Belantamab mafodotin

Belantamab mafodotin is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Het antilichaamgedeelte is een afucosyleerd, gehumaniseerd monoklonaal IgG1-kappa-antilichaam dat specifiek is voor het B-cel-maturatieantigeen (BCMA) en met recombinant-DNA-technologie wordt aangemaakt in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het is gekoppeld aan het cytotoxische middel maleimidocaproyl-monomethylauristatine F (mcMMAF). BCMA komt voor op het oppervlak van myeloomcellen, zodat het conjugaat het cytotoxische middel naar de tumorcellen brengt.

Werkingsmechanisme

• Binding en opname: het conjugaat bindt aan BCMA op het celoppervlak en wordt snel in de tumorcel opgenomen.
• Cytotoxische lading: in de cel komt het cytotoxische middel (cys-mcMMAF) vrij. Het verstoort het microtubulinetwerk, wat leidt tot stilstand van de celcyclus en apoptose (geprogrammeerde celdood).
• Immuuneffecten: het antilichaam versterkt ook de rekrutering en activering van immuuneffectorcellen, die tumorcellen doden via antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en fagocytose.
• Immunogene celdood: de door het conjugaat geïnduceerde apoptose gaat gepaard met markers van immunogene celdood, die kunnen bijdragen aan een adaptieve immuunrespons tegen de tumorcellen.
• Elektrofysiologie van het hart: bij doses tot 3,4 mg/kg elke 3 weken werd geen betekenisvolle QTc-verlenging (meer dan 10 ms) gezien.
• Immunogeniciteit: antilichamen tegen het geneesmiddel werden zelden aangetroffen, zonder aanwijzingen voor een effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid.

Farmacokinetiek

• Absorptie: toegediend als intraveneuze infusie. De piekspiegel van het conjugaat treedt op aan het einde van de infusie of kort daarna, terwijl de vrijgekomen lading (cys-mcMMAF) ongeveer 24 uur na toediening piekt. Na het eerste interval van 3 weken met 2,5 mg/kg was de geometrisch gemiddelde piekconcentratie (Cmax) van het conjugaat 43,7 µg/ml. Bij toediening elke 3 weken is de accumulatie van het conjugaat minimaal tot matig (verhouding cyclus 3 tot cyclus 1 van 1,13 voor Cmax en 1,58 voor AUC) en is de accumulatie van de lading verwaarloosbaar.
• Distributie: het distributievolume van het conjugaat bij steady state is ongeveer 10,8 l. In vitro heeft de lading een lage plasma-eiwitbinding (70% ongebonden bij 5 ng/ml).
• Metabolisme: het antilichaamgedeelte wordt naar verwachting door alomtegenwoordige proteolytische enzymen afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren. De lading liet in onderzoeken met de S9-fractie van menselijke lever een beperkte metabole klaring zien. In vitro remt of induceert ze cytochroom P450-enzymen niet en is ze er geen gevoelig substraat van, maar ze is wel een substraat van de transporters OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3 en BSEP, en mogelijk van P-glycoproteïne.
• Eliminatie: zoals bij andere monoklonale antilichamen wordt verwacht dat het conjugaat wordt geklaard door afbraak tot peptiden en aminozuren en niet onveranderd wordt uitgescheiden. De terminale halfwaardetijd is ongeveer 12 dagen na de eerste dosis en ongeveer 14 dagen bij steady state.
• Speciale populaties: de dosering is gebaseerd op lichaamsgewicht en het geneesmiddel is onderzocht bij patiënten met een gewicht van 37 tot 170 kg. Bij oudere patiënten of bij nierfunctiestoornis wordt geen dosisaanpassing aanbevolen; de gegevens zijn beperkt bij matige en ernstige leverfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

Blenrep wordt gebruikt bij volwassenen met recidiverend of refractair multipel myeloom, altijd in combinatie met andere geneesmiddelen.

• Met bortezomib en dexamethason: patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad.
• Met pomalidomide en dexamethason: patiënten die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, waaronder lenalidomide.

• Overgevoeligheid voor belantamab mafodotin of voor een van de hulpstoffen (natriumcitraatdihydraat, citroenzuurmonohydraat, trehalosedihydraat, dinatriumedetaat, polysorbaat 80).

Oogreacties domineren het veiligheidsprofiel. De meest voorkomende reacties (van elke graad) waren bevindingen bij het hoornvliesonderzoek, waaronder keratopathie (84%), verminderde gezichtsscherpte (81%), trombocytopenie (62%), wazig zien (52%), droge ogen (36%), gevoel van een vreemd voorwerp in de ogen (32%), fotofobie (30%), oogirritatie (28%), neutropenie (27%), anemie (23%), diarree (23%), neuropathieën (23%) en oogpijn (21%). De meest voorkomende ernstige reacties waren pneumonie (9%), koorts (4%), COVID-19 (3%), COVID-19-pneumonie (3%) en trombocytopenie (2%). Bijwerkingen leidden bij 24% van de patiënten tot stopzetting van de behandeling (meestal oculaire voorvallen, 7%), bij 63% tot dosisverlaging (oculaire voorvallen, 39%) en bij 83% tot uitstel van de dosis (oculaire voorvallen, 67%). Het profiel is gebaseerd op meer dan 7.500 patiënten met multipel myeloom, onder wie 516 die belantamab mafodotin kregen in drievoudige combinaties.

Zeer vaak (≥1/10): COVID-19, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie; trombocytopenie, neutropenie, anemie, lymfopenie; slapeloosheid; neuropathieën (een gegroepeerde term); bevindingen bij het hoornvliesonderzoek (waaronder keratopathie), verminderde gezichtsscherpte, wazig zien, droge ogen, gevoel van een vreemd voorwerp in de ogen, fotofobie, oogirritatie, oogpijn, cataract; hoesten; diarree, misselijkheid, constipatie; verhoogd aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase en gamma-glutamyltransferase; artralgie, rugpijn; vermoeidheid, koorts; infusiegerelateerde reacties.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): urineweginfectie, bronchitis, COVID-19-pneumonie; leukopenie, febriele neutropenie; hypogammaglobulinemie; verminderde eetlust; visusstoornis, verhoogde traanproductie, diplopie, oogjeuk, oogklachten, hoornvlieszweer; dyspneu; braken; huiduitslag; verhoogd creatinefosfokinase in het bloed; albuminurie; asthenie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): reactivering van hepatitis B, pneumonitis, portosinusoïdale vaatziekte.

Niet bekend: hypo-esthesie van het hoornvlies (verminderde gevoeligheid van het hoornvlies).

Ernstige reacties waarop gelet moet worden zijn hoornvlieszweren (ulcererende en infectieuze keratitis), veranderingen in de zenuwplexus van het hoornvlies met verminderde gevoeligheid van het hoornvlies, ernstige trombocytopenie met gastro-intestinale of intracraniële bloedingen, infusiegerelateerde reacties, pneumonitis (waaronder fatale gevallen) en reactivering van hepatitis B, wat kan leiden tot fulminante hepatitis, leverfalen en overlijden. Bij bijna alle patiënten is een dosisaanpassing nodig.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Op basis van de beschikbare in-vitro- en klinische gegevens is het risico op farmacokinetische of farmacodynamische interacties laag.

• Combinatiepartners: klinische beoordelingen van belantamab mafodotin gegeven met bortezomib, lenalidomide, pomalidomide en/of dexamethason lieten geen klinisch relevante interactie met deze geneesmiddelen met een laag moleculair gewicht zien.
• Enzymen en transporters: de lading (cys-mcMMAF) remt of induceert CYP-enzymen niet en is er geen gevoelig substraat van. Ze is een substraat van verschillende transporters (OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP en mogelijk P-glycoproteïne), maar klinisch relevante interacties met remmers of inductoren daarvan worden niet verwacht.
• Anticoagulantia: omdat trombocytopenie ernstige bloedingen kan veroorzaken, hebben patiënten die anticoagulantia gebruiken mogelijk vaker controle van het bloedbeeld nodig.

De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Blenrep is uitsluitend bestemd voor intraveneuze infusie. Het moet vóór gebruik worden verdund en wordt met een infusiepomp toegediend via een infusieset van polyvinylchloride of polyolefine, gedurende ongeveer 30 minuten. Het mag niet als intraveneuze injectie (push) of bolusinjectie worden gegeven. Als er een infusiegerelateerde reactie optreedt, kan de infusie langer dan 30 minuten duren, mits de totale gebruiksduur (bereiding en toediening) niet meer dan 6 uur bedraagt. Filtratie van de verdunde oplossing is niet vereist; als deze wordt gefilterd, wordt een polyethersulfonfilter van 0,2 µm of 0,22 µm aanbevolen. Instructies voor verdunning, hantering en verwijdering staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

De doses zijn gebaseerd op het werkelijke lichaamsgewicht bij aanvang, en de behandeling wordt volgens het schema voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

• Met bortezomib en dexamethason (cycli van 3 weken): 2,5 mg/kg eenmaal elke 3 weken. Bortezomib en dexamethason worden gegeven tijdens de eerste 8 cycli.
• Met pomalidomide en dexamethason (cycli van 4 weken): 2,5 mg/kg eenmaal in cyclus 1; vanaf cyclus 2 1,9 mg/kg eenmaal elke 4 weken.

Niveaus voor dosisverlaging

Bij bijna alle patiënten zijn dosisaanpassingen nodig om de veiligheid en verdraagbaarheid te beheersen.

• Met bortezomib en dexamethason: verlaagd niveau 1 is 1,9 mg/kg elke 3 weken. Er is geen tweede verlaagd niveau.
• Met pomalidomide en dexamethason: verlaagd niveau 1 is 1,9 mg/kg elke 8 weken; verlaagd niveau 2 is 1,4 mg/kg elke 8 weken.
• Na een dosisverlaging vanwege een oogreactie wordt de dosis niet opnieuw verhoogd. Na een verlaging vanwege andere reacties is opnieuw verhogen een kwestie van klinisch oordeel.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De tabellen in de SmPC geven de volledige gradatiecriteria; de belangrijkste regels zijn als volgt.

• Oogreacties: gegradeerd op basis van de bevindingen bij het hoornvliesonderzoek samen met de gezichtsscherpte, waarbij het ernstigst aangedane oog wordt gebruikt. De behandelend arts beoordeelt de bevindingen van het oogonderzoek voordat de dosis wordt gekozen. Mild (graad 1): doorgaan met de huidige dosis. Matig (graad 2) of ernstig (graad 3): opschorten tot de hoornvliesbevindingen en de gezichtsscherpte zijn verbeterd tot milde ernst of beter, daarna hervatten met verlaagd dosisniveau 1. Een epitheeldefect van het hoornvlies zoals een hoornvlieszweer, of een gezichtsscherpte slechter dan 20/200 (graad 4): opschorten tot verbetering tot milde ernst of beter, daarna hervatten met verlaagd niveau 1 (met bortezomib) of verlaagd niveau 2 (met pomalidomide); overweeg definitieve stopzetting als verergerende symptomen niet reageren op passende behandeling.
• Trombocytopenie: graad 3 zonder bloeding: patiënten op 2,5 mg/kg worden verlaagd naar 1,9 mg/kg, en patiënten die al 1,9 mg/kg of minder krijgen, gaan door met dezelfde dosis. Graad 3 met bloeding: opschorten tot graad 2 of beter, daarna hervatten met 1,9 mg/kg (indien eerder 2,5 mg/kg) of met dezelfde dosis. Graad 4: opschorten; overweeg opnieuw te starten zodra herstel tot graad 3 of beter is bereikt, en alleen als er geen actieve bloeding is.
• Infusiegerelateerde reacties: graad 2: de infusie onderbreken en ondersteunende behandeling geven; zodra de symptomen graad 1 of beter zijn, hervatten met een infusiesnelheid die ten minste 50% lager is en premedicatie overwegen. Graad 3: onderbreken, behandelen en hervatten met een lagere snelheid zodra de reactie is verdwenen; overweeg premedicatie voor latere infusies. Graad 4: definitief stopzetten (als de reactie anafylactisch of levensbedreigend is, de infusie definitief stoppen en spoedeisende zorg geven).
• Pneumonitis: graad 3 of hoger: definitief stopzetten.
• Andere reacties: graad 3: opschorten tot graad 1 of beter, daarna hervatten met 1,9 mg/kg (indien eerder 2,5 mg/kg) of met dezelfde dosis. Graad 4: overweeg definitieve stopzetting; als de behandeling wordt voortgezet, opschorten tot graad 1 of beter en hervatten volgens dezelfde regel.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte (eGFR 60–89 ml/min), matige (30–59 ml/min) of ernstige nierfunctiestoornis zonder dialyse (minder dan 30 ml/min), of bij terminale nierziekte met dialyse.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte leverfunctiestoornis. De gegevens bij matige en ernstige leverfunctiestoornis zijn beperkt; Blenrep mag bij deze patiënten alleen worden gebruikt als de potentiële voordelen opwegen tegen de risico’s.
• Lichaamsgewicht: onderzocht bij patiënten met een gewicht van 37 tot 170 kg. Als het lichaamsgewicht tijdens de behandeling met meer dan 10% verandert, wordt de dosis opnieuw berekend op basis van het werkelijke gewicht op het moment van toediening.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing in de pediatrische populatie voor recidiverend of refractair multipel myeloom.

Gemiste dosis

• Als een geplande dosis wordt gemist om een andere reden dan een bijwerking, wordt de behandeling aan het begin van de volgende geplande cyclus hervat.
• Als deze wordt gemist vanwege een bijwerking, wordt de behandeling aan het begin van de volgende geplande cyclus hervat nadat de reactie is hersteld, volgens de hierboven vermelde regels voor dosisaanpassing.

Oogonderzoeken zijn verplicht

De SmPC vereist een oogheelkundig onderzoek, inclusief gezichtsscherpte en spleetlamponderzoek, uitgevoerd door een oogzorgprofessional vóór elk van de eerste 4 doses Blenrep en daarna indien klinisch geïndiceerd. Gedurende de hele behandeling wordt regelmatige oogcontrole aanbevolen, en de behandelend arts beoordeelt de oogbevindingen voordat over elke dosis wordt beslist. Hoornvliesaandoeningen komen zeer vaak voor: bevindingen bij het hoornvliesonderzoek (zoals oppervlakkige punctata-keratopathie, microcyste-achtige epitheelveranderingen en troebeling) traden op bij 84% van de patiënten en verminderde gezichtsscherpte bij 81%.

• Smerende druppels: patiënten moeten tijdens de behandeling ten minste 4 keer per dag kunsttranen zonder conserveermiddel gebruiken.
• Contactlenzen: patiënten moeten contactlenzen vermijden tot het einde van de behandeling. Verbandlenzen kunnen worden gebruikt onder leiding van een oogarts.
• Symptomen: patiënten moeten elke verandering in het zien onmiddellijk melden en tijdelijk niet autorijden of machines bedienen als er visuele symptomen optreden.
• Hoornvlieszweren en zenuwveranderingen: hoornvlieszweren (ulcererende en infectieuze keratitis) en veranderingen in de subbasale zenuwplexus van het hoornvlies met verminderde gevoeligheid van het hoornvlies zijn gemeld. Ze vereisen snelle behandeling door een oogzorgprofessional, en Blenrep wordt onderbroken tot een hoornvlieszweer is genezen.
• Dosiswijzigingen: bevindingen aan het hoornvlies, met of zonder verandering van de gezichtsscherpte, kunnen uitstel of verlaging van de dosis of stopzetting noodzakelijk maken (zie Toediening en dosering).

Trombocytopenie en bloedingen

Trombocytopenie (waaronder een verlaagd aantal bloedplaatjes) komt zeer vaak voor en kan leiden tot ernstige bloedingen, waaronder gastro-intestinale en intracraniële bloedingen. Een volledig bloedbeeld met differentiatie en het aantal bloedplaatjes moeten gedurende de hele behandeling frequent worden gecontroleerd. Patiënten met graad 3 of 4 trombocytopenie, of die anticoagulantia gebruiken, hebben mogelijk vaker controle nodig en uitstel of verlaging van de dosis. Ondersteunende behandeling zoals bloedplaatjestransfusie wordt gegeven volgens de gangbare medische praktijk.

Infusiegerelateerde reacties

De meeste infusiegerelateerde reacties waren graad 1 of 2 en verdwenen dezelfde dag. Als tijdens de toediening een reactie van graad 2 of hoger optreedt, wordt de infusiesnelheid verlaagd of de infusie gestopt, afhankelijk van de ernst; er wordt passende behandeling gegeven en de infusie wordt met een lagere snelheid herstart zodra de patiënt stabiel is. Na een reactie van graad 2 of hoger moet premedicatie worden overwogen voor latere infusies.

Pneumonitis

Er is pneumonitis waargenomen, ook met fatale afloop. Patiënten met nieuwe of verergerende onverklaarde longsymptomen zoals hoesten of kortademigheid moeten worden onderzocht om pneumonitis uit te sluiten. Bij vermoede of bevestigde pneumonitis van graad 3 of hoger wordt Blenrep stopgezet en wordt passende behandeling gestart.

Hepatitis B-reactivering

Het hepatitis B-virus kan opnieuw actief worden bij patiënten die geneesmiddelen krijgen die gericht zijn tegen B-cellen, waaronder Blenrep, en dit kan in sommige gevallen leiden tot fulminante hepatitis, leverfalen en overlijden. Patiënten met een positieve hepatitis B-serologie moeten worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumtekenen van reactivering, zoals beschreven in klinische richtlijnen. Als reactivering optreedt, moet Blenrep worden opgeschort en moet de patiënt worden behandeld volgens klinische richtlijnen.

Traceerbaarheid

Blenrep is een biologisch geneesmiddel, dus de naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, anticonceptie en borstvoeding

• Zwangerschapstest: de zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden moet vóór de start van de behandeling worden vastgesteld.
• Anticonceptie bij vrouwen: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Anticonceptie bij mannen: mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens van zwangere vrouwen. Vanwege het werkingsmechanisme van het cytotoxische bestanddeel (MMAF) kan belantamab mafodotin embryo-foetale schade veroorzaken en, als IgG-antilichaam, de placenta passeren. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus; een zwangere vrouw die behandeling nodig heeft moet duidelijk worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of belantamab mafodotin overgaat in de moedermelk. Vanwege de kans op ernstige reacties bij borstgevoede zuigelingen mag Blenrep niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding, en moet borstvoeding gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis worden vermeden.

Hulpstoffen

Blenrep bevat polysorbaat 80 (E433), dat allergische reacties kan veroorzaken: 0,28 mg per injectieflacon van 70 mg en 0,4 mg per injectieflacon van 100 mg na reconstitutie. Het bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Blenrep heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, vanwege de effecten op de gezichtsscherpte en andere oogreacties. Patiënten moeten voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines en dit tijdelijk vermijden als er visuele symptomen optreden.

Blenrep-injectieflacons moeten in een koelkast worden bewaard bij 2–8 °C. Dit is een koudeketenproduct: het blijft gekoeld tijdens transport en opslag totdat het wordt gereconstitueerd. Voor bewaring na reconstitutie en verdunning, zie Houdbaarheid hieronder. Elke verpakking bevat één injectieflacon van type 1 glas van 6 ml (70 mg of 100 mg poeder), afgesloten met een broombutylrubber stop en een aluminium felskap.

• Ongeopende injectieflacon: 4 jaar.
• Gereconstitueerde oplossing: tot 4 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C) of tot 4 uur in een koelkast (2–8 °C). Niet invriezen.
• Verdunde oplossing: moet onmiddellijk worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, kan deze tot 24 uur vóór toediening in een koelkast (2–8 °C) worden bewaard; niet invriezen. Een gekoelde oplossing mag vóór toediening kamertemperatuur bereiken en kan daarna maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C) worden bewaard, inclusief de infusietijd.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II.B van de handelsvergunning). De behandeling wordt gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in de behandeling van multipel myeloom. Blenrep wordt gegeven als intraveneuze infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, via koudeketenlevering bij 2–8 °C, één injectieflacon per verpakking. De SmPC vereist een oogheelkundig onderzoek (gezichtsscherpte en spleetlamponderzoek) door een oogzorgprofessional vóór elk van de eerste 4 doses en daarna indien klinisch geïndiceerd, dus de oogonderzoeken moeten samen met het infusieschema worden georganiseerd.