg) ou com a mesma dose. Grau 4: considerar a descontinuação definitiva; se o tratamento continuar, suspender até ao grau 1 ou melhor e retomar segundo a mesma regra.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro (TFGe 60–89 ml/min), moderado (30–59 ml/min) ou grave sem necessidade de diálise (inferior a 30 ml/min), nem na doença renal terminal com necessidade de diálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste da dose no compromisso ligeiro. Os dados no compromisso moderado e grave são limitados; Blenrep só deve ser utilizado nestes doentes se os potenciais benefícios superarem os riscos.
• Peso corporal: estudado em doentes com peso entre 37 e 170 kg. Se o peso corporal se alterar em mais de 10% durante o tratamento, a dose é recalculada com base no peso real no momento da administração.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o mieloma múltiplo recidivante ou refratário.

Dose esquecida

• Se uma dose planeada for omitida por um motivo que não seja uma reação adversa, o tratamento é retomado no início do ciclo planeado seguinte.
• Se for omitida devido a uma reação adversa, o tratamento é retomado no início do ciclo planeado seguinte após a recuperação da reação, seguindo as regras de modificação da dose acima indicadas.

Os exames oftalmológicos são obrigatórios

O RCM exige um exame oftalmológico, incluindo acuidade visual e exame com lâmpada de fenda, realizado por um profissional de saúde ocular antes de cada uma das primeiras 4 doses de Blenrep e, posteriormente, conforme clinicamente indicado. Recomenda-se uma monitorização ocular regular durante todo o tratamento, e o médico assistente analisa os achados oculares antes de decidir cada dose. Os acontecimentos da córnea são muito frequentes: os achados do exame da córnea (como queratopatia punctata superficial, alterações epiteliais do tipo microquisto e opacidade) ocorreram em 84% dos doentes e a acuidade visual reduzida em 81%.

• Gotas lubrificantes: os doentes devem utilizar lágrimas artificiais sem conservantes, pelo menos 4 vezes por dia, durante o tratamento.
• Lentes de contacto: os doentes devem evitar lentes de contacto até ao fim do tratamento. Podem ser utilizadas lentes de contacto terapêuticas (de penso) sob orientação de um oftalmologista.
• Sintomas: os doentes devem comunicar imediatamente qualquer alteração da visão e evitar temporariamente conduzir ou utilizar máquinas se ocorrerem sintomas visuais.
• Úlceras da córnea e alterações nervosas: foram notificadas úlceras da córnea (queratite ulcerosa e infeciosa) e alterações do plexo nervoso subbasal da córnea com sensibilidade da córnea reduzida. Requerem uma abordagem imediata por um profissional de saúde ocular, e Blenrep é interrompido até a úlcera da córnea ter cicatrizado.
• Alterações da dose: os achados da córnea, com ou sem alteração da acuidade visual, podem exigir um atraso ou uma redução da dose, ou a descontinuação (ver Administração e posologia).

Trombocitopenia e hemorragia

A trombocitopenia (incluindo a diminuição da contagem de plaquetas) é muito frequente e pode levar a hemorragia grave, incluindo hemorragia gastrointestinal e intracraniana. O hemograma completo com contagem diferencial e a contagem de plaquetas devem ser monitorizados com frequência durante todo o tratamento. Os doentes com trombocitopenia de grau 3 ou 4, ou que tomam anticoagulantes, podem necessitar de monitorização mais frequente e de atraso ou redução da dose. A terapêutica de suporte, como a transfusão de plaquetas, é administrada de acordo com a prática médica habitual.

Reações relacionadas com a perfusão

A maioria das reações relacionadas com a perfusão foi de grau 1 ou 2 e resolveu-se no próprio dia. Se ocorrer uma reação de grau 2 ou superior durante a administração, a velocidade de perfusão é reduzida ou a perfusão é interrompida, consoante a gravidade; é administrado o tratamento adequado e a perfusão é reiniciada a uma velocidade mais lenta quando o doente estiver estável. Deve considerar-se a pré-medicação nas perfusões seguintes após uma reação de grau 2 ou superior.

Pneumonite

Foi observada pneumonite, incluindo casos fatais. Os doentes com sintomas pulmonares novos ou em agravamento sem explicação, como tosse ou falta de ar, têm de ser avaliados para excluir pneumonite. Na pneumonite de grau 3 ou superior, suspeita ou confirmada, Blenrep é descontinuado e é iniciado o tratamento adequado.

Reativação da hepatite B

O vírus da hepatite B pode reativar-se em doentes tratados com medicamentos dirigidos contra as células B, incluindo Blenrep, e em alguns casos isto pode levar a hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte. Os doentes com serologia positiva para a hepatite B têm de ser monitorizados quanto a sinais clínicos e laboratoriais de reativação, conforme estabelecido nas normas de orientação clínica. Se ocorrer reativação, Blenrep tem de ser suspenso e o doente tratado de acordo com as normas de orientação clínica.

Rastreabilidade

Blenrep é um medicamento biológico, pelo que o nome e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Gravidez, contraceção e amamentação

• Teste de gravidez: o estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar tem de ser verificado antes do início do tratamento.
• Contraceção nas mulheres: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 4 meses após a última dose.
• Contraceção nos homens: os homens com parceiras com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante, pelo menos, 6 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados de mulheres grávidas. Devido ao mecanismo do seu componente citotóxico (MMAF), o belantamab mafodotina pode causar danos embrio-fetais e, como anticorpo IgG, pode atravessar a placenta. Não é recomendado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere o risco para o feto; uma mulher grávida que necessite de tratamento tem de ser claramente informada do risco potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o belantamab mafodotina passa para o leite humano. Devido ao potencial de reações graves em lactentes amamentados, Blenrep não deve ser utilizado durante a amamentação, e a amamentação deve ser evitada durante, pelo menos, 3 meses após a última dose.

Excipientes

Blenrep contém polissorbato 80 (E433), que pode causar reações alérgicas: 0,28 mg por frasco para injetáveis de 70 mg e 0,4 mg por frasco para injetáveis de 100 mg após reconstituição. Contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

Blenrep tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, devido aos seus efeitos na acuidade visual e a outras reações oculares. Os doentes devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas e evitar fazê-lo temporariamente se ocorrerem sintomas visuais.

Os frascos para injetáveis de Blenrep têm de ser conservados no frigorífico, a 2–8 °C. Trata-se de um produto da cadeia de frio: permanece refrigerado durante o transporte e o armazenamento até ser reconstituído. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade abaixo. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro do tipo 1 de 6 ml (70 mg ou 100 mg de pó) fechado com uma rolha de borracha de bromobutilo e um selo de alumínio.

• Frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Solução reconstituída: até 4 horas à temperatura ambiente (20–25 °C) ou até 4 horas no frigorífico (2–8 °C). Não congelar.
• Solução diluída: deve ser utilizada imediatamente. Se não for, pode ser conservada no frigorífico (2–8 °C) até 24 horas antes da administração; não congelar. Uma solução refrigerada deve atingir a temperatura ambiente antes da administração e pode então ser conservada à temperatura ambiente (20–25 °C) durante um máximo de 6 horas, incluindo o tempo de perfusão.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II.B da autorização de introdução no mercado). O tratamento é iniciado e monitorizado por médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo. Blenrep é administrado por perfusão intravenosa, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, por entrega em cadeia de frio a 2–8 °C, um frasco para injetáveis por embalagem. O RCM exige um exame oftalmológico (acuidade visual e exame com lâmpada de fenda) por um profissional de saúde ocular antes de cada uma das primeiras 4 doses e, posteriormente, conforme clinicamente indicado, pelo que os exames oculares têm de ser organizados em conjunto com o calendário de perfusões.