Белантамаб мафодотин

Белантамаб мафодотин — кон’югат антитіло-препарат. Його антитільна частина — афукозильоване гуманізоване моноклональне антитіло IgG1 каппа, специфічне до антигену дозрівання В-клітин (BCMA), отримане в клітинах яєчника китайського хом’ячка методом рекомбінантної ДНК. Воно з’єднане з цитотоксичним агентом малеїмідокапроїл-монометилауристатином F (mcMMAF). BCMA міститься на поверхні клітин мієломи, тому кон’югат доставляє цитотоксичний агент до пухлинних клітин.

Механізм дії

• Зв’язування та поглинання: кон’югат зв’язується з BCMA на поверхні клітини та швидко поглинається пухлинною клітиною.
• Цитотоксичне навантаження: усередині клітини вивільняється цитотоксичний агент (cys-mcMMAF). Він порушує мережу мікротрубочок, що призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу (запрограмованої загибелі клітин).
• Імунні ефекти: антитіло також посилює залучення й активацію імунних ефекторних клітин, які знищують пухлинні клітини шляхом антитілозалежної клітинної цитотоксичності та фагоцитозу.
• Імуногенна загибель клітин: апоптоз, спричинений кон’югатом, супроводжується маркерами імуногенної загибелі клітин, які можуть сприяти адаптивній імунній відповіді проти пухлинних клітин.
• Електрофізіологія серця: значущого подовження інтервалу QTc (понад 10 мс) не спостерігалося при дозах до 3,4 мг/кг кожні 3 тижні.
• Імуногенність: антитіла до препарату виявляли рідко, без ознак впливу на фармакокінетику, ефективність чи безпеку.

Фармакокінетика

• Всмоктування: уводиться внутрішньовенною інфузією. Пікова концентрація кон’югату спостерігається наприкінці інфузії або невдовзі після неї, тоді як вивільнене навантаження (cys-mcMMAF) досягає піку приблизно через 24 години після введення. Після першого 3-тижневого інтервалу при дозі 2,5 мг/кг середньогеометрична максимальна концентрація (Cmax) кон’югату становила 43,7 мкг/мл. При введенні кожні 3 тижні накопичення кон’югату мінімальне або помірне (відношення циклу 3 до циклу 1 — 1,13 для Cmax і 1,58 для AUC), а накопичення навантаження незначне.
• Розподіл: об’єм розподілу кон’югату в рівноважному стані становить близько 10,8 л. In vitro навантаження має низький ступінь зв’язування з білками плазми (70 % у незв’язаному вигляді при 5 нг/мл).
• Метаболізм: очікується, що антитільна частина розщеплюється повсюдно поширеними протеолітичними ферментами до невеликих пептидів і амінокислот. У дослідженнях із фракцією S9 печінки людини навантаження показало обмежений метаболічний кліренс. In vitro воно не пригнічує й не індукує ферменти цитохрому P450 та не є їхнім чутливим субстратом, але є субстратом транспортерів OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3 і BSEP, а можливо, й P-глікопротеїну.
• Виведення: як і інші моноклональні антитіла, кон’югат, як очікується, виводиться шляхом розщеплення до пептидів і амінокислот, а не виділяється в незміненому вигляді. Його термінальний період напіввиведення становить близько 12 днів після першої дози та близько 14 днів у рівноважному стані.
• Особливі групи пацієнтів: доза розраховується за масою тіла, а препарат вивчали в пацієнтів із масою тіла від 37 до 170 кг. Корекція дози не рекомендується в літніх пацієнтів і при порушенні функції нирок; дані щодо помірного та тяжкого порушення функції печінки обмежені (див. Застосування та дозування).

Blenrep застосовується в дорослих із рецидивною або рефрактерною множинною мієломою, завжди в комбінації з іншими препаратами.

• З бортезомібом і дексаметазоном: пацієнти, які отримали щонайменше одну попередню терапію.
• З помалідомідом і дексаметазоном: пацієнти, які отримали щонайменше одну попередню терапію, що включала леналідомід.

• Гіперчутливість до белантамабу мафодотину або до будь-якої з допоміжних речовин (натрію цитрат дигідрат, лимонна кислота моногідрат, трегалоза дигідрат, динатрію едетат, полісорбат 80).

Профіль безпеки визначають реакції з боку очей. Найчастішими реакціями (будь-якого ступеня) були зміни рогівки за даними огляду, включно з кератопатією (84 %), зниження гостроти зору (81 %), тромбоцитопенія (62 %), нечіткість зору (52 %), сухість очей (36 %), відчуття стороннього тіла в очах (32 %), світлобоязнь (30 %), подразнення очей (28 %), нейтропенія (27 %), анемія (23 %), діарея (23 %), нейропатії (23 %) та біль в очах (21 %). Найчастішими серйозними реакціями були пневмонія (9 %), гарячка (4 %), COVID-19 (3 %), пневмонія, спричинена COVID-19 (3 %), і тромбоцитопенія (2 %). Побічні ефекти призвели до припинення лікування в 24 % пацієнтів (найчастіше події з боку очей, 7 %), до зниження дози в 63 % (події з боку очей, 39 %) і до затримки введення дози в 83 % (події з боку очей, 67 %). Профіль ґрунтується на даних понад 7 500 пацієнтів із множинною мієломою, включно з 516 пацієнтами, які отримували белантамаб мафодотин у комбінаціях із трьох препаратів.

Дуже часті (≥1/10): COVID-19, інфекція верхніх дихальних шляхів, пневмонія; тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лімфопенія; безсоння; нейропатії (згрупований термін); зміни рогівки за даними огляду (включно з кератопатією), зниження гостроти зору, нечіткість зору, сухість очей, відчуття стороннього тіла в очах, світлобоязнь, подразнення очей, біль в очах, катаракта; кашель; діарея, нудота, запор; підвищення активності аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази та гамма-глутамілтрансферази; артралгія, біль у спині; втомлюваність, гарячка; реакції, пов’язані з інфузією.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечовивідних шляхів, бронхіт, пневмонія, спричинена COVID-19; лейкопенія, фебрильна нейтропенія; гіпогамаглобулінемія; зниження апетиту; порушення зору, посилене сльозотечення, диплопія, свербіж в очах, дискомфорт в очах, виразка рогівки; задишка; блювання; висип; підвищення рівня креатинфосфокінази в крові; альбумінурія; астенія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реактивація гепатиту B, пневмоніт, портосинусоїдальне судинне захворювання.

Частота невідома: гіпестезія рогівки (зниження чутливості рогівки).

До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать виразки рогівки (виразковий та інфекційний кератит), зміни нервового сплетення рогівки зі зниженням чутливості рогівки, тяжка тромбоцитопенія зі шлунково-кишковою або внутрішньочерепною кровотечею, реакції, пов’язані з інфузією, пневмоніт (включно з випадками з летальним наслідком) і реактивація гепатиту B, яка може призвести до фульмінантного гепатиту, печінкової недостатності та смерті. Зміна дози потрібна майже всім пацієнтам.

Досліджень взаємодій не проводили. За наявними даними in vitro та клінічними даними ризик фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій низький.

• Партнери по комбінації: клінічні оцінки белантамабу мафодотину при застосуванні з бортезомібом, леналідомідом, помалідомідом та/або дексаметазоном не виявили клінічно значущої взаємодії з цими низькомолекулярними препаратами.
• Ферменти та транспортери: навантаження (cys-mcMMAF) не пригнічує й не індукує ферменти CYP та не є їхнім чутливим субстратом. Воно є субстратом кількох транспортерів (OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP і, можливо, P-глікопротеїну), однак клінічно значущих взаємодій з інгібіторами чи індукторами цих транспортерів не очікується.
• Антикоагулянти: оскільки тромбоцитопенія може спричиняти серйозні кровотечі, пацієнтам, які приймають антикоагулянти, може знадобитися частіший контроль показників крові.

Лікування починають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Blenrep призначений лише для внутрішньовенної інфузії. Його необхідно розводити перед застосуванням і вводити за допомогою інфузійного насоса через інфузійну систему з полівінілхлориду або поліолефіну протягом приблизно 30 хвилин. Його не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Якщо виникає реакція, пов’язана з інфузією, інфузія може тривати довше 30 хвилин за умови, що загальний час використання (приготування та введення) не перевищує 6 годин. Фільтрація розведеного розчину не потрібна; якщо розчин фільтрують, рекомендується поліефірсульфоновий фільтр 0,2 мкм або 0,22 мкм. Інструкції щодо розведення, поводження та утилізації наведено в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

Дози розраховуються за вихідною фактичною масою тіла, а лікування триває за схемою до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

• З бортезомібом і дексаметазоном (3-тижневі цикли): 2,5 мг/кг один раз на 3 тижні. Бортезоміб і дексаметазон вводяться протягом перших 8 циклів.
• З помалідомідом і дексаметазоном (4-тижневі цикли): 2,5 мг/кг один раз у циклі 1; починаючи з циклу 2 — 1,9 мг/кг один раз на 4 тижні.

Рівні зниження дози

Зміна дози потрібна майже всім пацієнтам для контролю безпеки та переносимості.

• З бортезомібом і дексаметазоном: знижений рівень 1 — 1,9 мг/кг кожні 3 тижні. Другого зниженого рівня немає.
• З помалідомідом і дексаметазоном: знижений рівень 1 — 1,9 мг/кг кожні 8 тижнів; знижений рівень 2 — 1,4 мг/кг кожні 8 тижнів.
• Після зниження дози через реакцію з боку очей дозу повторно не підвищують. Після зниження через інші реакції повторне підвищення дози залишається на розсуд лікаря.

Зміна дози при побічних ефектах

Повні критерії ступеня тяжкості наведено в таблицях SmPC; основні правила такі.

• Реакції з боку очей: ступінь визначається за змінами рогівки під час огляду разом із гостротою зору, за більш тяжко ураженим оком. Лікар, що веде пацієнта, аналізує результати обстеження очей перед вибором дози. Легка (ступінь 1): продовжувати в поточній дозі. Помірна (ступінь 2) або тяжка (ступінь 3): призупинити введення до поліпшення змін рогівки та гостроти зору до легкого ступеня або краще, потім відновити на зниженому рівні дози 1. Дефект епітелію рогівки, такий як виразка рогівки, або гострота зору гірша за 20/200 (ступінь 4): призупинити до поліпшення до легкого ступеня або краще, потім відновити на зниженому рівні 1 (з бортезомібом) або зниженому рівні 2 (з помалідомідом); розглянути остаточне припинення, якщо симптоми, що погіршуються, не реагують на належне лікування.
• Тромбоцитопенія: ступінь 3 без кровотечі: пацієнтам, які отримують 2,5 мг/кг, дозу знижують до 1,9 мг/кг, а пацієнти, які вже отримують 1,9 мг/кг або менше, продовжують у тій самій дозі. Ступінь 3 з кровотечею: призупинити до ступеня 2 або краще, потім відновити в дозі 1,9 мг/кг (якщо раніше 2,5 мг/кг) або в тій самій дозі. Ступінь 4: призупинити; розглянути відновлення після одужання до ступеня 3 або краще й лише за відсутності активної кровотечі.
• Реакції, пов’язані з інфузією: ступінь 2: перервати інфузію та призначити підтримувальну терапію; коли симптоми досягнуть ступеня 1 або краще, відновити зі швидкістю інфузії, зниженою щонайменше на 50 %, і розглянути премедикацію. Ступінь 3: перервати, провести лікування й після вирішення реакції відновити з меншою швидкістю; розглянути премедикацію для наступних інфузій. Ступінь 4: остаточно припинити (якщо реакція анафілактична або загрожує життю, остаточно зупинити інфузію та надати невідкладну допомогу).
• Пневмоніт: ступінь 3 або вище: остаточно припинити.
• Інші реакції: ступінь 3: призупинити до ступеня 1 або краще, потім відновити в дозі 1,9 мг/кг (якщо раніше 2,5 мг/кг) або в тій самій дозі. Ступінь 4: розглянути остаточне припинення; якщо лікування триває, призупинити до ступеня 1 або краще та відновити за тим самим правилом.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна при легкому (рШКФ 60–89 мл/хв), помірному (30–59 мл/хв) або тяжкому порушенні, що не потребує діалізу (менше 30 мл/хв), а також при термінальній стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу.
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому порушенні. Дані щодо помірного та тяжкого порушення обмежені; Blenrep слід застосовувати в таких пацієнтів лише тоді, коли потенційна користь переважає ризики.
• Маса тіла: вивчався в пацієнтів із масою тіла від 37 до 170 кг. Якщо маса тіла змінюється більш ніж на 10 % під час лікування, дозу перераховують за фактичною масою тіла на момент введення.
• Діти та підлітки: відповідного застосування в педіатричній популяції при рецидивній або рефрактерній множинній мієломі немає.

Пропущена доза

• Якщо заплановану дозу пропущено з причини, не пов’язаної з небажаною реакцією, лікування відновлюється на початку наступного запланованого циклу.
• Якщо її пропущено через небажану реакцію, лікування відновлюється на початку наступного запланованого циклу після вирішення реакції відповідно до описаних вище правил зміни дози.

Обов’язкові обстеження очей

SmPC вимагає проведення офтальмологічного обстеження, що включає визначення гостроти зору та дослідження за допомогою щілинної лампи, фахівцем з офтальмології перед кожною з перших 4 доз препарату Blenrep і далі за клінічними показаннями. Протягом усього лікування рекомендується регулярне спостереження за станом очей, а лікар, що веде пацієнта, аналізує результати огляду очей, перш ніж ухвалити рішення щодо кожної дози. Ураження рогівки трапляються дуже часто: зміни рогівки за даними огляду (такі як поверхнева крапчаста кератопатія, епітеліальні зміни за типом мікрокіст і помутніння) відзначали в 84 % пацієнтів, а зниження гостроти зору — у 81 %.

• Зволожувальні краплі: під час лікування пацієнтам слід використовувати штучні сльози без консервантів щонайменше 4 рази на день.
• Контактні лінзи: пацієнтам слід уникати носіння контактних лінз до завершення лікування. Бандажні контактні лінзи можна використовувати під наглядом офтальмолога.
• Симптоми: пацієнтам слід негайно повідомляти про будь-які зміни зору й тимчасово утримуватися від керування транспортними засобами та механізмами за появи зорових симптомів.
• Виразки рогівки та зміни нервів: повідомлялося про виразки рогівки (виразковий та інфекційний кератит) і про зміни суббазального нервового сплетення рогівки зі зниженням її чутливості. Вони потребують негайної допомоги фахівця з офтальмології, а введення Blenrep переривають до загоєння виразки рогівки.
• Зміна дози: зміни рогівки зі змінами гостроти зору або без них можуть потребувати затримки чи зниження дози або припинення препарату (див. Застосування та дозування).

Тромбоцитопенія та кровотечі

Тромбоцитопенія (включно зі зниженням кількості тромбоцитів) трапляється дуже часто й може призводити до серйозних кровотеч, зокрема шлунково-кишкових та внутрішньочерепних. Протягом усього лікування слід часто контролювати загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та кількість тромбоцитів. Пацієнтам із тромбоцитопенією ступеня 3 або 4, а також тим, хто приймає антикоагулянти, може знадобитися частіший контроль і затримка чи зниження дози. Підтримувальну терапію, наприклад переливання тромбоцитів, проводять відповідно до стандартної медичної практики.

Реакції, пов’язані з інфузією

Більшість реакцій, пов’язаних з інфузією, були ступеня 1 або 2 і минули того самого дня. Якщо під час введення виникає реакція ступеня 2 або вище, швидкість інфузії знижують або інфузію припиняють залежно від тяжкості; проводять відповідне лікування, а інфузію відновлюють із меншою швидкістю після стабілізації стану пацієнта. Після реакції ступеня 2 або вище слід розглянути премедикацію для наступних інфузій.

Пневмоніт

Спостерігався пневмоніт, включно з випадками з летальним наслідком. Пацієнтів із новими або посилюваними необґрунтованими легеневими симптомами, такими як кашель чи задишка, необхідно обстежити для виключення пневмоніту. У разі підозри на пневмоніт ступеня 3 або вище чи його підтвердження Blenrep скасовують і розпочинають відповідне лікування.

Реактивація гепатиту B

Вірус гепатиту B може реактивуватися в пацієнтів, які отримують препарати, спрямовані проти В-клітин, включно з Blenrep, і в деяких випадках це може призводити до фульмінантного гепатиту, печінкової недостатності та смерті. За пацієнтами з позитивною серологією на гепатит B слід спостерігати для виявлення клінічних і лабораторних ознак реактивації відповідно до клінічних настанов. У разі реактивації Blenrep необхідно призупинити, а пацієнта лікувати відповідно до клінічних настанов.

Простежуваність

Blenrep є біологічним лікарським засобом, тому найменування та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати.

Вагітність, контрацепція та годування груддю

• Тест на вагітність: перед початком лікування необхідно підтвердити статус вагітності в жінок репродуктивного віку.
• Контрацепція в жінок: жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Контрацепція в чоловіків: чоловіки, партнерками яких є жінки репродуктивного віку, повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 6 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних про застосування у вагітних жінок немає. Через механізм дії цитотоксичного компонента (MMAF) белантамаб мафодотин може завдавати шкоди ембріону та плоду, а як антитіло IgG він може проникати через плаценту. Його не рекомендується застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері не перевищує ризик для плода; вагітну жінку, яка потребує лікування, слід чітко поінформувати про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає белантамаб мафодотин у грудне молоко. Через можливість серйозних реакцій у немовлят, яких годують груддю, Blenrep не можна застосовувати в період годування груддю, а годування груддю слід уникати щонайменше 3 місяці після останньої дози.

Допоміжні речовини

Blenrep містить полісорбат 80 (E433), який може спричиняти алергічні реакції: 0,28 мг на флакон 70 мг і 0,4 мг на флакон 100 мг після відновлення. Він містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Blenrep чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через вплив на гостроту зору та інші реакції з боку очей. Пацієнтам слід бути обережними під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами й тимчасово утримуватися від цього за появи зорових симптомів.

Флакони Blenrep необхідно зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Це продукт холодового ланцюга: він залишається охолодженим під час транспортування та зберігання до моменту відновлення. Відомості про зберігання після відновлення та розведення див. у розділі Термін придатності нижче. Кожне пакування містить один флакон зі скла типу 1 місткістю 6 мл (70 мг або 100 мг порошку), закупорений бромбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком.

• Невідкритий флакон: 4 роки.
• Відновлений розчин: до 4 годин при кімнатній температурі (20–25 °C) або до 4 годин у холодильнику (2–8 °C). Не заморожувати.
• Розведений розчин: слід використати негайно. В іншому разі його можна зберігати в холодильнику (2–8 °C) до 24 годин перед введенням; не заморожувати. Охолодженому розчину дають нагрітися до кімнатної температури перед введенням, після чого його можна зберігати при кімнатній температурі (20–25 °C) не довше 6 годин, включно з часом інфузії.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (додаток II.B до реєстраційного посвідчення). Лікування починають і контролюють лікарі, які мають досвід лікування множинної мієломи. Blenrep вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою за холодовим ланцюгом при температурі 2–8 °C, по одному флакону в пакуванні. SmPC вимагає проведення офтальмологічного обстеження (гострота зору та дослідження за допомогою щілинної лампи) фахівцем з офтальмології перед кожною з перших 4 доз і далі за клінічними показаннями, тому огляди очей необхідно організовувати разом із графіком інфузій.