Bélantamab mafodotine

Le bélantamab mafodotine est un conjugué anticorps-médicament. Sa partie anticorps est un anticorps monoclonal IgG1 kappa afucosylé et humanisé, spécifique de l’antigène de maturation des cellules B (BCMA), produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant. Il est lié à l’agent cytotoxique maléimidocaproyl monométhyl auristatine F (mcMMAF). Le BCMA est présent à la surface des cellules myélomateuses ; le conjugué achemine donc l’agent cytotoxique jusqu’aux cellules tumorales.

Mécanisme d’action

• Liaison et internalisation : le conjugué se lie au BCMA à la surface de la cellule et est rapidement internalisé dans la cellule tumorale.
• Charge utile cytotoxique : à l’intérieur de la cellule, l’agent cytotoxique (cys-mcMMAF) est libéré. Il perturbe le réseau de microtubules, ce qui conduit à un arrêt du cycle cellulaire et à l’apoptose (mort cellulaire programmée).
• Effets immunitaires : l’anticorps renforce également le recrutement et l’activation de cellules effectrices immunitaires, qui détruisent les cellules tumorales par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et par phagocytose.
• Mort cellulaire immunogène : l’apoptose induite par le conjugué s’accompagne de marqueurs de mort cellulaire immunogène, qui pourraient contribuer à une réponse immunitaire adaptative dirigée contre les cellules tumorales.
• Électrophysiologie cardiaque : aucun allongement significatif de l’intervalle QTc (plus de 10 ms) n’a été observé à des doses allant jusqu’à 3,4 mg/kg toutes les 3 semaines.
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été rarement détectés, sans signe d’effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré par perfusion intraveineuse. Le pic de concentration du conjugué survient à la fin de la perfusion ou peu après, tandis que la charge utile libérée (cys-mcMMAF) atteint son pic environ 24 heures après l’administration. Après le premier intervalle de 3 semaines à 2,5 mg/kg, la concentration maximale (Cmax) moyenne géométrique du conjugué était de 43,7 µg/ml. Avec une administration toutes les 3 semaines, l’accumulation du conjugué est minime à modérée (rapport du cycle 3 au cycle 1 de 1,13 pour la Cmax et de 1,58 pour l’ASC) et l’accumulation de la charge utile est négligeable.
• Distribution : le volume de distribution du conjugué à l’état d’équilibre est d’environ 10,8 l. In vitro, la charge utile présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (70 % non liée à 5 ng/ml).
• Métabolisme : la partie anticorps devrait être dégradée par des enzymes protéolytiques ubiquitaires en petits peptides et en acides aminés. La charge utile a montré une clairance métabolique limitée dans des études sur la fraction S9 de foie humain. In vitro, elle n’inhibe ni n’induit les enzymes du cytochrome P450 et n’en est pas un substrat sensible, mais elle est un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3 et BSEP, et peut-être de la glycoprotéine P.
• Élimination : comme pour les autres anticorps monoclonaux, le conjugué devrait être éliminé par dégradation en peptides et en acides aminés plutôt qu’excrété sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale est d’environ 12 jours après la première dose et d’environ 14 jours à l’état d’équilibre.
• Populations particulières : la dose est établie selon le poids corporel, et le médicament a été étudié chez des patients pesant de 37 à 170 kg. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients âgés ni en cas d’insuffisance rénale ; les données sont limitées en cas d’insuffisance hépatique modérée et sévère (voir Administration et posologie).

Blenrep est utilisé chez l’adulte atteint d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire, toujours en association avec d’autres médicaments.

• Avec le bortézomib et la dexaméthasone : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• Avec le pomalidomide et la dexaméthasone : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur incluant le lénalidomide.

• Hypersensibilité au bélantamab mafodotine ou à l’un des excipients (citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, tréhalose dihydraté, édétate disodique, polysorbate 80).

Les réactions oculaires dominent le profil de sécurité. Les réactions les plus fréquentes (tous grades confondus) étaient les anomalies constatées à l’examen de la cornée, dont la kératopathie (84 %), la baisse de l’acuité visuelle (81 %), la thrombopénie (62 %), la vision floue (52 %), la sécheresse oculaire (36 %), la sensation de corps étranger dans les yeux (32 %), la photophobie (30 %), l’irritation oculaire (28 %), la neutropénie (27 %), l’anémie (23 %), la diarrhée (23 %), les neuropathies (23 %) et la douleur oculaire (21 %). Les réactions graves les plus fréquentes étaient la pneumonie (9 %), la fièvre (4 %), la COVID-19 (3 %), la pneumonie à COVID-19 (3 %) et la thrombopénie (2 %). Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 24 % des patients (le plus souvent des événements oculaires, 7 %), à une réduction de la dose chez 63 % (événements oculaires, 39 %) et à un report de la dose chez 83 % (événements oculaires, 67 %). Le profil repose sur plus de 7 500 patients atteints d’un myélome multiple, dont 516 ont reçu le bélantamab mafodotine dans des associations à trois médicaments.

Très fréquents (≥1/10) : COVID-19, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie ; thrombopénie, neutropénie, anémie, lymphopénie ; insomnie ; neuropathies (terme groupé) ; anomalies constatées à l’examen de la cornée (dont kératopathie), baisse de l’acuité visuelle, vision floue, sécheresse oculaire, sensation de corps étranger dans les yeux, photophobie, irritation oculaire, douleur oculaire, cataracte ; toux ; diarrhée, nausées, constipation ; augmentation de l’aspartate aminotransférase, de l’alanine aminotransférase et de la gamma-glutamyltransférase ; arthralgie, dorsalgie ; fatigue, fièvre ; réactions liées à la perfusion.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies urinaires, bronchite, pneumonie à COVID-19 ; leucopénie, neutropénie fébrile ; hypogammaglobulinémie ; diminution de l’appétit ; déficience visuelle, larmoiement accru, diplopie, prurit oculaire, gêne oculaire, ulcère cornéen ; dyspnée ; vomissements ; éruption cutanée ; augmentation de la créatine phosphokinase sanguine ; albuminurie ; asthénie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactivation de l’hépatite B, pneumopathie inflammatoire, maladie vasculaire portosinusoïdale.

Fréquence indéterminée : hypoesthésie cornéenne (sensibilité cornéenne réduite).

Les réactions graves à surveiller sont les ulcères cornéens (kératite ulcéreuse et infectieuse), les modifications du plexus nerveux cornéen avec diminution de la sensibilité cornéenne, la thrombopénie sévère avec saignements gastro-intestinaux ou intracrâniens, les réactions liées à la perfusion, la pneumopathie inflammatoire (y compris des cas d’issue fatale) et la réactivation de l’hépatite B, qui peut conduire à une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et au décès. Une modification de la dose est nécessaire chez presque tous les patients.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. D’après les données in vitro et cliniques disponibles, le risque d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques est faible.

• Médicaments associés : les évaluations cliniques du bélantamab mafodotine administré avec le bortézomib, le lénalidomide, le pomalidomide et/ou la dexaméthasone n’ont montré aucune interaction cliniquement pertinente avec ces médicaments de petite masse moléculaire.
• Enzymes et transporteurs : la charge utile (cys-mcMMAF) n’inhibe ni n’induit les enzymes du CYP et n’en est pas un substrat sensible. C’est un substrat de plusieurs transporteurs (OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP et peut-être la glycoprotéine P), mais des interactions cliniquement pertinentes avec des inhibiteurs ou des inducteurs de ces transporteurs ne sont pas attendues.
• Anticoagulants : la thrombopénie pouvant provoquer des saignements graves, les patients prenant des anticoagulants peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente de la numération sanguine.

Le traitement est instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Blenrep est réservé à la perfusion intraveineuse. Il doit être dilué avant l’emploi et est administré à l’aide d’une pompe à perfusion, par un perfuseur en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine, en 30 minutes environ. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus. En cas de réaction liée à la perfusion, celle-ci peut durer plus de 30 minutes, à condition que la durée totale d’utilisation (préparation et administration) ne dépasse pas 6 heures. Il n’est pas nécessaire de filtrer la solution diluée ; si elle est filtrée, un filtre en polyéthersulfone de 0,2 µm ou 0,22 µm est recommandé. Les instructions de dilution, de manipulation et d’élimination figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

Les doses sont calculées d’après le poids corporel réel initial, et le traitement se poursuit selon le calendrier jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

• Avec le bortézomib et la dexaméthasone (cycles de 3 semaines) : 2,5 mg/kg une fois toutes les 3 semaines. Le bortézomib et la dexaméthasone sont administrés pendant les 8 premiers cycles.
• Avec le pomalidomide et la dexaméthasone (cycles de 4 semaines) : 2,5 mg/kg une fois au cycle 1 ; à partir du cycle 2, 1,9 mg/kg une fois toutes les 4 semaines.

Niveaux de réduction de dose

Des modifications de la dose sont nécessaires chez presque tous les patients pour gérer la sécurité et la tolérance.

• Avec le bortézomib et la dexaméthasone : le niveau réduit 1 est de 1,9 mg/kg toutes les 3 semaines. Il n’existe pas de second niveau réduit.
• Avec le pomalidomide et la dexaméthasone : le niveau réduit 1 est de 1,9 mg/kg toutes les 8 semaines ; le niveau réduit 2 est de 1,4 mg/kg toutes les 8 semaines.
• Après une réduction de la dose pour une réaction oculaire, la dose n’est pas réaugmentée. Après une réduction pour d’autres réactions, la réaugmentation relève du jugement clinique.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

Les tableaux du RCP donnent les critères de gradation complets ; les principales règles sont les suivantes.

• Réactions oculaires : elles sont graduées à partir des anomalies constatées à l’examen de la cornée associées à l’acuité visuelle, en retenant l’œil le plus gravement atteint. Le médecin traitant examine les résultats de l’examen oculaire avant de choisir la dose. Légère (grade 1) : poursuivre à la dose actuelle. Modérée (grade 2) ou sévère (grade 3) : suspendre jusqu’à ce que les anomalies cornéennes et l’acuité visuelle se soient améliorées jusqu’à une gravité légère ou mieux, puis reprendre au niveau de dose réduit 1. Un défaut de l’épithélium cornéen tel qu’un ulcère cornéen, ou une acuité visuelle inférieure à 20/200 (grade 4) : suspendre jusqu’à amélioration jusqu’à une gravité légère ou mieux, puis reprendre au niveau réduit 1 (avec le bortézomib) ou au niveau réduit 2 (avec le pomalidomide) ; envisager l’arrêt définitif si l’aggravation des symptômes ne répond pas à une prise en charge appropriée.
• Thrombopénie : grade 3 sans saignement : les patients recevant 2,5 mg/kg passent à 1,9 mg/kg, et les patients déjà à 1,9 mg/kg ou moins poursuivent à la même dose. Grade 3 avec saignement : suspendre jusqu’au grade 2 ou mieux, puis reprendre à 1,9 mg/kg (si le patient recevait auparavant 2,5 mg/kg) ou à la même dose. Grade 4 : suspendre ; envisager une reprise après récupération jusqu’au grade 3 ou mieux, et seulement en l’absence de saignement actif.
• Réactions liées à la perfusion : grade 2 : interrompre la perfusion et instaurer un traitement symptomatique ; lorsque les symptômes sont de grade 1 ou mieux, reprendre avec un débit de perfusion réduit d’au moins 50 % et envisager une prémédication. Grade 3 : interrompre, traiter, puis reprendre à un débit plus lent une fois la réaction résolue ; envisager une prémédication pour les perfusions suivantes. Grade 4 : arrêter définitivement (si la réaction est anaphylactique ou menace le pronostic vital, arrêter définitivement la perfusion et mettre en œuvre des soins d’urgence).
• Pneumopathie inflammatoire : grade 3 ou supérieur : arrêter définitivement.
• Autres réactions : grade 3 : suspendre jusqu’au grade 1 ou mieux, puis reprendre à 1,9 mg/kg (si le patient recevait auparavant 2,5 mg/kg) ou à la même dose. Grade 4 : envisager l’arrêt définitif ; si le traitement est poursuivi, suspendre jusqu’au grade 1 ou mieux et reprendre selon la même règle.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère (DFGe 60–89 ml/min), modérée (30–59 ml/min) ou sévère ne nécessitant pas de dialyse (moins de 30 ml/min), ni en cas d’insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement de la dose en cas d’insuffisance légère. Les données sont limitées en cas d’insuffisance modérée et sévère ; Blenrep ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques.
• Poids corporel : étudié chez des patients pesant de 37 à 170 kg. Si le poids corporel varie de plus de 10 % pendant le traitement, la dose est recalculée à partir du poids réel au moment de l’administration.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée dans la population pédiatrique pour le myélome multiple en rechute ou réfractaire.

Dose oubliée

• Si une dose prévue est oubliée pour une raison autre qu’un effet indésirable, le traitement reprend au début du cycle prévu suivant.
• Si elle est oubliée à cause d’un effet indésirable, le traitement reprend au début du cycle prévu suivant, une fois la réaction résolue, en suivant les règles de modification de la dose ci-dessus.

Examens oculaires obligatoires

Le RCP exige un examen ophtalmologique, comprenant l’acuité visuelle et un examen à la lampe à fente, réalisé par un professionnel de la santé oculaire avant chacune des 4 premières doses de Blenrep, puis selon les indications cliniques. Une surveillance oculaire régulière est recommandée pendant tout le traitement, et le médecin traitant examine les résultats oculaires avant de décider de chaque dose. Les événements cornéens sont très fréquents : les anomalies constatées à l’examen de la cornée (telles que la kératopathie ponctuée superficielle, les modifications épithéliales de type microkystes et l’opacité) sont survenues chez 84 % des patients et la baisse de l’acuité visuelle chez 81 %.

• Gouttes lubrifiantes : les patients doivent utiliser des larmes artificielles sans conservateur au moins 4 fois par jour pendant le traitement.
• Lentilles de contact : les patients doivent éviter les lentilles de contact jusqu’à la fin du traitement. Des lentilles de contact pansement peuvent être utilisées sous la direction d’un ophtalmologiste.
• Symptômes : les patients doivent signaler sans délai tout changement de la vision et éviter temporairement de conduire ou d’utiliser des machines en cas de symptômes visuels.
• Ulcères cornéens et modifications nerveuses : des ulcères cornéens (kératite ulcéreuse et infectieuse) et des modifications du plexus nerveux sous-basal de la cornée avec diminution de la sensibilité cornéenne ont été rapportés. Ils nécessitent une prise en charge rapide par un professionnel de la santé oculaire, et Blenrep est interrompu jusqu’à la cicatrisation de l’ulcère cornéen.
• Modifications de dose : les anomalies cornéennes, avec ou sans modification de l’acuité visuelle, peuvent nécessiter un report ou une réduction de la dose, ou l’arrêt du traitement (voir Administration et posologie).

Thrombopénie et saignements

La thrombopénie (y compris la diminution de la numération plaquettaire) est très fréquente et peut entraîner des saignements graves, notamment gastro-intestinaux et intracrâniens. La numération formule sanguine complète avec formule leucocytaire et la numération plaquettaire doivent être surveillées fréquemment pendant tout le traitement. Les patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4, ou prenant des anticoagulants, peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente et un report ou une réduction de la dose. Un traitement de soutien tel qu’une transfusion de plaquettes est administré selon la pratique médicale habituelle.

Réactions liées à la perfusion

La plupart des réactions liées à la perfusion étaient de grade 1 ou 2 et se sont résolues le jour même. Si une réaction de grade 2 ou supérieur survient pendant l’administration, le débit de perfusion est réduit ou la perfusion est arrêtée, selon la gravité ; un traitement approprié est administré, et la perfusion est reprise à un débit plus lent une fois le patient stabilisé. Une prémédication doit être envisagée pour les perfusions suivantes après une réaction de grade 2 ou supérieur.

Pneumopathie inflammatoire

Des pneumopathies inflammatoires, y compris des cas d’issue fatale, ont été observées. Les patients présentant des symptômes pulmonaires inexpliqués, nouveaux ou qui s’aggravent, tels que toux ou essoufflement, doivent être évalués afin d’exclure une pneumopathie inflammatoire. En cas de pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou supérieur, suspectée ou confirmée, Blenrep est arrêté et un traitement approprié est instauré.

Réactivation de l’hépatite B

Le virus de l’hépatite B peut se réactiver chez les patients recevant des médicaments dirigés contre les lymphocytes B, dont Blenrep, et, dans certains cas, cela peut conduire à une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et au décès. Les patients ayant une sérologie positive pour l’hépatite B doivent faire l’objet d’une surveillance des signes cliniques et biologiques de réactivation, comme le prévoient les recommandations cliniques. En cas de réactivation, Blenrep doit être suspendu et le patient traité conformément aux recommandations cliniques.

Traçabilité

Blenrep est un médicament biologique ; le nom et le numéro de lot du produit administré doivent donc être clairement consignés.

Grossesse, contraception et allaitement

• Test de grossesse : le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement.
• Contraception chez la femme : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Contraception chez l’homme : les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. En raison du mécanisme de son composant cytotoxique (MMAF), le bélantamab mafodotine peut être responsable d’effets délétères embryo-fœtaux et, en tant qu’anticorps IgG, il peut traverser le placenta. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus ; une femme enceinte ayant besoin du traitement doit être clairement informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le bélantamab mafodotine passe dans le lait maternel. En raison du risque de réactions graves chez les nourrissons allaités, Blenrep ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, et l’allaitement doit être évité pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Excipients

Blenrep contient du polysorbate 80 (E433), qui peut provoquer des réactions allergiques : 0,28 mg par flacon de 70 mg et 0,4 mg par flacon de 100 mg après reconstitution. Il contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Blenrep a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison de ses effets sur l’acuité visuelle et d’autres réactions oculaires. Les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines et s’en abstenir temporairement en cas de symptômes visuels.

Les flacons de Blenrep doivent être conservés au réfrigérateur à 2–8 °C. Il s’agit d’un produit de la chaîne du froid : il reste réfrigéré pendant le transport et le stockage jusqu’à sa reconstitution. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation ci-dessous. Chaque boîte contient un flacon en verre de type 1 de 6 ml (70 mg ou 100 mg de poudre) fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une capsule en aluminium.

• Flacon non ouvert : 4 ans.
• Solution reconstituée : jusqu’à 4 heures à température ambiante (20–25 °C) ou jusqu’à 4 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler.
• Solution diluée : à utiliser immédiatement. Sinon, elle peut être conservée au réfrigérateur (2–8 °C) jusqu’à 24 heures avant l’administration ; ne pas congeler. Une solution réfrigérée est laissée revenir à température ambiante avant l’administration, puis elle peut être conservée à température ambiante (20–25 °C) pendant 6 heures au maximum, durée de la perfusion comprise.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II.B de l’autorisation de mise sur le marché). Le traitement est instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple. Blenrep est administré en perfusion intraveineuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, par livraison en chaîne du froid à 2–8 °C, un flacon par boîte. Le RCP exige un examen ophtalmologique (acuité visuelle et examen à la lampe à fente) par un professionnel de la santé oculaire avant chacune des 4 premières doses, puis selon les indications cliniques ; les examens oculaires doivent donc être organisés en même temps que le calendrier des perfusions.