Белантамаб мафодотин

Белантамаб мафодотин — конъюгат «антитело-препарат». Его антительная часть — афукозилированное гуманизированное моноклональное антитело IgG1 каппа, специфичное к антигену созревания В-клеток (BCMA), полученное в клетках яичника китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Оно связано с цитотоксическим агентом малеимидокапроил-монометилауристатином F (mcMMAF). BCMA находится на поверхности клеток миеломы, поэтому конъюгат доставляет цитотоксический агент к опухолевым клеткам.

Механизм действия

• Связывание и поглощение: конъюгат связывается с BCMA на поверхности клетки и быстро поглощается опухолевой клеткой.
• Цитотоксическая нагрузка: внутри клетки высвобождается цитотоксический агент (cys-mcMMAF). Он нарушает сеть микротрубочек, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу (программируемой гибели клеток).
• Иммунные эффекты: антитело также усиливает привлечение и активацию иммунных эффекторных клеток, которые уничтожают опухолевые клетки путём антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и фагоцитоза.
• Иммуногенная гибель клеток: апоптоз, вызванный конъюгатом, сопровождается маркерами иммуногенной гибели клеток, которые могут способствовать адаптивному иммунному ответу против опухолевых клеток.
• Электрофизиология сердца: значимого удлинения интервала QTc (более 10 мс) не наблюдалось при дозах до 3,4 мг/кг каждые 3 недели.
• Иммуногенность: антитела к препарату выявлялись редко, без признаков влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенной инфузией. Пиковая концентрация конъюгата наблюдается в конце инфузии или вскоре после неё, тогда как высвободившаяся нагрузка (cys-mcMMAF) достигает пика примерно через 24 часа после введения. После первого 3-недельного интервала при дозе 2,5 мг/кг среднегеометрическая максимальная концентрация (Cmax) конъюгата составила 43,7 мкг/мл. При введении каждые 3 недели накопление конъюгата минимальное или умеренное (отношение цикла 3 к циклу 1 — 1,13 для Cmax и 1,58 для AUC), а накопление нагрузки пренебрежимо мало.
• Распределение: объём распределения конъюгата в равновесном состоянии составляет около 10,8 л. In vitro нагрузка характеризуется низкой степенью связывания с белками плазмы (70 % в несвязанном виде при 5 нг/мл).
• Метаболизм: предполагается, что антительная часть расщепляется повсеместно распространёнными протеолитическими ферментами до небольших пептидов и аминокислот. Нагрузка показала ограниченный метаболический клиренс в исследованиях с фракцией S9 печени человека. In vitro она не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450 и не является их чувствительным субстратом, но является субстратом транспортёров OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3 и BSEP, а возможно, и P-гликопротеина.
• Выведение: как и другие моноклональные антитела, конъюгат, как ожидается, выводится путём расщепления до пептидов и аминокислот, а не выделяется в неизменённом виде. Его терминальный период полувыведения составляет около 12 дней после первой дозы и около 14 дней в равновесном состоянии.
• Особые группы пациентов: доза рассчитывается по массе тела, и препарат изучался у пациентов с массой тела от 37 до 170 кг. Коррекция дозы не рекомендуется у пожилых пациентов и при нарушении функции почек; данные при умеренном и тяжёлом нарушении функции печени ограничены (см. Применение и дозировка).

Blenrep применяется у взрослых с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, всегда в комбинации с другими препаратами.

• С бортезомибом и дексаметазоном: пациенты, получившие как минимум одну предшествующую терапию.
• С помалидомидом и дексаметазоном: пациенты, получившие как минимум одну предшествующую терапию, включавшую леналидомид.

• Гиперчувствительность к белантамабу мафодотину или к любому из вспомогательных веществ (натрия цитрат дигидрат, лимонная кислота моногидрат, трегалоза дигидрат, динатрия эдетат, полисорбат 80).

Профиль безопасности определяют реакции со стороны глаз. Наиболее частыми реакциями (любой степени) были изменения роговицы по данным осмотра, включая кератопатию (84 %), снижение остроты зрения (81 %), тромбоцитопения (62 %), нечёткость зрения (52 %), сухость глаз (36 %), ощущение инородного тела в глазах (32 %), светобоязнь (30 %), раздражение глаз (28 %), нейтропения (27 %), анемия (23 %), диарея (23 %), нейропатии (23 %) и боль в глазах (21 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями были пневмония (9 %), лихорадка (4 %), COVID-19 (3 %), пневмония, вызванная COVID-19 (3 %), и тромбоцитопения (2 %). Побочные эффекты привели к прекращению лечения у 24 % пациентов (чаще всего события со стороны глаз, 7 %), к снижению дозы у 63 % (события со стороны глаз, 39 %) и к задержке введения дозы у 83 % (события со стороны глаз, 67 %). Профиль основан на данных более чем 7 500 пациентов с множественной миеломой, включая 516 пациентов, получавших белантамаб мафодотин в трёхкомпонентных комбинациях.

Очень частые (≥1/10): COVID-19, инфекция верхних дыхательных путей, пневмония; тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения; бессонница; нейропатии (сгруппированный термин); изменения роговицы по данным осмотра (включая кератопатию), снижение остроты зрения, нечёткость зрения, сухость глаз, ощущение инородного тела в глазах, светобоязнь, раздражение глаз, боль в глазах, катаракта; кашель; диарея, тошнота, запор; повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы; артралгия, боль в спине; утомляемость, лихорадка; реакции, связанные с инфузией.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочевыводящих путей, бронхит, пневмония, вызванная COVID-19; лейкопения, фебрильная нейтропения; гипогаммаглобулинемия; снижение аппетита; нарушение зрения, повышенное слезотечение, диплопия, зуд в глазах, дискомфорт в глазах, язва роговицы; одышка; рвота; сыпь; повышение уровня креатинфосфокиназы в крови; альбуминурия; астения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реактивация гепатита B, пневмонит, портосинусоидальное сосудистое заболевание.

Частота неизвестна: гипестезия роговицы (снижение чувствительности роговицы).

К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся язвы роговицы (язвенный и инфекционный кератит), изменения нервного сплетения роговицы со снижением чувствительности роговицы, тяжёлая тромбоцитопения с желудочно-кишечным или внутричерепным кровотечением, реакции, связанные с инфузией, пневмонит (включая случаи с летальным исходом) и реактивация гепатита B, которая может привести к фульминантному гепатиту, печёночной недостаточности и смерти. Изменение дозы требуется почти у всех пациентов.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились. По имеющимся данным in vitro и клиническим данным риск фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий низкий.

• Партнёры по комбинации: клинические оценки белантамаба мафодотина при применении с бортезомибом, леналидомидом, помалидомидом и/или дексаметазоном не выявили клинически значимого взаимодействия с этими низкомолекулярными препаратами.
• Ферменты и транспортёры: нагрузка (cys-mcMMAF) не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP и не является их чувствительным субстратом. Она является субстратом нескольких транспортёров (OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP и, возможно, P-гликопротеина), однако клинически значимых взаимодействий с ингибиторами или индукторами этих транспортёров не ожидается.
• Антикоагулянты: поскольку тромбоцитопения может вызывать серьёзные кровотечения, у пациентов, принимающих антикоагулянты, может потребоваться более частый контроль показателей крови.

Лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт лечения множественной миеломы. Blenrep предназначен только для внутривенной инфузии. Его необходимо разводить перед применением и вводить с помощью инфузионного насоса через инфузионную систему из поливинилхлорида или полиолефина в течение примерно 30 минут. Его нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Если возникает реакция, связанная с инфузией, инфузия может длиться более 30 минут при условии, что общее время использования (приготовление и введение) не превышает 6 часов. Фильтрация разведённого раствора не требуется; если раствор фильтруют, рекомендуется полиэфирсульфоновый фильтр 0,2 мкм или 0,22 мкм. Инструкции по разведению, обращению и утилизации приведены в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

Дозы рассчитываются по исходной фактической массе тела, и лечение продолжается по схеме до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

• С бортезомибом и дексаметазоном (3-недельные циклы): 2,5 мг/кг один раз в 3 недели. Бортезомиб и дексаметазон вводятся в течение первых 8 циклов.
• С помалидомидом и дексаметазоном (4-недельные циклы): 2,5 мг/кг один раз в цикле 1; начиная с цикла 2 — 1,9 мг/кг один раз в 4 недели.

Уровни снижения дозы

Изменение дозы требуется почти всем пациентам для контроля безопасности и переносимости.

• С бортезомибом и дексаметазоном: сниженный уровень 1 — 1,9 мг/кг каждые 3 недели. Второго сниженного уровня нет.
• С помалидомидом и дексаметазоном: сниженный уровень 1 — 1,9 мг/кг каждые 8 недель; сниженный уровень 2 — 1,4 мг/кг каждые 8 недель.
• После снижения дозы из-за реакции со стороны глаз дозу повторно не повышают. После снижения из-за других реакций повторное повышение дозы остаётся на усмотрение врача.

Изменение дозы при побочных эффектах

Полные критерии степени тяжести приведены в таблицах SmPC; основные правила следующие.

• Реакции со стороны глаз: степень определяется по изменениям роговицы при осмотре вместе с остротой зрения, по более тяжело пострадавшему глазу. Лечащий врач анализирует результаты обследования глаз перед выбором дозы. Лёгкая (степень 1): продолжать в текущей дозе. Умеренная (степень 2) или тяжёлая (степень 3): приостановить введение до улучшения изменений роговицы и остроты зрения до лёгкой степени или лучше, затем возобновить на сниженном уровне дозы 1. Дефект эпителия роговицы, такой как язва роговицы, или острота зрения хуже 20/200 (степень 4): приостановить до улучшения до лёгкой степени или лучше, затем возобновить на сниженном уровне 1 (с бортезомибом) или сниженном уровне 2 (с помалидомидом); рассмотреть окончательную отмену, если ухудшающиеся симптомы не отвечают на надлежащее лечение.
• Тромбоцитопения: степень 3 без кровотечения: пациентам, получающим 2,5 мг/кг, дозу снижают до 1,9 мг/кг, а пациенты, уже получающие 1,9 мг/кг или меньше, продолжают в той же дозе. Степень 3 с кровотечением: приостановить до степени 2 или лучше, затем возобновить в дозе 1,9 мг/кг (если ранее 2,5 мг/кг) или в той же дозе. Степень 4: приостановить; рассмотреть возобновление после восстановления до степени 3 или лучше и только при отсутствии активного кровотечения.
• Реакции, связанные с инфузией: степень 2: прервать инфузию и назначить поддерживающую терапию; когда симптомы достигнут степени 1 или лучше, возобновить со скоростью инфузии, сниженной не менее чем на 50 %, и рассмотреть премедикацию. Степень 3: прервать, провести лечение и после разрешения возобновить с меньшей скоростью; рассмотреть премедикацию для последующих инфузий. Степень 4: окончательно прекратить (если реакция анафилактическая или угрожает жизни, окончательно остановить инфузию и оказать неотложную помощь).
• Пневмонит: степень 3 или выше: окончательно прекратить.
• Другие реакции: степень 3: приостановить до степени 1 или лучше, затем возобновить в дозе 1,9 мг/кг (если ранее 2,5 мг/кг) или в той же дозе. Степень 4: рассмотреть окончательную отмену; если лечение продолжается, приостановить до степени 1 или лучше и возобновить по тому же правилу.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при лёгком (рСКФ 60–89 мл/мин), умеренном (30–59 мл/мин) или тяжёлом нарушении, не требующем диализа (менее 30 мл/мин), а также при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется при лёгком нарушении. Данные при умеренном и тяжёлом нарушении ограничены; Blenrep следует применять у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза превышает риски.
• Масса тела: изучался у пациентов с массой тела от 37 до 170 кг. Если масса тела изменяется более чем на 10 % во время лечения, доза пересчитывается по фактической массе тела на момент введения.
• Дети и подростки: соответствующего применения в педиатрической популяции при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе нет.

Пропущенная доза

• Если запланированная доза пропущена по причине, не связанной с нежелательной реакцией, лечение возобновляется в начале следующего запланированного цикла.
• Если она пропущена из-за нежелательной реакции, лечение возобновляется в начале следующего запланированного цикла после разрешения реакции в соответствии с описанными выше правилами изменения дозы.

Обязательны осмотры глаз

SmPC требует проведения офтальмологического обследования, включающего определение остроты зрения и исследование на щелевой лампе, специалистом по офтальмологии перед каждой из первых 4 доз препарата Blenrep и далее по клиническим показаниям. В течение всего лечения рекомендуется регулярное наблюдение за состоянием глаз, и лечащий врач анализирует результаты осмотра глаз, прежде чем принять решение о каждой дозе. Поражения роговицы встречаются очень часто: изменения роговицы по данным осмотра (такие как поверхностная точечная кератопатия, эпителиальные изменения по типу микрокист и помутнение) отмечались у 84 % пациентов, а снижение остроты зрения — у 81 %.

• Увлажняющие капли: во время лечения пациентам следует использовать искусственные слёзы без консервантов не менее 4 раз в день.
• Контактные линзы: пациентам следует избегать ношения контактных линз до окончания лечения. Бандажные контактные линзы можно использовать под наблюдением офтальмолога.
• Симптомы: пациентам следует незамедлительно сообщать о любых изменениях зрения и временно воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами при появлении зрительных симптомов.
• Язвы роговицы и изменения нервов: сообщалось о язвах роговицы (язвенный и инфекционный кератит) и об изменениях суббазального нервного сплетения роговицы со снижением её чувствительности. Они требуют незамедлительной помощи специалиста по офтальмологии, а введение Blenrep прерывают до заживления язвы роговицы.
• Изменение дозы: изменения роговицы с изменением остроты зрения или без него могут потребовать задержки или снижения дозы либо отмены препарата (см. Применение и дозировка).

Тромбоцитопения и кровотечения

Тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов) встречается очень часто и может приводить к серьёзным кровотечениям, включая желудочно-кишечные и внутричерепные. В течение всего лечения следует часто контролировать общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и количество тромбоцитов. Пациентам с тромбоцитопенией степени 3 или 4, а также принимающим антикоагулянты, может потребоваться более частый контроль и задержка или снижение дозы. Поддерживающая терапия, например переливание тромбоцитов, проводится в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Реакции, связанные с инфузией

Большинство реакций, связанных с инфузией, были степени 1 или 2 и разрешились в тот же день. Если во время введения возникает реакция степени 2 или выше, скорость инфузии снижают или инфузию прекращают в зависимости от тяжести; проводят соответствующее лечение, а инфузию возобновляют с меньшей скоростью после стабилизации состояния пациента. После реакции степени 2 или выше следует рассмотреть премедикацию для последующих инфузий.

Пневмонит

Наблюдался пневмонит, включая случаи с летальным исходом. Пациентов с новыми или усугубляющимися необъяснимыми лёгочными симптомами, такими как кашель или одышка, необходимо обследовать для исключения пневмонита. При подозрении на пневмонит степени 3 или выше либо его подтверждении Blenrep отменяют и начинают соответствующее лечение.

Реактивация гепатита B

Вирус гепатита B может реактивироваться у пациентов, получающих препараты, направленные против В-клеток, включая Blenrep, и в некоторых случаях это может приводить к фульминантному гепатиту, печёночной недостаточности и смерти. Пациентов с положительной серологией на гепатит B необходимо наблюдать для выявления клинических и лабораторных признаков реактивации в соответствии с клиническими рекомендациями. При реактивации Blenrep необходимо приостановить, а пациента лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Прослеживаемость

Blenrep является биологическим лекарственным препаратом, поэтому наименование и номер серии введённого препарата следует чётко регистрировать.

Беременность, контрацепция и грудное вскармливание

• Тест на беременность: перед началом лечения необходимо подтвердить статус беременности у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом.
• Контрацепция у женщин: женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Контрацепция у мужчин: мужчины, партнёршами которых являются женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом, должны применять эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Из-за механизма действия цитотоксического компонента (MMAF) белантамаб мафодотин может причинять вред эмбриону и плоду, а как антитело IgG он может проникать через плаценту. Его не рекомендуется применять при беременности, если только польза для матери не превышает риск для плода; беременная женщина, нуждающаяся в лечении, должна быть чётко проинформирована о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли белантамаб мафодотин в грудное молоко. Из-за возможности серьёзных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, Blenrep нельзя применять в период грудного вскармливания, а кормления грудью следует избегать не менее 3 месяцев после последней дозы.

Вспомогательные вещества

Blenrep содержит полисорбат 80 (E433), который может вызывать аллергические реакции: 0,28 мг на флакон 70 мг и 0,4 мг на флакон 100 мг после восстановления. Он содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на вождение

Blenrep оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за влияния на остроту зрения и других реакций со стороны глаз. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами и временно воздерживаться от этого при появлении зрительных симптомов.

Флаконы Blenrep необходимо хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C. Это продукт холодовой цепи: он остаётся охлаждённым при транспортировке и хранении до момента восстановления. Сведения о хранении после восстановления и разведения см. в разделе Срок годности ниже. Каждая упаковка содержит один флакон из стекла типа 1 объёмом 6 мл (70 мг или 100 мг порошка), укупоренный бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком.

• Невскрытый флакон: 4 года.
• Восстановленный раствор: до 4 часов при комнатной температуре (20–25 °C) или до 4 часов в холодильнике (2–8 °C). Не замораживать.
• Разведённый раствор: следует использовать немедленно. В противном случае его можно хранить в холодильнике (2–8 °C) до 24 часов перед введением; не замораживать. Охлаждённому раствору дают нагреться до комнатной температуры перед введением, после чего его можно хранить при комнатной температуре (20–25 °C) не более 6 часов, включая время инфузии.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (приложение II.B к регистрационному удостоверению). Лечение начинают и контролируют врачи, имеющие опыт лечения множественной миеломы. Blenrep вводится в виде внутривенной инфузии, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой по холодовой цепи при температуре 2–8 °C, по одному флакону в упаковке. SmPC требует проведения офтальмологического обследования (острота зрения и исследование на щелевой лампе) специалистом по офтальмологии перед каждой из первых 4 доз и далее по клиническим показаниям, поэтому осмотры глаз необходимо организовывать вместе с графиком инфузий.