Belantamab mafodotina

Belantamab mafodotina es un conjugado anticuerpo-fármaco. Su parte de anticuerpo es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa afucosilado y humanizado, específico del antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología del ADN recombinante. Está unido al agente citotóxico maleimidocaproil monometil auristatina F (mcMMAF). El BCMA se encuentra en la superficie de las células de mieloma, por lo que el conjugado transporta el agente citotóxico hasta las células tumorales.

Mecanismo de acción

• Unión y captación: el conjugado se une al BCMA de la superficie celular y es captado rápidamente por la célula tumoral.
• Carga citotóxica: dentro de la célula se libera el agente citotóxico (cys-mcMMAF). Altera la red de microtúbulos, lo que conduce a la detención del ciclo celular y a la apoptosis (muerte celular programada).
• Efectos inmunitarios: el anticuerpo también potencia el reclutamiento y la activación de células efectoras inmunitarias, que destruyen las células tumorales mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y fagocitosis.
• Muerte celular inmunogénica: la apoptosis inducida por el conjugado se acompaña de marcadores de muerte celular inmunogénica, que pueden contribuir a una respuesta inmunitaria adaptativa contra las células tumorales.
• Electrofisiología cardíaca: no se observó una prolongación significativa del intervalo QTc (más de 10 ms) con dosis de hasta 3,4 mg/kg cada 3 semanas.
• Inmunogenicidad: se detectaron raramente anticuerpos antifármaco, sin indicios de efecto sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad.

Farmacocinética

• Absorción: se administra mediante perfusión intravenosa. La concentración máxima del conjugado se alcanza al final de la perfusión o poco después, mientras que la carga liberada (cys-mcMMAF) alcanza su máximo unas 24 horas después de la administración. Tras el primer intervalo de 3 semanas con 2,5 mg/kg, la concentración máxima (Cmax) media geométrica del conjugado fue de 43,7 µg/ml. Con la administración cada 3 semanas, la acumulación del conjugado es mínima a moderada (cociente del ciclo 3 respecto al ciclo 1 de 1,13 para la Cmax y de 1,58 para el AUC) y la acumulación de la carga es insignificante.
• Distribución: el volumen de distribución en estado estacionario del conjugado es de unos 10,8 l. In vitro, la carga presenta una baja unión a proteínas plasmáticas (70 % no unido a 5 ng/ml).
• Metabolismo: se espera que la parte de anticuerpo sea degradada por enzimas proteolíticas ubicuas a péptidos pequeños y aminoácidos. La carga mostró un aclaramiento metabólico limitado en estudios con la fracción S9 de hígado humano. In vitro no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P450 y no es un sustrato sensible de ellas, pero sí es sustrato de los transportadores OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3 y BSEP, y posiblemente de la glucoproteína P.
• Eliminación: como ocurre con otros anticuerpos monoclonales, se espera que el conjugado se elimine por degradación a péptidos y aminoácidos y no por excreción sin modificar. Su semivida terminal es de unos 12 días tras la primera dosis y de unos 14 días en estado estacionario.
• Poblaciones especiales: la dosis se establece según el peso corporal, y el medicamento se ha estudiado en pacientes con un peso de 37 a 170 kg. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ni en la insuficiencia renal; los datos son limitados en la insuficiencia hepática moderada y grave (ver Administración y posología).

Blenrep se utiliza en adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario, siempre en combinación con otros medicamentos.

• Con bortezomib y dexametasona: pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo.
• Con pomalidomida y dexametasona: pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo que incluya lenalidomida.

• Hipersensibilidad a belantamab mafodotina o a alguno de los excipientes (citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico monohidrato, trehalosa dihidrato, edetato de disodio, polisorbato 80).

Las reacciones oculares dominan el perfil de seguridad. Las reacciones más frecuentes (de cualquier grado) fueron los hallazgos en la exploración de la córnea, incluida la queratopatía (84 %), la reducción de la agudeza visual (81 %), la trombocitopenia (62 %), la visión borrosa (52 %), la sequedad ocular (36 %), la sensación de cuerpo extraño en los ojos (32 %), la fotofobia (30 %), la irritación ocular (28 %), la neutropenia (27 %), la anemia (23 %), la diarrea (23 %), las neuropatías (23 %) y el dolor ocular (21 %). Las reacciones graves más frecuentes fueron neumonía (9 %), pirexia (4 %), COVID-19 (3 %), neumonía por COVID-19 (3 %) y trombocitopenia (2 %). Los efectos adversos condujeron a la suspensión del tratamiento en el 24 % de los pacientes (con más frecuencia los acontecimientos oculares, 7 %), a la reducción de la dosis en el 63 % (acontecimientos oculares, 39 %) y al retraso de la dosis en el 83 % (acontecimientos oculares, 67 %). El perfil se basa en más de 7.500 pacientes con mieloma múltiple, incluidos 516 que recibieron belantamab mafodotina en combinaciones triples.

Muy frecuentes (≥1/10): COVID-19, infección de las vías respiratorias altas, neumonía; trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia; insomnio; neuropatías (un término agrupado); hallazgos en la exploración de la córnea (incluida la queratopatía), reducción de la agudeza visual, visión borrosa, sequedad ocular, sensación de cuerpo extraño en los ojos, fotofobia, irritación ocular, dolor ocular, catarata; tos; diarrea, náuseas, estreñimiento; aumento de la aspartato aminotransferasa, de la alanina aminotransferasa y de la gamma-glutamiltransferasa; artralgia, dolor de espalda; fatiga, pirexia; reacciones relacionadas con la perfusión.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección del tracto urinario, bronquitis, neumonía por COVID-19; leucopenia, neutropenia febril; hipogammaglobulinemia; disminución del apetito; deterioro visual, aumento del lagrimeo, diplopía, prurito ocular, molestias oculares, úlcera corneal; disnea; vómitos; erupción cutánea; aumento de la creatina fosfocinasa en sangre; albuminuria; astenia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reactivación de la hepatitis B, neumonitis, enfermedad vascular portosinusoidal.

Frecuencia no conocida: hipoestesia corneal (sensibilidad reducida de la córnea).

Las reacciones graves a vigilar son las úlceras corneales (queratitis ulcerosa e infecciosa), los cambios en el plexo nervioso corneal con disminución de la sensibilidad corneal, la trombocitopenia grave con hemorragia gastrointestinal o intracraneal, las reacciones relacionadas con la perfusión, la neumonitis (incluidos casos mortales) y la reactivación de la hepatitis B, que puede conducir a hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Se necesita modificar la dosis en casi todos los pacientes.

No se han realizado estudios de interacciones. Según los datos in vitro y clínicos disponibles, el riesgo de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas es bajo.

• Fármacos de la combinación: las evaluaciones clínicas de belantamab mafodotina administrado con bortezomib, lenalidomida, pomalidomida y/o dexametasona no mostraron ninguna interacción clínicamente relevante con estos medicamentos de molécula pequeña.
• Enzimas y transportadores: la carga (cys-mcMMAF) no inhibe ni induce las enzimas CYP y no es un sustrato sensible de ellas. Es sustrato de varios transportadores (OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP y posiblemente la glucoproteína P), pero no se esperan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores o inductores de estos.
• Anticoagulantes: como la trombocitopenia puede causar hemorragias graves, los pacientes que toman anticoagulantes pueden necesitar un control más frecuente del hemograma.

El tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Blenrep es únicamente para perfusión intravenosa. Debe diluirse antes de su uso y se administra con una bomba de perfusión a través de un equipo de perfusión de policloruro de vinilo o poliolefina, durante unos 30 minutos. No debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo. Si se produce una reacción relacionada con la perfusión, esta puede durar más de 30 minutos, siempre que el tiempo total de uso (preparación y administración) no supere las 6 horas. No es necesario filtrar la solución diluida; si se filtra, se recomienda un filtro de polietersulfona de 0,2 µm o 0,22 µm. Las instrucciones de dilución, manipulación y eliminación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

Las dosis se calculan según el peso corporal real basal, y el tratamiento continúa según la pauta hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

• Con bortezomib y dexametasona (ciclos de 3 semanas): 2,5 mg/kg una vez cada 3 semanas. Bortezomib y dexametasona se administran durante los 8 primeros ciclos.
• Con pomalidomida y dexametasona (ciclos de 4 semanas): 2,5 mg/kg una vez en el ciclo 1; a partir del ciclo 2, 1,9 mg/kg una vez cada 4 semanas.

Niveles de reducción de la dosis

Se necesitan modificaciones de la dosis en casi todos los pacientes para controlar la seguridad y la tolerabilidad.

• Con bortezomib y dexametasona: el nivel reducido 1 es 1,9 mg/kg cada 3 semanas. No hay un segundo nivel reducido.
• Con pomalidomida y dexametasona: el nivel reducido 1 es 1,9 mg/kg cada 8 semanas; el nivel reducido 2 es 1,4 mg/kg cada 8 semanas.
• Tras una reducción de la dosis por una reacción ocular, la dosis no se vuelve a aumentar. Tras una reducción por otras reacciones, el reescalado de la dosis queda a criterio clínico.

Modificaciones de la dosis por efectos adversos

Las tablas de la ficha técnica recogen los criterios completos de gradación; las reglas principales son las siguientes.

• Reacciones oculares: se gradúan a partir de los hallazgos de la exploración corneal junto con la agudeza visual, tomando el ojo más gravemente afectado. El médico que trata al paciente revisa los hallazgos de la exploración ocular antes de elegir la dosis. Leve (grado 1): continuar con la dosis actual. Moderada (grado 2) o grave (grado 3): suspender temporalmente hasta que los hallazgos corneales y la agudeza visual hayan mejorado a gravedad leve o mejor; después, reanudar con el nivel de dosis reducido 1. Un defecto del epitelio corneal, como una úlcera corneal, o una agudeza visual peor que 20/200 (grado 4): suspender temporalmente hasta que mejore a gravedad leve o mejor; después, reanudar con el nivel reducido 1 (con bortezomib) o el nivel reducido 2 (con pomalidomida); considerar la suspensión definitiva si los síntomas que empeoran no responden al tratamiento adecuado.
• Trombocitopenia: grado 3 sin hemorragia: los pacientes con 2,5 mg/kg pasan a 1,9 mg/kg, y los pacientes que ya reciben 1,9 mg/kg o menos continúan con la misma dosis. Grado 3 con hemorragia: suspender temporalmente hasta grado 2 o mejor; después, reanudar con 1,9 mg/kg (si antes recibía 2,5 mg/kg) o con la misma dosis. Grado 4: suspender temporalmente; considerar reiniciar el tratamiento una vez recuperado hasta grado 3 o mejor, y solo si no hay hemorragia activa.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: grado 2: interrumpir la perfusión y administrar tratamiento de soporte; cuando los síntomas sean de grado 1 o mejor, reanudar con una velocidad de perfusión reducida al menos un 50 % y considerar la premedicación. Grado 3: interrumpir, tratar y reanudar a una velocidad menor una vez resuelta; considerar la premedicación en las perfusiones posteriores. Grado 4: suspender definitivamente (si la reacción es anafiláctica o potencialmente mortal, detener la perfusión de forma definitiva y administrar atención de urgencia).
• Neumonitis: grado 3 o superior: suspender definitivamente.
• Otras reacciones: grado 3: suspender temporalmente hasta grado 1 o mejor; después, reanudar con 1,9 mg/kg (si antes recibía 2,5 mg/kg) o con la misma dosis. Grado 4: considerar la suspensión definitiva; si el tratamiento continúa, suspender temporalmente hasta grado 1 o mejor y reanudar con la misma regla.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste de la dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de la dosis en la insuficiencia leve (TFGe 60–89 ml/min), moderada (30–59 ml/min) o grave que no requiere diálisis (menos de 30 ml/min), ni en la enfermedad renal terminal que requiere diálisis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de la dosis en la insuficiencia leve. Los datos en la insuficiencia moderada y grave son limitados; Blenrep solo debe utilizarse en estos pacientes si el posible beneficio supera los riesgos.
• Peso corporal: estudiado en pacientes con un peso de 37 a 170 kg. Si el peso corporal cambia más de un 10 % durante el tratamiento, la dosis se vuelve a calcular a partir del peso real en el momento de la administración.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en la población pediátrica para el mieloma múltiple en recaída o refractario.

Dosis omitida

• Si se omite una dosis programada por un motivo distinto de una reacción adversa, el tratamiento se reanuda al inicio del siguiente ciclo programado.
• Si se omite a causa de una reacción adversa, el tratamiento se reanuda al inicio del siguiente ciclo programado una vez recuperada la reacción, siguiendo las reglas de modificación de la dosis indicadas más arriba.

Los exámenes oculares son obligatorios

La ficha técnica exige una exploración oftalmológica, que incluya agudeza visual y examen con lámpara de hendidura, realizada por un profesional de la salud ocular antes de cada una de las primeras 4 dosis de Blenrep y, después, según esté clínicamente indicado. Se recomienda una vigilancia ocular periódica durante todo el tratamiento, y el médico que trata al paciente revisa los hallazgos oculares antes de decidir cada dosis. Los acontecimientos corneales son muy frecuentes: los hallazgos en la exploración de la córnea (como queratopatía punteada superficial, cambios epiteliales de tipo microquiste y opacidad) se produjeron en el 84 % de los pacientes y la reducción de la agudeza visual en el 81 %.

• Gotas lubricantes: los pacientes deben usar lágrimas artificiales sin conservantes al menos 4 veces al día durante el tratamiento.
• Lentes de contacto: los pacientes deben evitar las lentes de contacto hasta el final del tratamiento. Pueden utilizarse lentes de contacto de vendaje bajo la dirección de un oftalmólogo.
• Síntomas: los pacientes deben comunicar sin demora cualquier cambio en la visión y evitar temporalmente conducir o utilizar máquinas si aparecen síntomas visuales.
• Úlceras corneales y cambios nerviosos: se han notificado úlceras corneales (queratitis ulcerosa e infecciosa) y cambios en el plexo nervioso subbasal de la córnea con disminución de la sensibilidad corneal. Requieren un tratamiento inmediato por parte de un profesional de la salud ocular, y Blenrep se interrumpe hasta que la úlcera corneal haya cicatrizado.
• Cambios de dosis: los hallazgos corneales, con o sin cambio de la agudeza visual, pueden requerir un retraso o una reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento (ver Administración y posología).

Trombocitopenia y hemorragia

La trombocitopenia (incluida la disminución del recuento de plaquetas) es muy frecuente y puede dar lugar a hemorragias graves, incluidas hemorragias gastrointestinales e intracraneales. Debe vigilarse con frecuencia el hemograma completo con fórmula leucocitaria y el recuento de plaquetas durante todo el tratamiento. Los pacientes con trombocitopenia de grado 3 o 4, o que toman anticoagulantes, pueden necesitar una vigilancia más frecuente y un retraso o una reducción de la dosis. El tratamiento de soporte, como la transfusión de plaquetas, se administra según la práctica médica habitual.

Reacciones relacionadas con la perfusión

La mayoría de las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de grado 1 o 2 y se resolvieron el mismo día. Si durante la administración se produce una reacción de grado 2 o superior, se reduce la velocidad de perfusión o se detiene la perfusión, según la gravedad; se administra el tratamiento adecuado y la perfusión se reinicia a una velocidad menor cuando el paciente esté estable. Debe considerarse la premedicación en las perfusiones posteriores tras una reacción de grado 2 o superior.

Neumonitis

Se ha observado neumonitis, incluidos casos mortales. Los pacientes con síntomas pulmonares nuevos o que empeoran sin explicación, como tos o falta de aire, deben ser evaluados para descartar una neumonitis. En caso de neumonitis de grado 3 o superior, sospechada o confirmada, se suspende Blenrep y se inicia el tratamiento adecuado.

Reactivación de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B puede reactivarse en pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra los linfocitos B, incluido Blenrep, y en algunos casos esto puede conducir a hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Los pacientes con serología positiva para la hepatitis B deben ser vigilados para detectar signos clínicos y analíticos de reactivación, según establecen las directrices clínicas. Si se produce una reactivación, debe suspenderse Blenrep y tratarse al paciente de acuerdo con las directrices clínicas.

Trazabilidad

Blenrep es un medicamento biológico, por lo que deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Embarazo, anticoncepción y lactancia

• Prueba de embarazo: debe comprobarse el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción en mujeres: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Anticoncepción en hombres: los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos de mujeres embarazadas. Debido al mecanismo de su componente citotóxico (MMAF), belantamab mafodotina puede causar daño embriofetal y, al ser un anticuerpo IgG, puede atravesar la placenta. No se recomienda durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto; a una mujer embarazada que necesite tratamiento debe informársele claramente del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si belantamab mafodotina pasa a la leche materna. Debido al riesgo de reacciones graves en los lactantes, Blenrep no debe utilizarse durante la lactancia, y debe evitarse la lactancia durante al menos 3 meses después de la última dosis.

Excipientes

Blenrep contiene polisorbato 80 (E433), que puede causar reacciones alérgicas: 0,28 mg por vial de 70 mg y 0,4 mg por vial de 100 mg tras la reconstitución. Contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Blenrep tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, debido a sus efectos sobre la agudeza visual y a otras reacciones oculares. Los pacientes deben tener cuidado al conducir o utilizar máquinas y evitar hacerlo temporalmente si aparecen síntomas visuales.

Los viales de Blenrep deben conservarse en nevera a 2–8 °C. Es un producto de cadena de frío: permanece refrigerado durante el transporte y el almacenamiento hasta su reconstitución. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, ver Período de validez más abajo. Cada envase contiene un vial de vidrio tipo 1 de 6 ml (70 mg o 100 mg de polvo) cerrado con un tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio.

• Vial sin abrir: 4 años.
• Solución reconstituida: hasta 4 horas a temperatura ambiente (20–25 °C) o hasta 4 horas en nevera (2–8 °C). No congelar.
• Solución diluida: debe usarse inmediatamente. Si no es así, puede conservarse en nevera (2–8 °C) hasta 24 horas antes de la administración; no congelar. Se deja que una solución refrigerada alcance la temperatura ambiente antes de la administración, y después puede conservarse a temperatura ambiente (20–25 °C) durante un máximo de 6 horas, incluido el tiempo de perfusión.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II.B de la autorización de comercialización). El tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple. Blenrep se administra en perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, mediante entrega en cadena de frío a 2–8 °C, un vial por envase. La ficha técnica exige una exploración oftalmológica (agudeza visual y examen con lámpara de hendidura) por parte de un profesional de la salud ocular antes de cada una de las primeras 4 dosis y, después, según esté clínicamente indicado, por lo que los exámenes oculares deben organizarse junto con el calendario de perfusiones.