Azacitidina

A azacitidina (5-azacitidina) é um análogo químico do nucleósido citidina. Pensa-se que atue tanto por hipometilação do ADN como por toxicidade direta para as células hematopoiéticas anómalas da medula óssea. A forma injetável (Vidaza) e a forma oral (Onureg) contêm a mesma substância ativa, mas a exposição por via oral é muito inferior, pelo que as suas doses e esquemas diferem.

Mecanismo de ação

• Ativação celular: no interior da célula, a azacitidina é fosforilada pela uridina-citidina cinase e depois por pirimidina cinases em trifosfato, que é incorporado no ARN. Uma forma reduzida é convertida num trifosfato análogo desoxi que é incorporado no ADN. Sendo um ribonucleósido, é incorporada mais no ARN do que no ADN.
• Citotoxicidade: a incorporação no ARN perturba o metabolismo do ARN e a síntese proteica; a incorporação no ADN inibe a síntese de ADN e ativa as vias de lesão do ADN. As células na fase S são as mais sensíveis e as células que não se dividem são relativamente insensíveis.
• Hipometilação do ADN: a azacitidina incorporada no ADN inativa as ADN metiltransferases, o que reduz a metilação do ADN. A hipometilação de genes anormalmente silenciados que controlam o ciclo celular, a diferenciação e a morte celular pode reativar esses genes e restabelecer funções supressoras do cancro. Em doses baixas predomina o efeito sobre a metiltransferase; em doses elevadas, a citotoxicidade.
• Importância relativa: não foi estabelecido quanto contribuem a hipometilação do ADN, a citotoxicidade e outros efeitos para os resultados clínicos.
• Forma oral: com Onureg 300 mg por dia durante 14 ou 21 dias de um ciclo de 28 dias, a diminuição da metilação global do ADN no sangue foi sustentada e correlacionou-se com a exposição plasmática.

Farmacocinética

Injeção (Vidaza)

• Absorção: rápida após injeção subcutânea; após uma dose única de 75 mg/m², a concentração plasmática máxima foi de 750 ± 403 ng/ml às 0,5 horas (o primeiro ponto de colheita). A biodisponibilidade relativamente à administração intravenosa é de cerca de 89%, e a Cmax e a AUC são aproximadamente proporcionais à dose entre 25 e 100 mg/m².
• Distribuição: após administração intravenosa, volume de distribuição médio de 76 ± 26 l e depuração sistémica de 147 ± 47 l/h.
• Metabolismo: hidrólise espontânea e desaminação pela citidina desaminase. O metabolismo não parece depender das enzimas CYP, UGT, SULT ou GST e, a concentrações clinicamente atingíveis, a azacitidina não induz nem inibe as enzimas CYP testadas.
• Eliminação: semivida média após administração subcutânea de 41 ± 8 minutos; sem acumulação após 75 mg/m² por dia durante 7 dias. A urina é a principal via: 85% da radioatividade após administração intravenosa e 50% após administração subcutânea, e menos de 1% nas fezes.
• Populações especiais: os efeitos do compromisso hepático, do sexo, da idade e da raça não foram estudados formalmente. Num estudo com administração subcutânea, o compromisso renal grave aumentou a exposição em cerca de 70% após uma dose única e 41% após doses repetidas, sem aumento dos acontecimentos adversos.

Comprimidos orais (Onureg)

• Absorção: rápida, com uma Tmax mediana de 1 hora. A biodisponibilidade oral relativamente à administração subcutânea é de cerca de 11%. A exposição aumenta aproximadamente em proporção com a dose, com elevada variabilidade entre doentes; após uma dose única de 300 mg, a Cmax média geométrica foi de 145,1 ng/ml e a AUC de 241,6 ng·h/ml. Não há acumulação com o esquema recomendado e os alimentos têm um efeito mínimo.
• Distribuição: volume de distribuição aparente de 12,6 l/kg (para uma pessoa de 70 kg); ligação às proteínas plasmáticas de 6 a 12%.
• Metabolismo e eliminação: mesma via que a injeção. Depuração aparente de cerca de 1242 l/h e semivida de cerca de 0,5 horas; menos de 2% da dose aparece inalterada na urina após administração oral ou subcutânea.
• Populações especiais: a idade (46 a 93 anos) e o compromisso hepático ligeiro não tiveram efeito clinicamente significativo; o efeito do compromisso hepático moderado a grave é desconhecido. O compromisso renal ligeiro, moderado e grave aumentou a AUC em 19%, 25% e 38%, o que não requer alteração da dose. O efeito da raça ou da etnia é desconhecido.

Vidaza e Onureg têm indicações diferentes e não são permutáveis.

Vidaza (injeção subcutânea)

Tratamento de adultos que não são elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) com:

• síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco intermédio-2 e elevado, de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico (IPSS);
• leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) com 10–29% de blastos medulares sem doença mieloproliferativa;
• leucemia mieloide aguda (LMA) com 20–30% de blastos e displasia multilinear, de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS);
• LMA com mais de 30% de blastos medulares, de acordo com a classificação da OMS.

Onureg (comprimidos orais)

• Manutenção da LMA: terapêutica de manutenção em adultos com LMA que alcançaram remissão completa (RC) ou remissão completa com recuperação incompleta da contagem sanguínea (RCi) após terapêutica de indução, com ou sem consolidação, e que não são candidatos a TCEH, incluindo os que optam por não avançar para o mesmo.

• Ambas as formas: hipersensibilidade à azacitidina ou a qualquer um dos excipientes; amamentação.
• Apenas Vidaza: tumores malignos do fígado avançados.

A azacitidina afeta principalmente as contagens sanguíneas e o intestino. As frequências abaixo provêm do RCM de Vidaza (estudos clínicos em SMD e LMA, e utilização pós-comercialização) e, em separado, do RCM de Onureg (um estudo pivotal na manutenção da LMA).

Vidaza (injeção subcutânea)

As reações consideradas possível ou provavelmente relacionadas com Vidaza ocorreram em 97% dos doentes. As mais frequentes foram reações hematológicas (71,4%; trombocitopenia, neutropenia e leucopenia, geralmente de grau 3–4), acontecimentos gastrointestinais (60,6%, incluindo náuseas e vómitos, geralmente de grau 1–2) e reações no local da injeção (77,1%, geralmente de grau 1–2). As reações graves mais frequentes no estudo pivotal foram neutropenia febril (8,0%) e anemia (2,3%). Em adultos com 65 anos ou mais com LMA e mais de 30% de blastos medulares, as reações graves mais frequentes foram neutropenia febril (25,0%), pneumonia (20,3%) e pirexia (10,6%).

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, nasofaringite, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, anorexia, diminuição do apetite, hipocaliemia, insónia, tonturas, cefaleia, dispneia, epistaxis, diarreia, vómitos, obstipação, náuseas, dor abdominal, petéquias, prurido, erupção cutânea, equimose, artralgia, dor musculosquelética, pirexia, fadiga, astenia, dor torácica, eritema no local da injeção, dor no local da injeção e outras reações no local da injeção, diminuição de peso.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sepsis (incluindo sepsis neutropénica), infeção do trato respiratório, infeção do trato urinário, celulite, diverticulite, infeção fúngica oral, sinusite, faringite, rinite, herpes simplex, infeção da pele, pancitopenia, insuficiência da medula óssea, desidratação, estado confusional, ansiedade, hemorragia intracraniana, síncope, sonolência, letargia, hemorragia ocular e conjuntival, derrame pericárdico, hipotensão, hipertensão, hipotensão ortostática, hematoma, derrame pleural, dispneia de esforço, dor faringolaríngea, hemorragia gastrointestinal, hemorroidal e gengival, estomatite, dispepsia, púrpura, alopecia, urticária, eritema, erupção macular, espasmos musculares, mialgia, insuficiência renal, hematúria, aumento da creatinina sérica, mal-estar geral, arrepios, hemorragia no local do cateter, e outras reações no local da injeção (contusão, hematoma, endurecimento, erupção cutânea, prurido, inflamação, descoloração, nódulo, hemorragia).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações de hipersensibilidade, pericardite, insuficiência hepática, coma hepático progressivo, dermatose neutrofílica febril aguda, pioderma gangrenoso, acidose tubular renal.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de lise tumoral, doença pulmonar intersticial, necrose no local da injeção.

Desconhecido: fasceíte necrosante, síndrome de diferenciação, vasculite cutânea.

Foram raramente notificados desfechos fatais em algumas destas reações, incluindo pneumonia, sepsis, neutropenia febril, pancitopenia, hemorragia intracraniana e gastrointestinal, hipotensão, insuficiência hepática, insuficiência renal, pirexia, fasceíte necrosante e síndrome de diferenciação.

Onureg (comprimidos orais)

As reações mais frequentes foram náuseas (64,8%), vómitos (59,7%), diarreia (50,4%), neutropenia (44,5%), fadiga ou astenia (44,1%), obstipação (38,6%), trombocitopenia (33,5%) e dor abdominal (21,6%). Ocorreram reações graves em 16,1% dos doentes, mais frequentemente neutropenia febril (6,8%) e pneumonia (5,1%). As reações adversas levaram à descontinuação permanente em 6,8% dos doentes (principalmente náuseas, diarreia e vómitos), à interrupção da dose em 36,4% e à redução da dose em 14%. Neutropenia (41,1%), trombocitopenia (22,5%) e neutropenia febril (11,4%) de grau 3 ou superior, novas ou agravadas, foram frequentemente notificadas, e diarreia, vómitos e náuseas de grau 3 ou superior ocorreram em 5,1%, 3,0% e 2,5%. As listas abaixo combinam as reações observadas nos ensaios em pelo menos 5% dos doentes tratados com Onureg e pelo menos 2% mais frequentemente do que com placebo com as notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, infeção do trato respiratório, neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, leucopenia, diminuição do apetite, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, artralgia, dor lombar, dor nas extremidades, fadiga ou astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, gripe, infeção do trato urinário, bronquite, rinite, ansiedade, diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sepsis neutropénica.

Desconhecido: síndrome de diferenciação.

Não foram realizados estudos clínicos formais de interação medicamentosa com a azacitidina.

• Enzimas metabolizadoras: in vitro, a azacitidina não é metabolizada pelas enzimas CYP (nem, no caso de Vidaza, pelas UGT, SULT ou GST), pelo que as interações com indutores ou inibidores enzimáticos são consideradas improváveis. Também são improváveis efeitos inibidores ou indutores clinicamente significativos da azacitidina sobre as enzimas CYP.
• Outros medicamentos anticancerígenos (Onureg): recomendam-se precaução e monitorização, porque não é possível excluir efeitos antagonistas, aditivos ou sinérgicos, que podem depender da dose, da sequência e do esquema.
• Inibidores da bomba de protões e outros modificadores do pH (Onureg): o omeprazol afetou minimamente a exposição a Onureg, pelo que não é necessária alteração da dose.
• Transportadores (Onureg): não se esperam interações clinicamente relevantes com substratos da glicoproteína P, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ou OCT2, e a azacitidina não é um substrato da glicoproteína P.
• Alimentos (Onureg): pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento com qualquer uma das formas tem de ser iniciado e monitorizado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes quimioterapêuticos. As duas formas não devem ser utilizadas de forma permutável, porque a exposição, a dose e o esquema diferem; o nome do produto, a dose e a via são verificados antes da utilização. São administrados antieméticos com ambas.

Vidaza: dose e esquema

• 75 mg/m² de superfície corporal, injetados por via subcutânea uma vez por dia durante 7 dias, seguidos de um período de repouso de 21 dias (ciclo de 28 dias). A dose do primeiro ciclo é a mesma para todos os doentes, independentemente das suas contagens sanguíneas iniciais. A dose em mg é a superfície corporal (m²) × 75 mg/m².
• Recomendam-se pelo menos 6 ciclos; o tratamento continua enquanto o doente beneficiar ou até à progressão da doença.
• Os doentes recebem pré-medicação com antieméticos para as náuseas e os vómitos.
• Os testes da função hepática, a creatinina sérica e o bicarbonato sérico são medidos antes do início e antes de cada ciclo; é realizado um hemograma completo antes do início e pelo menos antes de cada ciclo.

Vidaza: ajustes da dose

A toxicidade hematológica corresponde a um nadir (contagem mais baixa num ciclo) com plaquetas de 50,0 × 10⁹/l ou menos e/ou uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) de 1,0 × 10⁹/l ou menos. A recuperação corresponde a uma subida acima do nadir de, pelo menos, metade da diferença entre as contagens iniciais e as do nadir.

• Contagens iniciais normais (leucócitos pelo menos 3,0, CAN pelo menos 1,5 e plaquetas pelo menos 75,0 × 10⁹/l): com toxicidade hematológica, o ciclo seguinte é adiado até à recuperação das plaquetas e da CAN. A recuperação em 14 dias não requer alteração da dose; se a recuperação demorar mais, o ciclo seguinte é administrado a 50% da dose. A duração do ciclo regressa depois a 28 dias.
• Contagens iniciais reduzidas (leucócitos abaixo de 3,0, CAN abaixo de 1,5 ou plaquetas abaixo de 75,0 × 10⁹/l): se a descida em relação aos valores pré-tratamento for de 50% ou menos, ou de mais de 50% com melhoria da diferenciação da linhagem celular, o ciclo seguinte não é adiado e a dose mantém-se. Se a descida for de mais de 50% sem melhoria, o ciclo seguinte é adiado até à recuperação; a recuperação em 14 dias não requer alteração. Se não houver recuperação aos 14 dias, verifica-se a celularidade da medula óssea: acima de 50%, sem alteração; 50% ou menos, a dose depende da celularidade e do tempo de recuperação. Com celularidade de 15–50%, a recuperação em 21 dias permite 100% da dose e a recuperação mais tardia 50%. Abaixo de 15%, a recuperação em 21 dias permite 100% e a recuperação mais tardia 33%.
• Rim: se o bicarbonato sérico for inferior a 20 mmol/l sem explicação, a dose do ciclo seguinte é reduzida em 50%. Se a creatinina sérica ou o azoto ureico no sangue, sem explicação, forem pelo menos 2 vezes superiores ao valor inicial e superiores ao limite superior do normal, o ciclo seguinte é adiado até os valores voltarem ao normal ou ao valor inicial, e a dose é reduzida em 50%.

Vidaza: preparação e injeção

• Reconstituição (pelo pessoal de saúde): cada frasco para injetáveis de 100 mg é reconstituído com 4 ml de água para preparações injetáveis para obter uma suspensão turva uniforme de 25 mg/ml. A água para preparações injetáveis refrigerada prolonga o tempo durante o qual a suspensão se mantém utilizável (ver Prazo de validade). A suspensão não é filtrada, é eliminada se contiver partículas grandes ou aglomerados, e não se utilizam sistemas de administração com filtros integrados.
• Injeção: por via subcutânea no braço, na coxa ou no abdómen, com a agulha inserida num ângulo de 45–90° (recomenda-se uma agulha de calibre 25). Os locais são alternados, cada nova injeção é efetuada a pelo menos 2,5 cm da anterior e nunca em zonas sensíveis, com hematomas, vermelhas ou endurecidas. As doses superiores a 4 ml são divididas por dois locais.
• Tempo de espera: uma seringa cheia pode repousar até 30 minutos para atingir cerca de 20–25 °C antes da injeção; passado mais tempo, a suspensão é eliminada e é preparada uma nova dose.
• Manuseamento: Vidaza é citotóxico (ver Advertências e precauções especiais).

Onureg: dose e esquema

• 300 mg por via oral uma vez por dia durante 14 dias, seguidos de 14 dias sem tratamento (ciclo de 28 dias).
• É administrado um antiemético 30 minutos antes de cada dose nos primeiros 2 ciclos; pode ser omitido após 2 ciclos se não tiver havido náuseas nem vómitos.
• O tratamento é descontinuado se forem observados mais de 15% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea, a critério do médico, ou por toxicidade inaceitável. Se a LMA recidivar com 5% a 15% de blastos, pode ser considerado o prolongamento do esquema de 14 para 21 dias do ciclo de 28 dias, e a administração não deve exceder 21 dias em qualquer período de 28 dias.
• Os hemogramas completos são realizados antes do início, em semanas alternadas nos primeiros 2 ciclos (56 dias), em semanas alternadas nos 2 ciclos seguintes após um ajuste da dose e, depois, mensalmente antes de cada ciclo.
• Os comprimidos são engolidos inteiros com um copo de água aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos. Não são divididos, esmagados, dissolvidos nem mastigados.

Onureg: ajustes da dose

• Neutropenia (grau 4, ou grau 3 com febre): na primeira ocorrência, interromper e retomar o ciclo com a mesma dose quando os neutrófilos regressarem ao grau 2 ou inferior, com terapêutica de suporte como G-CSF conforme clinicamente indicado. Se ocorrer em 2 ciclos consecutivos, retomar com 200 mg após a recuperação; se persistir após a redução da dose, encurtar o tratamento em 7 dias; se persistir ou reaparecer após a redução da dose e do esquema, descontinuar.
• Trombocitopenia (grau 4, ou grau 3 com hemorragia): os mesmos passos, com base no regresso das plaquetas ao grau 2 ou inferior.
• Náuseas, vómitos ou diarreia de grau 3 ou superior: interromper e retomar com a mesma dose quando atingirem o grau 1 ou inferior, com terapêutica de suporte (antieméticos; a diarreia é tratada desde o início). Se reaparecer, interromper até ao grau 1 ou inferior e reduzir para 200 mg; depois encurtar em 7 dias, e descontinuar se persistir ou reaparecer.
• Outros acontecimentos não hematológicos de grau 3 ou superior: interromper com apoio médico e retomar com a mesma dose quando atingirem o grau 1 ou inferior. Se reaparecer, reduzir para 200 mg, depois encurtar em 7 dias, e descontinuar se persistir ou reaparecer.

Onureg: dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida ou não for tomada à hora habitual, deve ser tomada o mais cedo possível no mesmo dia, tomando depois a dose seguinte à hora normal no dia seguinte. Nunca se tomam duas doses no mesmo dia. Se uma dose for vomitada, não se toma outra nesse dia; volta-se à hora normal no dia seguinte.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose para qualquer das formas. Com Vidaza, pode valer a pena monitorizar a função renal, porque os doentes mais velhos têm maior probabilidade de ter a função renal reduzida.
• Compromisso renal: Vidaza pode ser administrado sem ajuste inicial da dose (ver Ajustes da dose); Onureg pode ser administrado sem ajuste inicial em caso de compromisso ligeiro, moderado ou grave.
• Compromisso hepático: Vidaza não foi estudado formalmente; a dose inicial não é modificada, os doentes com compromisso grave são cuidadosamente monitorizados, e as alterações posteriores seguem as contagens sanguíneas. Onureg não necessita de ajuste em caso de compromisso ligeiro; em caso de compromisso moderado (bilirrubina acima de 1,5 a 3 vezes o limite superior do normal) e grave (acima de 3 vezes), os doentes são monitorizados com mais frequência e a dose é ajustada como descrito em Onureg: ajustes da dose.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas para qualquer das formas.

Dois medicamentos, não permutáveis

Vidaza (injeção subcutânea) e Onureg (comprimidos orais) diferem na exposição, na dose e no esquema e não devem ser utilizados de forma permutável. Os profissionais de saúde devem verificar o nome do produto, a dose e a via de administração.

Manuseamento citotóxico

Ambos são medicamentos citotóxicos.

• Vidaza: é necessária precaução no manuseamento e na preparação da suspensão, e aplicam-se os procedimentos para o manuseamento e a eliminação adequados dos medicamentos anticancerígenos. Se a azacitidina reconstituída entrar em contacto com a pele, lavar imediata e abundantemente com água e sabão; se entrar em contacto com as membranas mucosas, enxaguar abundantemente com água.
• Onureg: se o pó dos comprimidos revestidos por película entrar em contacto com a pele, lavar imediata e abundantemente com água e sabão; se entrar em contacto com as membranas mucosas, enxaguar abundantemente a zona com água.
• Eliminação: qualquer medicamento não utilizado ou material residual é eliminado de acordo com as exigências locais.

Toxicidade hematológica

A azacitidina está associada a anemia, neutropenia e trombocitopenia, com Vidaza particularmente durante os primeiros 2 ciclos. As contagens sanguíneas são monitorizadas nos intervalos indicados acima, e as doses são adiadas, reduzidas ou suspensas em conformidade. Os doentes devem comunicar prontamente a febre e estar atentos a sinais de hemorragia. Com Onureg, a terapêutica de suporte (antibióticos ou antipiréticos para infeção e febre, G-CSF para neutropenia) é administrada de acordo com o doente individual e as orientações clínicas atuais.

Toxicidade gastrointestinal (Onureg)

A toxicidade gastrointestinal foi a reação adversa mais frequente com Onureg. São administrados antieméticos profiláticos nos primeiros 2 ciclos e a diarreia é tratada prontamente desde o início; pode ser necessária interrupção, redução da dose ou descontinuação.

Síndrome de diferenciação

A síndrome de diferenciação (também chamada síndrome do ácido retinoico) foi notificada com a azacitidina injetável e oral e pode ser fatal. Os sintomas e os achados incluem dificuldade respiratória, infiltrados pulmonares, febre, erupção cutânea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso, derrames pleurais e pericárdicos, hipotensão e disfunção renal. Aos primeiros sinais, devem ser considerados corticosteroides intravenosos em dose elevada e monitorização hemodinâmica, bem como a descontinuação temporária até à resolução dos sintomas, com precaução se o tratamento for retomado.

Doença renal e hepática (Vidaza)

• Rim: foram notificadas anomalias renais, desde aumento da creatinina sérica até insuficiência renal e morte, com azacitidina intravenosa administrada com outra quimioterapia. Desenvolveu-se acidose tubular renal (bicarbonato sérico inferior a 20 mmol/l com urina alcalina e potássio baixo) em 5 doentes com leucemia mieloide crónica tratados com azacitidina e etopósido. Os doentes devem comunicar de imediato oligúria (baixo débito urinário) ou anúria (ausência de urina), e os doentes com compromisso renal são monitorizados de perto porque a azacitidina e os seus metabolitos são excretados principalmente pelo rim.
• Fígado: doentes com carga tumoral extensa por doença metastática desenvolveram coma hepático progressivo e morte durante o tratamento, especialmente com albumina sérica inicial inferior a 30 g/l. Vidaza está contraindicado em tumores malignos do fígado avançados.

Doença cardíaca e pulmonar (Vidaza)

Os doentes com antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva grave, doença cardíaca clinicamente instável ou doença pulmonar foram excluídos dos estudos pivotais, pelo que a segurança e a eficácia nestes doentes não estão estabelecidas. Um estudo posterior em doentes com doença cardiovascular ou pulmonar conhecida encontrou significativamente mais acontecimentos cardíacos, pelo que se aconselha precaução e deve ser considerada uma avaliação cardiopulmonar antes e durante o tratamento.

Fasceíte necrosante e síndrome de lise tumoral (Vidaza)

Foi notificada fasceíte necrosante, incluindo casos fatais; Vidaza é descontinuado nos doentes que a desenvolvam e é iniciado prontamente o tratamento adequado. Os doentes com carga tumoral elevada antes do tratamento correm risco de síndrome de lise tumoral e são monitorizados de perto, com precauções adequadas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após o mesmo. Os homens não devem conceber um filho durante o tratamento e têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 3 meses após o mesmo.
• Gravidez: não existem dados adequados em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. A azacitidina não deve ser utilizada durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre, a menos que seja claramente necessário, ponderando em cada caso o benefício em relação ao possível risco para o feto; Onureg não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Se uma doente ou a parceira de um doente engravidar durante a toma de Onureg, o doente deve ser informado do risco potencial para o feto.
• Amamentação: contraindicada, porque se desconhece se a azacitidina ou os seus metabolitos passam para o leite humano e são possíveis reações graves na criança amamentada.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos; estudos em animais documentaram efeitos adversos na fertilidade masculina. Antes de iniciar Vidaza, os homens devem procurar aconselhamento sobre a conservação de esperma. Antes de Onureg, os doentes que pretendam conceber devem procurar aconselhamento reprodutivo e criopreservação de óvulos ou esperma.

Lactose e sódio (Onureg)

Os comprimidos contêm lactose (3,61 mg no comprimido de 200 mg, 5,42 mg no comprimido de 300 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito sobre a condução

A azacitidina tem uma influência ligeira ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (RCM de Vidaza). Foi notificada fadiga, pelo que se recomenda precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Nenhuma das formas necessita de condições especiais de conservação. Vidaza é fornecido num único frasco para injetáveis de 100 mg por embalagem (vidro incolor tipo I com rolha de butilo e selo de alumínio). A suspensão reconstituída de Vidaza é conservada apenas durante os curtos períodos indicados em Prazo de validade.

• Vidaza, frasco para injetáveis fechado: 4 anos.
• Vidaza, após reconstituição: reconstituído com água para preparações injetáveis não refrigerada, a estabilidade química e física em utilização está demonstrada durante 45 minutos a 25 °C e durante 8 horas a 2–8 °C. Reconstituído com água para preparações injetáveis refrigerada (2–8 °C), está demonstrada durante 22 horas a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto reconstituído deve ser utilizado imediatamente.
• Comprimidos de Onureg: 3 anos.

Apenas sob receita médica (Rx), iniciado e monitorizado por um médico com experiência na utilização de agentes quimioterapêuticos. Vidaza é uma injeção citotóxica preparada e administrada pelo pessoal de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. Os comprimidos de Onureg são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.