Azacitidina

L’azacitidina (5-azacitidina) è un analogo chimico del nucleoside citidina. Si ritiene che agisca sia ipometilando il DNA sia con tossicità diretta sulle cellule ematopoietiche anomale del midollo osseo. La forma iniettabile (Vidaza) e la forma orale (Onureg) contengono lo stesso principio attivo, ma l’esposizione per via orale è molto più bassa, per cui le dosi e gli schemi differiscono.

Meccanismo d’azione

• Attivazione cellulare: all’interno della cellula, l’azacitidina viene fosforilata dall’uridina-citidina chinasi e poi dalle pirimidina chinasi a trifosfato, che viene incorporato nell’RNA. Una forma ridotta viene convertita in un trifosfato analogo desossi che viene incorporato nel DNA. Essendo un ribonucleoside, ne viene incorporata una quantità maggiore nell’RNA che nel DNA.
• Citotossicità: l’incorporazione nell’RNA altera il metabolismo dell’RNA e la sintesi proteica; l’incorporazione nel DNA inibisce la sintesi del DNA e attiva le vie di risposta al danno del DNA. Le cellule in fase S sono le più sensibili, mentre le cellule che non si dividono sono relativamente insensibili.
• Ipometilazione del DNA: l’azacitidina incorporata nel DNA inattiva le DNA metiltransferasi, riducendo la metilazione del DNA. L’ipometilazione di geni silenziati in modo anomalo che controllano il ciclo cellulare, la differenziazione e la morte cellulare può riattivare questi geni e ripristinare funzioni di soppressione del cancro. A basse dosi predomina l’effetto sulla metiltransferasi; ad alte dosi la citotossicità.
• Importanza relativa: non è stato stabilito quanto l’ipometilazione del DNA, la citotossicità e altri effetti contribuiscano ciascuno agli esiti clinici.
• Forma orale: con Onureg 300 mg al giorno per 14 o 21 giorni di un ciclo di 28 giorni, la riduzione della metilazione globale del DNA nel sangue è stata sostenuta e correlata all’esposizione plasmatica.

Farmacocinetica

Iniezione (Vidaza)

• Assorbimento: rapido dopo iniezione sottocutanea; dopo una singola dose di 75 mg/m², la concentrazione plasmatica massima è stata di 750 ± 403 ng/ml a 0,5 ore (il primo punto di campionamento). La biodisponibilità rispetto alla somministrazione endovenosa è di circa l’89%, e la Cmax e l’AUC sono approssimativamente proporzionali alla dose tra 25 e 100 mg/m².
• Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, volume di distribuzione medio di 76 ± 26 l e clearance sistemica di 147 ± 47 l/h.
• Metabolismo: idrolisi spontanea e deaminazione da parte della citidina deaminasi. Il metabolismo non sembra dipendere dagli enzimi CYP, dalle UGT, dalle SULT o dalle GST e, a concentrazioni clinicamente raggiungibili, l’azacitidina non induce né inibisce gli enzimi CYP testati.
• Eliminazione: emivita media dopo somministrazione sottocutanea di 41 ± 8 minuti; nessun accumulo dopo 75 mg/m² al giorno per 7 giorni. La via principale è quella urinaria: l’85% della radioattività dopo somministrazione endovenosa e il 50% dopo somministrazione sottocutanea, e meno dell’1% nelle feci.
• Popolazioni particolari: gli effetti della compromissione epatica, del sesso, dell’età e della razza non sono stati studiati formalmente. In uno studio con somministrazione sottocutanea, la compromissione renale grave ha aumentato l’esposizione di circa il 70% dopo una singola dose e del 41% dopo dosi ripetute, senza un aumento degli eventi avversi.

Compresse orali (Onureg)

• Assorbimento: rapido, con una Tmax mediana di 1 ora. La biodisponibilità orale rispetto alla somministrazione sottocutanea è di circa l’11%. L’esposizione aumenta approssimativamente in proporzione alla dose, con elevata variabilità tra i pazienti; dopo una singola dose di 300 mg la Cmax media geometrica è stata di 145,1 ng/ml e l’AUC di 241,6 ng·h/ml. Non vi è accumulo con lo schema raccomandato e il cibo ha un effetto minimo.
• Distribuzione: volume di distribuzione apparente di 12,6 l/kg (per una persona di 70 kg); legame alle proteine plasmatiche dal 6 al 12%.
• Metabolismo ed eliminazione: stessa via dell’iniezione. Clearance apparente di circa 1.242 l/h ed emivita di circa 0,5 ore; meno del 2% della dose compare immodificato nelle urine dopo somministrazione orale o sottocutanea.
• Popolazioni particolari: l’età (da 46 a 93 anni) e la compromissione epatica lieve non hanno avuto un effetto clinicamente significativo; l’effetto della compromissione epatica da moderata a grave è sconosciuto. La compromissione renale lieve, moderata e grave ha aumentato l’AUC del 19%, 25% e 38%, il che non richiede una modifica della dose. L’effetto della razza o dell’etnia è sconosciuto.

Vidaza e Onureg hanno indicazioni diverse e non sono intercambiabili.

Vidaza (iniezione sottocutanea)

Trattamento di adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con:

• sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio intermedio-2 e alto secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS);
• leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con 10–29% di blasti midollari senza disordine mieloproliferativo;
• leucemia mieloide acuta (LMA) con 20–30% di blasti e displasia multilineare, secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS);
• LMA con più del 30% di blasti midollari, secondo la classificazione dell’OMS.

Onureg (compresse orali)

• Mantenimento della LMA: terapia di mantenimento negli adulti con LMA che hanno ottenuto una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero incompleto della conta ematica (CRi) dopo terapia di induzione, con o senza consolidamento, e che non sono candidati all’HSCT, compresi coloro che scelgono di non sottoporvisi.

• Entrambe le forme: ipersensibilità all’azacitidina o a uno qualsiasi degli eccipienti; allattamento.
• Solo Vidaza: tumori epatici maligni avanzati.

L’azacitidina colpisce principalmente la conta ematica e l’apparato digerente. Le frequenze riportate di seguito provengono dall’RCP di Vidaza (studi clinici su MDS e LMA e uso post-commercializzazione) e, separatamente, dall’RCP di Onureg (uno studio pivotal nel mantenimento della LMA).

Vidaza (iniezione sottocutanea)

Le reazioni ritenute possibilmente o probabilmente correlate a Vidaza si sono verificate nel 97% dei pazienti. Le più comuni sono state le reazioni ematologiche (71,4%; trombocitopenia, neutropenia e leucopenia, di solito di grado 3–4), gli eventi gastrointestinali (60,6%, tra cui nausea e vomito, di solito di grado 1–2) e le reazioni nel sito di iniezione (77,1%, di solito di grado 1–2). Le reazioni gravi più comuni nello studio pivotal sono state la neutropenia febbrile (8,0%) e l’anemia (2,3%). Negli adulti di età pari o superiore a 65 anni con LMA e più del 30% di blasti midollari, le reazioni gravi più comuni sono state la neutropenia febbrile (25,0%), la polmonite (20,3%) e la piressia (10,6%).

Molto comuni (≥1/10): polmonite, rinofaringite, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, insonnia, capogiro, cefalea, dispnea, epistassi, diarrea, vomito, stipsi, nausea, dolore addominale, petecchie, prurito, eruzione cutanea, ecchimosi, artralgia, dolore muscoloscheletrico, piressia, affaticamento, astenia, dolore toracico, eritema nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione e altre reazioni nel sito di iniezione, peso diminuito.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi (compresa sepsi neutropenica), infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie urinarie, cellulite, diverticolite, infezione fungina del cavo orale, sinusite, faringite, rinite, herpes simplex, infezione cutanea, pancitopenia, insufficienza midollare, disidratazione, stato confusionale, ansia, emorragia intracranica, sincope, sonnolenza, letargia, emorragia oculare e congiuntivale, versamento pericardico, ipotensione, ipertensione, ipotensione ortostatica, ematoma, versamento pleurico, dispnea da sforzo, dolore faringolaringeo, emorragia gastrointestinale, emorroidale e gengivale, stomatite, dispepsia, porpora, alopecia, orticaria, eritema, eruzione maculare, spasmi muscolari, mialgia, insufficienza renale, ematuria, creatinina sierica aumentata, malessere, brividi, emorragia nel sito del catetere, e ulteriori reazioni nel sito di iniezione (contusione, ematoma, indurimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, alterazione del colore, nodulo, emorragia).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni di ipersensibilità, pericardite, insufficienza epatica, coma epatico progressivo, dermatosi neutrofila febbrile acuta, pioderma gangrenoso, acidosi tubulare renale.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da lisi tumorale, malattia polmonare interstiziale, necrosi nel sito di iniezione.

Non nota: fascite necrotizzante, sindrome da differenziazione, vasculite cutanea.

Per alcune di queste reazioni sono stati segnalati raramente esiti fatali, tra cui polmonite, sepsi, neutropenia febbrile, pancitopenia, emorragia intracranica e gastrointestinale, ipotensione, insufficienza epatica, insufficienza renale, piressia, fascite necrotizzante e sindrome da differenziazione.

Onureg (compresse orali)

Le reazioni più comuni sono state nausea (64,8%), vomito (59,7%), diarrea (50,4%), neutropenia (44,5%), affaticamento o astenia (44,1%), stipsi (38,6%), trombocitopenia (33,5%) e dolore addominale (21,6%). Reazioni gravi si sono verificate nel 16,1% dei pazienti, più spesso neutropenia febbrile (6,8%) e polmonite (5,1%). Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione definitiva nel 6,8% dei pazienti (principalmente nausea, diarrea e vomito), all’interruzione della dose nel 36,4% e alla riduzione della dose nel 14%. Neutropenia (41,1%), trombocitopenia (22,5%) e neutropenia febbrile (11,4%) di grado 3 o superiore, nuove o in peggioramento, sono state segnalate comunemente, e diarrea, vomito e nausea di grado 3 o superiore si sono verificati nel 5,1%, 3,0% e 2,5%. Gli elenchi seguenti riuniscono le reazioni osservate negli studi in almeno il 5% dei pazienti trattati con Onureg e almeno il 2% più spesso rispetto al placebo, insieme alle segnalazioni post-commercializzazione.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, infezione delle vie respiratorie, neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, leucopenia, appetito ridotto, nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale, artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto, affaticamento o astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, influenza, infezione delle vie urinarie, bronchite, rinite, ansia, peso diminuito.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi neutropenica.

Non nota: sindrome da differenziazione.

Non sono stati condotti studi clinici formali di interazione farmacologica con l’azacitidina.

• Enzimi metabolizzanti: in vitro, l’azacitidina non è metabolizzata dagli enzimi CYP (e, per Vidaza, nemmeno dalle UGT, SULT o GST), pertanto le interazioni con induttori o inibitori enzimatici sono considerate improbabili. Anche effetti inibitori o induttivi clinicamente significativi dell’azacitidina sugli enzimi CYP sono improbabili.
• Altri medicinali antitumorali (Onureg): si raccomandano cautela e monitoraggio, perché non si possono escludere effetti antagonisti, additivi o sinergici, che possono dipendere dalla dose, dalla sequenza e dallo schema.
• Inibitori della pompa protonica e altri modificatori del pH (Onureg): l’omeprazolo ha influenzato minimamente l’esposizione a Onureg, quindi non è necessaria alcuna modifica della dose.
• Trasportatori (Onureg): non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con substrati della glicoproteina P, di BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 o OCT2, e l’azacitidina non è un substrato della glicoproteina P.
• Cibo (Onureg): può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento con entrambe le forme deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Le due forme non devono essere usate in modo intercambiabile, perché esposizione, dose e schema differiscono; il nome del prodotto, la dose e la via vengono verificati prima dell’uso. Con entrambe vengono somministrati antiemetici.

Vidaza: dose e schema

• 75 mg/m² di superficie corporea, iniettati per via sottocutanea una volta al giorno per 7 giorni, seguiti da un periodo di riposo di 21 giorni (ciclo di 28 giorni). La dose del primo ciclo è la stessa per tutti i pazienti, indipendentemente dalla loro conta ematica basale. La dose in mg è la superficie corporea (m²) × 75 mg/m².
• Si raccomandano almeno 6 cicli; il trattamento prosegue finché il paziente ne trae beneficio o fino alla progressione della malattia.
• I pazienti ricevono come premedicazione antiemetici per la nausea e il vomito.
• Gli esami della funzione epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico vengono misurati prima dell’inizio e prima di ogni ciclo; un emocromo completo viene eseguito prima dell’inizio e almeno prima di ogni ciclo.

Vidaza: aggiustamenti della dose

La tossicità ematologica indica un nadir (la conta più bassa in un ciclo) con piastrine pari a 50,0 × 10⁹/l o inferiori e/o una conta assoluta dei neutrofili (ANC) pari a 1,0 × 10⁹/l o inferiore. La ripresa indica un aumento al di sopra del nadir pari ad almeno la metà della differenza tra le conte basale e al nadir.

• Conte basali normali (leucociti almeno 3,0, ANC almeno 1,5 e piastrine almeno 75,0 × 10⁹/l): in caso di tossicità ematologica, il ciclo successivo viene ritardato fino alla ripresa di piastrine e ANC. Una ripresa entro 14 giorni non richiede modifiche della dose; se la ripresa richiede più tempo, il ciclo successivo viene somministrato al 50% della dose. La durata del ciclo torna poi a 28 giorni.
• Conte basali ridotte (leucociti inferiori a 3,0, ANC inferiore a 1,5 o piastrine inferiori a 75,0 × 10⁹/l): se la diminuzione rispetto ai valori pre-trattamento è pari o inferiore al 50%, oppure superiore al 50% con miglioramento della differenziazione della linea cellulare, il ciclo successivo non viene ritardato e la dose resta invariata. Se la diminuzione è superiore al 50% senza miglioramento, il ciclo successivo viene ritardato fino alla ripresa; una ripresa entro 14 giorni non richiede modifiche. Se non vi è ripresa a 14 giorni, si verifica la cellularità del midollo osseo: superiore al 50%, nessuna modifica; pari o inferiore al 50%, la dose dipende dalla cellularità e dal tempo di ripresa. Con una cellularità del 15–50%, una ripresa entro 21 giorni consente il 100% della dose e una ripresa più tardiva il 50%. Sotto il 15%, una ripresa entro 21 giorni consente il 100% e una ripresa più tardiva il 33%.
• Rene: in caso di bicarbonato sierico inferiore a 20 mmol/l non spiegato, la dose del ciclo successivo viene ridotta del 50%. In caso di creatinina sierica o azoto ureico ematico non spiegati pari ad almeno 2 volte il valore basale e superiori al limite superiore della norma, il ciclo successivo viene ritardato fino al ritorno dei valori alla norma o al basale, e la dose viene ridotta del 50%.

Vidaza: preparazione e iniezione

• Ricostituzione (da parte del personale sanitario): ogni flaconcino da 100 mg viene ricostituito con 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ottenere una sospensione torbida uniforme da 25 mg/ml. L’acqua per preparazioni iniettabili refrigerata prolunga la durata di conservazione della sospensione (vedere Durata di conservazione). La sospensione non viene filtrata, viene scartata se contiene particelle grandi o agglomerati e non si usano sistemi di somministrazione con filtri integrati.
• Iniezione: per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome, con l’ago inserito con un angolo di 45–90° (si raccomanda un ago da 25 gauge). I siti vengono ruotati, ogni nuova iniezione è ad almeno 2,5 cm dalla precedente e mai in aree dolenti, con lividi, arrossate o indurite. Dosi superiori a 4 ml vengono divise tra due siti.
• Tempistica: una siringa riempita può restare ferma fino a 30 minuti per raggiungere circa 20–25 °C prima dell’iniezione; oltre questo tempo, la sospensione viene scartata e si prepara una nuova dose.
• Manipolazione: Vidaza è citotossico (vedere Avvertenze speciali).

Onureg: dose e schema

• 300 mg per via orale una volta al giorno per 14 giorni, seguiti da 14 giorni senza trattamento (ciclo di 28 giorni).
• Un antiemetico viene somministrato 30 minuti prima di ogni dose per i primi 2 cicli; può essere omesso dopo 2 cicli se non si sono verificati nausea o vomito.
• Il trattamento viene interrotto se si osserva più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo, a discrezione del medico, o per tossicità inaccettabile. Se la LMA recidiva con dal 5% al 15% di blasti, si può considerare di estendere lo schema da 14 a 21 giorni del ciclo di 28 giorni, e la somministrazione non deve superare i 21 giorni in nessun periodo di 28 giorni.
• Gli emocromi completi vengono eseguiti prima dell’inizio, a settimane alterne per i primi 2 cicli (56 giorni), a settimane alterne per i 2 cicli successivi dopo un aggiustamento della dose e poi mensilmente prima di ogni ciclo.
• Le compresse vengono deglutite intere con un bicchiere d’acqua più o meno alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Non vengono divise, frantumate, sciolte o masticate.

Onureg: aggiustamenti della dose

• Neutropenia (grado 4, oppure grado 3 con febbre): alla prima comparsa, interrompere e riprendere il ciclo alla stessa dose quando i neutrofili tornano al grado 2 o inferiore, con terapia di supporto come il G-CSF secondo indicazione clinica. Se si presenta in 2 cicli consecutivi, riprendere a 200 mg dopo la ripresa; se persiste dopo la riduzione della dose, abbreviare il trattamento di 7 giorni; se persiste o ricompare dopo la riduzione di dose e schema, sospendere il trattamento.
• Trombocitopenia (grado 4, oppure grado 3 con sanguinamento): gli stessi passaggi, in base al ritorno delle piastrine al grado 2 o inferiore.
• Nausea, vomito o diarrea di grado 3 o superiore: interrompere e riprendere alla stessa dose quando raggiungono il grado 1 o inferiore, con terapia di supporto (antiemetici; la diarrea viene trattata fin dall’esordio). Se ricompare, interrompere fino al grado 1 o inferiore e ridurre a 200 mg; poi abbreviare di 7 giorni, e sospendere se persiste o ricompare.
• Altri eventi non ematologici di grado 3 o superiore: interrompere con supporto medico e riprendere alla stessa dose quando raggiungono il grado 1 o inferiore. Se ricompare, ridurre a 200 mg, poi abbreviare di 7 giorni, e sospendere se persiste o ricompare.

Onureg: dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata o non assunta all’ora abituale, assumerla il prima possibile nello stesso giorno, poi assumere la dose successiva all’ora normale il giorno seguente. Non si assumono mai due dosi nello stesso giorno. Se una dose viene vomitata, non assumerne un’altra quel giorno; tornare all’ora normale il giorno dopo.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessun aggiustamento della dose per nessuna delle due forme. Con Vidaza può essere utile monitorare la funzionalità renale, perché i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta.
• Compromissione renale: Vidaza può essere somministrato senza aggiustamento iniziale della dose (vedere Aggiustamenti della dose); Onureg può essere somministrato senza aggiustamento iniziale in caso di compromissione lieve, moderata o grave.
• Compromissione epatica: Vidaza non è stato studiato formalmente; la dose iniziale non viene modificata, i pazienti con compromissione grave sono monitorati attentamente e le modifiche successive seguono la conta ematica. Onureg non richiede aggiustamenti in caso di compromissione lieve; in caso di compromissione moderata (bilirubina superiore a 1,5 fino a 3 volte il limite superiore della norma) e grave (superiore a 3 volte), i pazienti sono monitorati più spesso e la dose aggiustata come descritto in Onureg: aggiustamenti della dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite per nessuna delle due forme.

Due medicinali, non intercambiabili

Vidaza (iniezione sottocutanea) e Onureg (compresse orali) differiscono per esposizione, dose e schema e non devono essere usati in modo intercambiabile. Gli operatori sanitari devono verificare il nome del prodotto, la dose e la via di somministrazione.

Manipolazione citotossica

Entrambi sono medicinali citotossici.

• Vidaza: è necessaria cautela nella manipolazione e nella preparazione della sospensione, e si applicano le procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali. Se l’azacitidina ricostituita entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone; se entra in contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua.
• Onureg: se la polvere delle compresse rivestite con film entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone; se entra in contatto con le mucose, sciacquare accuratamente la zona con acqua.
• Smaltimento: qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto viene smaltito in conformità ai requisiti locali.

Tossicità ematologica

L’azacitidina è associata ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, con Vidaza in particolare durante i primi 2 cicli. Le conte ematiche vengono monitorate agli intervalli indicati sopra e le dosi vengono ritardate, ridotte o sospese di conseguenza. I pazienti devono segnalare tempestivamente la febbre e prestare attenzione ai segni di sanguinamento. Con Onureg, la terapia di supporto (antibiotici o antipiretici per infezione e febbre, G-CSF per la neutropenia) viene somministrata in base al singolo paziente e alle attuali linee guida cliniche.

Tossicità gastrointestinale (Onureg)

La tossicità gastrointestinale è stata la reazione avversa più frequente con Onureg. Gli antiemetici profilattici vengono somministrati per i primi 2 cicli e la diarrea viene trattata tempestivamente fin dall’esordio; possono essere necessari l’interruzione, la riduzione della dose o la sospensione.

Sindrome da differenziazione

La sindrome da differenziazione (detta anche sindrome da acido retinoico) è stata segnalata sia con l’azacitidina iniettabile sia con quella orale e può essere fatale. I sintomi e i rilievi comprendono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzione cutanea, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamenti pleurici e pericardici, ipotensione e disfunzione renale. Ai primi segni, devono essere considerati corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi e il monitoraggio emodinamico, nonché la sospensione temporanea fino alla risoluzione dei sintomi, con cautela se il trattamento viene ripreso.

Malattia renale ed epatica (Vidaza)

• Rene: sono state segnalate anomalie renali, dall’aumento della creatinina sierica all’insufficienza renale e al decesso, con azacitidina endovenosa somministrata con altra chemioterapia. Un’acidosi tubulare renale (bicarbonato sierico inferiore a 20 mmol/l con urine alcaline e potassio basso) si è sviluppata in 5 pazienti con leucemia mieloide cronica trattati con azacitidina ed etoposide. I pazienti devono segnalare immediatamente oliguria (scarsa produzione di urina) o anuria (assenza di urina), e i pazienti con compromissione renale sono monitorati attentamente perché l’azacitidina e i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene.
• Fegato: pazienti con un esteso carico tumorale da malattia metastatica hanno sviluppato coma epatico progressivo e decesso durante il trattamento, soprattutto con albumina sierica basale inferiore a 30 g/l. Vidaza è controindicato nei tumori epatici maligni avanzati.

Malattia cardiaca e polmonare (Vidaza)

I pazienti con anamnesi di grave insufficienza cardiaca congestizia, malattia cardiaca clinicamente instabile o malattia polmonare sono stati esclusi dagli studi pivotal, per cui la sicurezza e l’efficacia in questi pazienti non sono stabilite. Uno studio successivo in pazienti con malattia cardiovascolare o polmonare nota ha rilevato significativamente più eventi cardiaci; si consiglia pertanto cautela e si deve considerare una valutazione cardiopolmonare prima e durante il trattamento.

Fascite necrotizzante e sindrome da lisi tumorale (Vidaza)

È stata segnalata fascite necrotizzante, compresi casi fatali; Vidaza viene sospeso nei pazienti che la sviluppano e viene avviato tempestivamente un trattamento appropriato. I pazienti con un elevato carico tumorale prima del trattamento sono a rischio di sindrome da lisi tumorale e sono monitorati attentamente, con le precauzioni appropriate.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo. Gli uomini non devono procreare durante il trattamento e devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo.
• Gravidanza: non vi sono dati adeguati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. L’azacitidina non deve essere usata in gravidanza, specialmente nel primo trimestre, a meno che non sia chiaramente necessario, valutando caso per caso il beneficio rispetto al possibile rischio per il feto; Onureg non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Se una paziente o la partner di un paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di Onureg, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: controindicato, perché non è noto se l’azacitidina o i suoi metaboliti passino nel latte materno e sono possibili reazioni gravi nel lattante.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo; gli studi sugli animali hanno documentato effetti avversi sulla fertilità maschile. Prima di iniziare Vidaza, gli uomini devono cercare una consulenza sulla conservazione dello sperma. Prima di Onureg, i pazienti che desiderano concepire devono cercare una consulenza riproduttiva e la crioconservazione di ovociti o sperma.

Lattosio e sodio (Onureg)

Le compresse contengono lattosio (3,61 mg nella compressa da 200 mg, 5,42 mg in quella da 300 mg). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida

L’azacitidina ha un’influenza minore o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (RCP di Vidaza). È stato segnalato affaticamento, pertanto si raccomanda cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

Nessuna delle due forme richiede condizioni particolari di conservazione. Vidaza è fornito in un singolo flaconcino da 100 mg per confezione (vetro incolore di tipo I con tappo in butile e sigillo di alluminio). La sospensione ricostituita di Vidaza si conserva solo per i brevi periodi indicati in Durata di conservazione.

• Vidaza, flaconcino non aperto: 4 anni.
• Vidaza, dopo la ricostituzione: ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata, la stabilità chimica e fisica in uso è dimostrata per 45 minuti a 25 °C e per 8 ore a 2–8 °C. Ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2–8 °C), è dimostrata per 22 ore a 2–8 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente.
• Compresse di Onureg: 3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), avviato e monitorato da un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Vidaza è un’iniezione citotossica preparata e somministrata dal personale sanitario, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Le compresse di Onureg vengono assunte a domicilio, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.