Belantamab mafodotin

Belantamab mafodotin è un coniugato anticorpo-farmaco. La sua parte anticorpale è un anticorpo monoclonale IgG1 kappa afucosilato e umanizzato, specifico per l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. È legato all’agente citotossico maleimidocaproil monometil auristatina F (mcMMAF). Il BCMA si trova sulla superficie delle cellule del mieloma, pertanto il coniugato trasporta l’agente citotossico alle cellule tumorali.

Meccanismo d’azione

• Legame e internalizzazione: il coniugato si lega al BCMA sulla superficie cellulare e viene rapidamente internalizzato nella cellula tumorale.
• Carico utile citotossico: all’interno della cellula viene rilasciato l’agente citotossico (cys-mcMMAF). Altera la rete dei microtubuli, con conseguente arresto del ciclo cellulare e apoptosi (morte cellulare programmata).
• Effetti immunitari: l’anticorpo potenzia inoltre il reclutamento e l’attivazione delle cellule effettrici immunitarie, che uccidono le cellule tumorali mediante citotossicità cellulare anticorpo-dipendente e fagocitosi.
• Morte cellulare immunogenica: l’apoptosi indotta dal coniugato è accompagnata da marcatori di morte cellulare immunogenica, che possono contribuire a una risposta immunitaria adattativa contro le cellule tumorali.
• Elettrofisiologia cardiaca: non è stato osservato alcun prolungamento significativo dell’intervallo QTc (più di 10 ms) a dosi fino a 3,4 mg/kg ogni 3 settimane.
• Immunogenicità: gli anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati raramente, senza evidenza di un effetto sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato mediante infusione endovenosa. Il picco di concentrazione del coniugato si verifica al termine dell’infusione o subito dopo, mentre il carico utile rilasciato (cys-mcMMAF) raggiunge il picco circa 24 ore dopo la somministrazione. Dopo il primo intervallo di 3 settimane a 2,5 mg/kg, la concentrazione massima (Cmax) media geometrica del coniugato era di 43,7 µg/ml. Con la somministrazione ogni 3 settimane, l’accumulo del coniugato è minimo-moderato (rapporto ciclo 3/ciclo 1 di 1,13 per la Cmax e di 1,58 per l’AUC) e l’accumulo del carico utile è trascurabile.
• Distribuzione: il volume di distribuzione del coniugato allo steady state è di circa 10,8 l. In vitro, il carico utile ha un basso legame alle proteine plasmatiche (70% non legato a 5 ng/ml).
• Metabolismo: si prevede che la parte anticorpale venga degradata da enzimi proteolitici ubiquitari in piccoli peptidi e amminoacidi. Il carico utile ha mostrato una clearance metabolica limitata in studi sulla frazione S9 di fegato umano. In vitro non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450 e non ne è un substrato sensibile, ma è un substrato dei trasportatori OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3 e BSEP, e possibilmente della glicoproteina P.
• Eliminazione: come per altri anticorpi monoclonali, si prevede che il coniugato venga eliminato mediante degradazione in peptidi e amminoacidi anziché escreto immodificato. La sua emivita terminale è di circa 12 giorni dopo la prima dose e di circa 14 giorni allo steady state.
• Popolazioni speciali: la dose è calcolata in base al peso corporeo e il medicinale è stato studiato in pazienti di peso compreso tra 37 e 170 kg. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani o nella compromissione renale; i dati sono limitati nella compromissione epatica moderata e grave (vedere Somministrazione e posologia).

Blenrep è usato negli adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, sempre in associazione con altri medicinali.

• Con bortezomib e desametasone: pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
• Con pomalidomide e desametasone: pazienti che hanno ricevuto almeno una terapia precedente comprendente lenalidomide.

• Ipersensibilità a belantamab mafodotin o a uno qualsiasi degli eccipienti (sodio citrato diidrato, acido citrico monoidrato, trealosio diidrato, disodio edetato, polisorbato 80).

Le reazioni oculari dominano il profilo di sicurezza. Le reazioni più comuni (di qualsiasi grado) sono state i reperti dell’esame della cornea inclusa la cheratopatia (84%), la riduzione dell’acuità visiva (81%), la trombocitopenia (62%), la visione offuscata (52%), la secchezza oculare (36%), la sensazione di corpo estraneo negli occhi (32%), la fotofobia (30%), l’irritazione oculare (28%), la neutropenia (27%), l’anemia (23%), la diarrea (23%), le neuropatie (23%) e il dolore oculare (21%). Le reazioni gravi più comuni sono state polmonite (9%), piressia (4%), COVID-19 (3%), polmonite da COVID-19 (3%) e trombocitopenia (2%). Gli effetti indesiderati hanno portato all’interruzione del trattamento nel 24% dei pazienti (più spesso eventi oculari, 7%), alla riduzione della dose nel 63% (eventi oculari, 39%) e al ritardo della dose nell’83% (eventi oculari, 67%). Il profilo si basa su oltre 7.500 pazienti con mieloma multiplo, tra cui 516 che hanno ricevuto belantamab mafodotin in associazioni triple.

Molto comuni (≥1/10): COVID-19, infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite; trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia; insonnia; neuropatie (termine raggruppato); reperti dell’esame della cornea (inclusa cheratopatia), acuità visiva ridotta, visione offuscata, secchezza oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, fotofobia, irritazione oculare, dolore oculare, cataratta; tosse; diarrea, nausea, stitichezza; aumento dell’aspartato aminotransferasi, dell’alanina aminotransferasi e della gamma-glutamiltransferasi; artralgia, dolore dorsale; affaticamento, piressia; reazioni correlate all’infusione.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie urinarie, bronchite, polmonite da COVID-19; leucopenia, neutropenia febbrile; ipogammaglobulinemia; appetito ridotto; compromissione della vista, aumento della lacrimazione, diplopia, prurito oculare, fastidio oculare, ulcera corneale; dispnea; vomito; eruzione cutanea; aumento della creatinfosfochinasi ematica; albuminuria; astenia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): riattivazione dell’epatite B, pneumonite, malattia vascolare portosinusoidale.

Non nota: ipoestesia corneale (ridotta sensibilità della cornea).

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono le ulcere corneali (cheratite ulcerativa e infettiva), le alterazioni del plesso nervoso corneale con ridotta sensibilità corneale, la trombocitopenia grave con emorragie gastrointestinali o intracraniche, le reazioni correlate all’infusione, la pneumonite (compresi casi fatali) e la riattivazione dell’epatite B, che può portare a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. La modifica della dose è necessaria in quasi tutti i pazienti.

Non sono stati effettuati studi di interazione. In base ai dati in vitro e clinici disponibili, il rischio di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche è basso.

• Farmaci in associazione: le valutazioni cliniche di belantamab mafodotin somministrato con bortezomib, lenalidomide, pomalidomide e/o desametasone non hanno mostrato interazioni clinicamente rilevanti con questi farmaci a basso peso molecolare.
• Enzimi e trasportatori: il carico utile (cys-mcMMAF) non inibisce né induce gli enzimi CYP e non ne è un substrato sensibile. È un substrato di diversi trasportatori (OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP e possibilmente la glicoproteina P), ma non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con inibitori o induttori di questi.
• Anticoagulanti: poiché la trombocitopenia può causare emorragie gravi, i pazienti che assumono anticoagulanti possono necessitare di un monitoraggio più frequente dell’emocromo.

Il trattamento viene avviato e monitorato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Blenrep è esclusivamente per infusione endovenosa. Deve essere diluito prima dell’uso e viene somministrato con una pompa per infusione attraverso un set per infusione in polivinilcloruro o poliolefina, in circa 30 minuti. Non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo. Se si verifica una reazione correlata all’infusione, l’infusione può durare più di 30 minuti, purché il tempo totale di utilizzo (preparazione e somministrazione) non superi le 6 ore. Non è necessario filtrare la soluzione diluita; se viene filtrata, si raccomanda un filtro in polietersulfone da 0,2 µm o 0,22 µm. Le istruzioni per la diluizione, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6 del RCP.

Dose raccomandata

Le dosi si basano sul peso corporeo effettivo al basale e il trattamento prosegue secondo lo schema fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

• Con bortezomib e desametasone (cicli di 3 settimane): 2,5 mg/kg una volta ogni 3 settimane. Bortezomib e desametasone vengono somministrati per i primi 8 cicli.
• Con pomalidomide e desametasone (cicli di 4 settimane): 2,5 mg/kg una volta nel ciclo 1; dal ciclo 2 in poi, 1,9 mg/kg una volta ogni 4 settimane.

Livelli di riduzione della dose

Le modifiche della dose sono necessarie in quasi tutti i pazienti per gestire la sicurezza e la tollerabilità.

• Con bortezomib e desametasone: il livello ridotto 1 è 1,9 mg/kg ogni 3 settimane. Non esiste un secondo livello ridotto.
• Con pomalidomide e desametasone: il livello ridotto 1 è 1,9 mg/kg ogni 8 settimane; il livello ridotto 2 è 1,4 mg/kg ogni 8 settimane.
• Dopo una riduzione della dose per una reazione oculare, la dose non viene più aumentata. Dopo una riduzione per altre reazioni, il nuovo aumento della dose è affidato al giudizio clinico.

Modifiche della dose per effetti indesiderati

Le tabelle del RCP riportano i criteri completi di classificazione; le regole principali sono le seguenti.

• Reazioni oculari: sono classificate in base ai reperti dell’esame della cornea insieme all’acuità visiva, considerando l’occhio più gravemente colpito. Il medico curante esamina i reperti dell’esame oculare prima di scegliere la dose. Lieve (grado 1): continuare alla dose attuale. Moderata (grado 2) o grave (grado 3): sospendere finché i reperti corneali e l’acuità visiva non sono migliorati a gravità lieve o migliore, quindi riprendere al livello di dose ridotto 1. Un difetto dell’epitelio corneale come un’ulcera corneale, o un’acuità visiva peggiore di 20/200 (grado 4): sospendere finché non si è verificato un miglioramento a gravità lieve o migliore, quindi riprendere al livello ridotto 1 (con bortezomib) o al livello ridotto 2 (con pomalidomide); valutare l’interruzione definitiva se i sintomi in peggioramento non rispondono a una gestione appropriata.
• Trombocitopenia: grado 3 senza emorragia: i pazienti a 2,5 mg/kg vengono ridotti a 1,9 mg/kg, mentre i pazienti già a 1,9 mg/kg o a una dose inferiore proseguono con la stessa dose. Grado 3 con emorragia: sospendere fino al grado 2 o migliore, quindi riprendere a 1,9 mg/kg (se in precedenza a 2,5 mg/kg) o alla stessa dose. Grado 4: sospendere; valutare la ripresa dopo il recupero al grado 3 o migliore, e solo in assenza di emorragia in atto.
• Reazioni correlate all’infusione: grado 2: interrompere l’infusione e somministrare un trattamento di supporto; quando i sintomi sono di grado 1 o migliori, riprendere con una velocità di infusione ridotta di almeno il 50% e valutare la premedicazione. Grado 3: interrompere, trattare e riprendere a una velocità più lenta una volta risolta; valutare la premedicazione per le infusioni successive. Grado 4: interrompere definitivamente (se la reazione è anafilattica o pericolosa per la vita, interrompere definitivamente l’infusione e fornire assistenza di emergenza).
• Pneumonite: grado 3 o superiore: interrompere definitivamente.
• Altre reazioni: grado 3: sospendere fino al grado 1 o migliore, quindi riprendere a 1,9 mg/kg (se in precedenza a 2,5 mg/kg) o alla stessa dose. Grado 4: valutare l’interruzione definitiva; se il trattamento prosegue, sospendere fino al grado 1 o migliore e riprendere secondo la stessa regola.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve (eGFR 60–89 ml/min), moderata (30–59 ml/min) o grave non sottoposta a dialisi (inferiore a 30 ml/min), né in caso di malattia renale terminale sottoposta a dialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve. I dati in caso di compromissione moderata e grave sono limitati; Blenrep deve essere usato in questi pazienti solo se i potenziali benefici superano i rischi.
• Peso corporeo: studiato in pazienti di peso compreso tra 37 e 170 kg. Se il peso corporeo varia di oltre il 10% durante il trattamento, la dose viene ricalcolata in base al peso effettivo al momento della somministrazione.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante nella popolazione pediatrica per il mieloma multiplo recidivante o refrattario.

Dose dimenticata

• Se una dose programmata viene saltata per un motivo diverso da una reazione avversa, il trattamento riprende all’inizio del ciclo programmato successivo.
• Se viene saltata a causa di una reazione avversa, il trattamento riprende all’inizio del ciclo programmato successivo dopo la risoluzione della reazione, seguendo le regole di modifica della dose riportate sopra.

Esami oculari obbligatori

Il RCP richiede un esame oftalmologico, comprendente acuità visiva ed esame con lampada a fessura, eseguito da un professionista della salute oculare prima di ciascuna delle prime 4 dosi di Blenrep e, successivamente, secondo indicazione clinica. Durante tutto il trattamento è raccomandato un monitoraggio oculare regolare e il medico curante esamina i reperti oculari prima di decidere ogni dose. Gli eventi corneali sono molto comuni: i reperti dell’esame della cornea (come cheratopatia puntata superficiale, alterazioni epiteliali simili a microcisti e opacità) si sono verificati nell’84% dei pazienti e la riduzione dell’acuità visiva nell’81%.

• Gocce lubrificanti: i pazienti devono usare lacrime artificiali senza conservanti almeno 4 volte al giorno durante il trattamento.
• Lenti a contatto: i pazienti devono evitare le lenti a contatto fino alla fine del trattamento. Le lenti a contatto terapeutiche (a scopo di bendaggio) possono essere utilizzate sotto la guida di un oculista.
• Sintomi: i pazienti devono segnalare tempestivamente qualsiasi cambiamento della vista ed evitare temporaneamente di guidare o usare macchinari se compaiono sintomi visivi.
• Ulcere corneali e alterazioni nervose: sono state segnalate ulcere corneali (cheratite ulcerativa e infettiva) e alterazioni del plesso nervoso subbasale della cornea con ridotta sensibilità corneale. Richiedono una gestione tempestiva da parte di un professionista della salute oculare e Blenrep viene interrotto fino alla guarigione dell’ulcera corneale.
• Modifiche della dose: i reperti corneali, con o senza variazione dell’acuità visiva, possono richiedere il ritardo o la riduzione della dose, oppure l’interruzione (vedere Somministrazione e posologia).

Trombocitopenia ed emorragie

La trombocitopenia (compresa la riduzione della conta piastrinica) è molto comune e può causare emorragie gravi, comprese emorragie gastrointestinali e intracraniche. L’emocromo completo con formula leucocitaria e la conta piastrinica devono essere monitorati frequentemente durante tutto il trattamento. I pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4, o che assumono anticoagulanti, possono richiedere un monitoraggio più frequente e il ritardo o la riduzione della dose. La terapia di supporto, come la trasfusione di piastrine, viene somministrata secondo la normale pratica medica.

Reazioni correlate all’infusione

La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione era di grado 1 o 2 e si è risolta nello stesso giorno. Se durante la somministrazione si verifica una reazione di grado 2 o superiore, la velocità di infusione viene ridotta o l’infusione viene interrotta, a seconda della gravità; viene somministrato un trattamento appropriato e l’infusione viene ripresa a una velocità più lenta quando il paziente è stabile. Per le infusioni successive a una reazione di grado 2 o superiore si deve valutare la premedicazione.

Pneumonite

È stata osservata pneumonite, compresi casi fatali. I pazienti con sintomi polmonari nuovi o in peggioramento senza causa nota, come tosse o respiro affannoso, devono essere valutati per escludere una pneumonite. In caso di pneumonite di grado 3 o superiore, sospetta o confermata, Blenrep viene interrotto e viene avviato un trattamento appropriato.

Riattivazione dell’epatite B

Il virus dell’epatite B può riattivarsi nei pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B, compreso Blenrep, e in alcuni casi ciò può portare a epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. I pazienti con sierologia positiva per l’epatite B devono essere monitorati per segni clinici e di laboratorio di riattivazione, come indicato nelle linee guida cliniche. Se si verifica una riattivazione, Blenrep deve essere sospeso e il paziente trattato secondo le linee guida cliniche.

Tracciabilità

Blenrep è un medicinale biologico, pertanto il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Gravidanza, contraccezione e allattamento

• Test di gravidanza: lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento.
• Contraccezione nelle donne: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Contraccezione negli uomini: gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati sulle donne in gravidanza. A causa del meccanismo del suo componente citotossico (MMAF), belantamab mafodotin può causare danni embrio-fetali e, essendo un anticorpo IgG, può attraversare la placenta. Non è raccomandato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il rischio per il feto; una donna in gravidanza che necessita del trattamento deve essere informata chiaramente del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se belantamab mafodotin passi nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni gravi nei lattanti allattati al seno, Blenrep non deve essere usato durante l’allattamento e l’allattamento al seno deve essere evitato per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.

Eccipienti

Blenrep contiene polisorbato 80 (E433), che può causare reazioni allergiche: 0,28 mg per flaconcino da 70 mg e 0,4 mg per flaconcino da 100 mg dopo la ricostituzione. Contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Blenrep ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare e di usare macchinari, a causa dei suoi effetti sull’acuità visiva e di altre reazioni oculari. I pazienti devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari ed evitare temporaneamente di farlo se compaiono sintomi visivi.

I flaconcini di Blenrep devono essere conservati in frigorifero a 2–8 °C. Si tratta di un prodotto a catena del freddo: rimane refrigerato durante il trasporto e la conservazione fino alla ricostituzione. Per la conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere Durata di conservazione più avanti. Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro di tipo 1 da 6 ml (70 mg o 100 mg di polvere) chiuso con un tappo di gomma bromobutilica e una ghiera di alluminio.

• Flaconcino non aperto: 4 anni.
• Soluzione ricostituita: fino a 4 ore a temperatura ambiente (20–25 °C) o fino a 4 ore in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.
• Soluzione diluita: deve essere usata immediatamente. In caso contrario, può essere conservata in frigorifero (2–8 °C) per un massimo di 24 ore prima della somministrazione; non congelare. Una soluzione refrigerata viene lasciata raggiungere la temperatura ambiente prima della somministrazione e può poi essere conservata a temperatura ambiente (20–25 °C) per un massimo di 6 ore, compreso il tempo di infusione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II.B dell’autorizzazione all’immissione in commercio). Il trattamento viene avviato e monitorato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo. Blenrep viene somministrato come infusione endovenosa, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, mediante consegna a catena del freddo a 2–8 °C, un flaconcino per confezione. Il RCP richiede un esame oftalmologico (acuità visiva ed esame con lampada a fessura) da parte di un professionista della salute oculare prima di ciascuna delle prime 4 dosi e, successivamente, secondo indicazione clinica, pertanto gli esami oculari devono essere organizzati insieme al calendario delle infusioni.